Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2010

Актуални генетични аспекти в етиологията на ЗД тип МОДИ

виж като PDF
Текст A
С. Пашкунова, Ал. Савов, К. Тодорова, В. Иванов



MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) е относително рядка форма на диабет, с характеристиката на ЗД-2 (по-малка от 5% от всички случаи с Т2Д), която се среща при лица под 35-годишна възраст. MODY се характеризира с умерена хипергликемия, без прояви на кетоацидоза, затлъстяване, без доказателства за β-клетъчно автоимунно увреждане. В повечето случаи не е необходимо лечение с инсулин. MODY представлява пример на автозомно-доминантно унаследяване.  
 
Постиженията на молекулярната генетика доказаха съществуването на най-малко шест форми на MODY, всяка от които се причинява от мутация в различен ген, които мутации директно влияят върху β-клетъчната функция. Повечето от идентифицираните до момента гени са локализирани в различни локуси на различни хромозоми (Табл. 1). Най-често идентифицираният мутирал ген при деца и подрастващи е разположен в 23 локус, намиращ се в късото рамо на 23 хромозома - 8р23[2].  
 
Таблл 1. MODY гени  

Тип

Гени

Локус

Честота на мутации

Честота на изява на съответния тип MODY - %

MODY1

HNF4A

20q12-q13.1

12

5%

MODY2

GCK

7p15-p13

200

15%

MODY3

HNF1A

12q24.2

>100

56%

MODY4

IPF1

13q12.1

Рядка

 

MODY5

HNF1B

17cen-q21.3

Рядка

<3%

MODY6

NEUROD1

2q32

Рядка

 

 
 
При около 15% от случаите с MODY не се открива носителство на нито една от посочените генни мутации и това дава основание да се предположи, че мутации и в други гени също причиняват MODY и те вероятно ще бъдат открити в близко бъдеще.  
 
Всички MODY-гени се експресират в островните клетки на панкреаса и участват в метаболизма на глюкозата, регулацията на инсулина и други гени, включени в глюкозния транспорт, както и в развитието на феталния панкреас. Поради това, че различните фенотипни форми на MODY се определят от различни гени, за най-правилен терапевтичен избор, от гледна точка на фармакогенетиката, е необходимо генетично изследване (Табл. 2).  
 
Табл. 2. MODY фенотипове  

Тип

Клинично протичане

Усложнения

Лечение

MODY1

Тежко

Чести

Диета, орални средства, инсулин

MODY2

Леко

Рядко

Диета

MODY3

Тежко

Чести

Орални средства, инсулин

MODY4

 

Малко данни

Орални средства, инсулин

MODY5

Тежко

Бъбречни кисти

Орални средства, инсулин

MODY6

Тежко

Малко данни

Диета, орални средства, инсулин

 
 
Особен интерес представлява мутацията в гена за глюкокиназа - GCK, който не участва в регулацията на други гени[3]. Макар и рядко, GCK заема важно място в глюкозния метаболизъм и инсулиновата секреция. Поради това клиничното протичане и прогноза на MODY2 са различни от тези на останалите типове MODY. Пациентите с MODY2 имат умерена хипергликемия, понякога още при раждането и тя остава относително стабилна през целия живот. Често при жени, носители на MODY2 мутация, диабетът се диагностицира за първи път през бременността. В тези случаи изходът на бременността се определя от това дали майката и плодът са носители на посочената генна мутация. В случаите, когато и майката, и фетусът са MODY2-положителни, не се наблюдава отражение на хипергликемията върху телесното тегло на новороденото. Когато MODY2-негативни фетуси са износвани от MODY 2-положителни майки, новородените са типично макрозомни, поради ефекта на персистиращата хипергликемия през бременността. Обратната комбинация, в случаите когато фетусът, но не и майката, е носител на MODY2-мутация, телесното тегло на новороденото ще бъде с около 500 грама по-малко, поради намалената фетална инсулинова секреция, която забавя растежа[3].  
 
Приблизително една трета от пациентите с MODY 1 и MODY 3 се лекуват с диета, орални хипогликемизиращи средства и инсулин. В миналото, някои пациенти с MODY 3-мутация, погрешно са били класифицирани като Т1Д, поради тежестта, с която е протичало заболяването. Сега се знае, че точно тези пациенти са изключително чувствителни към хипогликемизиращото действие на сулфанилурейните препарати (СУП) и при тях инсулинолечението би могло да бъде спряно и изцяло заменено от лечение със СУП[1].  
В заключение, разгадаването на човешкия геном постави началото на т.нар. геномна медицина и очерта нови перспективи. Би могло да се предскаже, че в следващите декади, гените, които се асоциират с повишен риск от възникване и развитие на всички форми на диабет, ще бъдат идентифицирани. По този начин ще се даде отговор на въпроса, как по-точно да се приемат предимствата и се отхвърлят недостатъците на масовото приложение на предсказващите генетични тестове за диабет.  
 
Към настоящия момент провеждането на масови генетични изследвания за генните предиктори за диабет е възпрепятствано. От гледна точка на доказателствената медицина, няколко са причините, поради които те не се прилагат масово в практиката. Тези причини основно се свеждат до липса на контролирана интеграция на геномиката в клиничната практика и липса на пълна база данни на популационно ниво, с която да бъдат обяснени специфичните генни варианти, свързани с предиспозиция към заболяването. Друг съществен момент са все още нерешените проблеми от морално-етичен и социално-правен аспект, свързани със знанието да се живее с предсказан риск от възникване на диабет.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Cox, N. J. et al. Linkage of calpain 10 to type 2 diabetes: the biological rationale.Diabetes, 53, 2004, S19-S25.  
2. KIm, S. H. et al. Identification of a locus for maturity-onset diabetes of the young on chromosome 8p23. - Diabetes, 53, 2004, 1375-1384.  
3. Stride, A. et A. T. Hattersley. Different genes, different diabetes: lessons from maturity-onset diabetes of the young. – Ann. Med., 34, 2002, 207-216.