Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2010

Маркери за девиантно развитие и предразположение към афективни разстройства - дисфункция на ХХАО и минимални физически аномалии

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Валентин Акакбалиев, д-р Васил Котетаров



През последните години са се натрупали доказателства, че афективните разстройства (АР) могат да бъдат приписани на увреди, които са станали in utero или рано в развитието. Още през 1997 Nasrallah[1] твърди, че има много клинични прилики между шизофрения и тежките АР като биполярно афективно разстройство (БАР) и че много от доказателствата в защита, че шизофренията е невроонтогенетично разстройство, могат да се приложат и към БАР: 1. Ексцесивно раждане през зимата. 2. Увеличени УБР. 3. Увеличено излагане на грипен А вирус през второто тримесечие в епидемиологични проучвания. 4. Пик на началото в късно юношество или ранна зрялост. 5. Уголемени мозъчни вентрикули. 6. Разширение на кортикалните сулкуси и фисури в МРИ проучвания. 7. По-голяма честота на вродени мозъчни аномалии. 8. Нарушена фронтална кортикална функция при изследвания с ПЕТ.  
 
Намален хипокампален обем се съобщава при голяма депресия[10]. В извадка от 5362 души от кохортата на British Medical Research Council NSHD, родени в една седмица през 1946[11] ретроспективно се проучват характеристиките на развитието в детството на хора, които са развили АР. Резултатите показват, че при жените по-нисък резултат от образователните тестове на възраст 8, 11 и 15 години и по-късно достигане на моторните етапи са сред рисковите фактори. Заключава се, че АР и шизофренията имат редица общи онтогенетични черти[1].  
 
Генетична и етиологична хетерогенност лежи в основата на диагнозата голямо депресивно разстройство (Arias et al, 2002)[12]. Така генетичните фактори определено допринасят за предразположеност към АР, но допълнително ранните средови фактори изглежда допринасят за предразположеността.  
1.    Роля на ХХАО при афективните разстройства  
Има много доказателства, че ранният стрес има продължителни ефекти върху хипоталамо-хипофизарно-адреналната ос (ХХАО) и че променената функция на ХХАО се намира при някои форми на депресията[13]. Остава въпросът дали ХХАО хиперфункцията води до депресия или депресията води до ХХАО хиперфункция. В изчерпателен обзор на доказателствата за взаимовръзката и някои възможни механизми[14] се заключава, че хиперактивността на ХХАО вероятно участва в патофизиологията на депресията.  
 
Има много доказателства, че ранният стрес води до продължителна активация на ХХАО. Така в проучвания с маймуни, различни форми на ранна майчина депривация водят до персистиращо увеличение на плазмените нива на кортизола[15] и нивото на КРХ в ЦСТ[16], като тези маймуни показват увеличени АКТХ и кортизол в отговор на стрес. Плъхове, изложени ежедневно на периоди на майчина раздяла кратко след раждането, показват подобно увеличен АКТХ и кортикостерон в отговор на стрес като възрастни и хронично повишени нива на КРХ в ЦСТ, както и увеличена експресия на КРХ иРНА в паравентрикуларните ядра на хипоталамуса[17,18]. Пренаталните увреди, индуцирани от неочаквани събития в майчината среда или перинатален стрес (напр. кратки периоди на аноксия) по същия начин увеличават последващите отговори на ХХАО[19,20,21]. Има също доказателства, че позитивните изживявания по време на отглеждането като повишени грижи на майката за малките води до намаляване на реактивността към стрес[22,23,24]. Определено ранните преживявания повлияват развитието на реактивността на ХХАО към стрес.  
 
Има някои доказателства, че вредни влияния през детството при хора аналогично водят до променени отговори в зрелостта, но са нужни още проучвания. Например 10-годишно дете с анамнеза за сексуално малтретиране на около 5-годишна възраст показва увеличени нива на кортизол в урината[25]. Но други проучвания дават противоречиви резултати [14].  
 
Проучвания показват променена функция на ХХАО при някои форми на депресия. Така плазмените нива на кортизола са увеличени при депресия (26) и много депресивни пациенти не могат да реагират с нормална супресия на кортизоловите нива при третиране със синтетичния кортикостероид- дексаметазон[27]. Съобщава се за повишени нива в плазмата на АКТХ[28], кортизол в урината[29], КРХ в ЦСТ[30], КРХ иРНК в хипоталамуса[31] и плазмения аргинин-вазопресин (AVP)[32], т.е. че ХХАО е хиперактивна при депресия.  
 
Има известни данни, сочещи механизма, лежащ в основата на невроендокринните и поведенчески ефекти на стреса в ранния живот. След повтарящ се ранен стрес, морфологията на пирамидните клетки на хипокампа се променя в СА3 региона, клетките показват атрофия на апикалните дендрити[33]. Пренаталният стрес се проявява в инхибиция на неврогенезата на хипокампа, асоциирана със заучаването[34]. Хипокампалните клетки имат много гъсти глюкокортикоидни рецептори; повишените нива на кортикостерона, действащ върху тези рецептори, блокира поемането на глюкоза и като действа на глиалните клетки увеличава екстрацелуларния глутамат. Тази комбинация на метаболитно нарушение и повишени нива на ектрацелуларен глутамат е формулата за ексцитотоксична клетъчна смърт[35,36]. Тъй като хипокампът регулира отговорите на ХХАО към стресиращи стимули, ранната увреда на хипокампа, причинена от стресиращи събития и повишени глюкокортикоидни нива може да доведе до ситуация, при която обикновеното подтискане на ХХА отговорите се загубва и отговорите на стрес са увеличени[37]. По такъв механизъм стресът в ранния живот може да доведе до продължителна чувствителност към стресиращи събития.  
 
От P4 до P14 (P - постнатални дни) плъховете имат хипореактивен период към стреса. Ред проучвания показват, че майчината депривация през този период анулира тази хипореактивност. Последващите повишения на кортикостерона могат да доведат до увреди на ЦНС, които лежат в основата на някои дългосрочни поведенчески ефекти на майчината депривация. Други изследвания показват, че майчината депривация, повлияваща нивата на кортикостерона към новости, може да бъде обърната чрез осигуряването на кърмещата майка[38]. Чувствителността на адреналната кора към АКТХ се различава при контроли и депривирани плъхове. Така отговорът на кортикостерона към еквивалентни количества екзогенен АКТХ е по-висок при неонатално депривирани, отколкото при контролни плъхове[39]. Плъхове, които показват увеличена сензитивност на адреналните жлези към АКТХ, също показват повишени нива на адренална кортикална c-fos иРНК, което показва увеличена адренална клетъчна активност, последваща майчината депривация[40]. Майчиното поведение изглежда, че служи за намаляване на чувствителността на адреналните жлези към тропния ефект на АКТХ, по този начин ограничава увеличаването на кортикостерона, вследствие на стрес.  
 
Плъхчета, отделени от техните майки за 24 часа в Р6, Р9 или Р12 показват увеличени и пролонгирани отговори на хипофизата с АКТХ към лек стрес (инжекция с физиологичен разтвор) в сравнение с контроли[41]. От друга страна аногениталното галене (симулиращо майчина грижа и облизване) през периода на майчина депривация намалява секрецията на АКТХ. Изглежда, че адреналната чувствителност е модулирана от храненето и АКТХ реактивността на хипофизата е модулирана от майчиното галене. Така различните характеристики на майчиното поведение диференцирано повлияват специфични компоненти на развиващата се ХХАО[40].  
 
ХХАО е особено чувствителна на стресиращи събития рано в живота. Тези събития повлияват пластичността на развиващите се моноаминергични системи и нарушенията на ХХАО регулацията и мозъчните моноаминергични системи са свързани с афективни и тревожни разстройства при деца и възрастни[42,43,44]. Една хипотеза е, че кортизолът, произведен в отговор на майчин стрес през бременността, може да играе роля в индуцирането на продължителни промени в хипоталамусните КРХ и AVP неврони[45].  
 
Като обобщение, доказателства от много източници показват, че една от причините за АР може да бъде ранната увреда на ЦНС и последващият ефект на тази предполагаема увреда върху развитието на ЦНС. Постнаталният стрес, свързан с майчината раздяла, изглежда има дълготрайни ефекти върху ХХАО. Хиперфункцията на ХХАО може да доведе до увреда на мозъчните структури (вкл. Хипокампа) и така да допринесе за развитието на АР[45].  
2.   Минимални физически аномали  
Минималните физически аномалии (МФА) или информативните морфогенетични варианти (ИМВ) са леки, клинично и козметично незначими грешки на морфогенезата, които са с пренатален произход и могат да имат голяма информативна стойност за диагностични, прогностични и епидемиологични цели (Pinsky, 1985)[46]. МФА са чувствителен физически индикатор на ембрионалното развитие. Тези аномалии са от значение за клиницистите, тъй като служат като маркери за променената морфогенеза, настъпила в ранния гестационен период. Тъй като и ЦНС, и кожата водят началото си от една и съща ектодермална тъкан in uteru, МФА могат да се приемат като външни маркери за абнормно мозъчно развитие. Вече има достатъчно доказателства, показващи, че честотата на МФА е повишена при пациенти с невроонтогенетични разстройства в сравнение с контроли[46,47,48,49]. Правейки връзка с невроонтогенетичната хипотеза за шизофрения[50], множество проучвания съобщават за увеличена честота на МФА при пациенти с шизофрения в сравнение с контроли[51,49].  
 
2.1 Скали за оценка на МФА при афективни разстройства.  
В обзор на проучванията върху МФА и АР [Tamas Tenyi, Matyas Trixler, Gyorgyi Csabi, 2009][79] от 14 проучвания, 8 използват скалата на Waldrop за физически аномалии или леко модифицирана версия на този класически инструмент, 3 използват скалата на Lane (проучванията ASEOP), 2 – скалата на Mehes (Trixler et al, 2001, Tenyi et al, 2004)[73,52] и едно проучване използва скала, насочена към оценяване най-вече на аномалиите на глава и лице (McGrath et al, 2002)[53]. В продължение на десетилетия най-използваният инструмент за оценка на дисморфни маркери е скалата на Waldrop, но въпреки широкото й приложение, тя има някои присъщи недостатъци (Trixler, Tenyi, 2000, Sivkov, Akabaliev, 2003, Akabaliev, Sivkov, 2007)[54,7,55]. В скорошна публикация се съобщава за лоша вътрешна консистентност на скалата на Waldrop за физически аномалии при оценка на пациенти с шизофрения, вероятно дължаща се на хетерогенността на аномалиите по отношение на локализация, вид и период на действие в пренаталното развитие (Akabaliev, Sivkov, 2007)[7]. Lane et al, (1997)[75] твърдят, че тази скала не успява да разреши цялостната топография на дисморфогенезата и да осъществи същото разпределително разделение между тях. Както Trixler and Tenyi (2000)[54] твърдят категорично, основният проблем при скалата на Waldrop е, че не прави разлика между минимални малформации, които започват по време на органогенезата, и феногенетични варианти, които се появяват след органогенезата (Trixler et al, 1997, 2001, Trixler, Tenyi, 2000, Tenyi et al, 2004)[56,54,73,52]. Докато в педиатричната литература са отбелязани над 50 МФА (Mehes, 1985)[74] в скалата на Waldrop се съдържат едва 18 (Waldrop and Goering, 1971)[57]. Освен много критикуваната скала на Waldrop, в последните МФА проучвания са въведени три нови скали за по-подробна оценка на МФА при пациенти с АР. В AЕSOP проучването МФА са оценени със съкратената версия на скалата на Lane (Lane et al, 1997)[75], съдържаща 62 качествени мерки на глава и лице. McGrath et al (2002)[53] оценяват 15 МФА, свързани с главата и лицето. В две проучвания е използвана скалата на Mehes за оценка на МФА при пациенти с афективни разстройства (Trixler et al, 2001,Tenyi et al, 2004)[73,52]. Mehes (Mehes, 1985, 1988) събира и оценява 57 минимални признака[74, 47].  
 
Предлага се при по-нататъшни проучвания на пациенти с БАР да се използват скали на МФА, които да включват по-висок брой показатели (Lane Scale с 62 точки (Lloyd et al, 2008)[78] и Mehes Scale с 57 точки (Trixler et al, 2001)[73]). При интерпретиране на данните съществено е да се направи ясно разграничаване между минимални малформации и феногенетични варианти.  
 
2.2 Проучвания на биомаркери МФА при БАР-I.  
Увеличената честота на МФА при АР биха могли да се разглеждат като външни маркери на абнормно мозъчно развитие. Данните относно честотата на МФА при АР са противоречиви, защото са базирани върху много различни по обем извадки и оценявани със скали с различна сензитивност. Общо прегледаните данни говорят за много вероятна роля на аберантното мозъчно развитие при БАР и по-малка при УР (Tamas Tenyi, Matyas Trixler, Gyorgyi Csabi, 2009)[79].  
 
Предвид данните от структурни невроанатомични находки, изглежда правдоподобно невроонтогенетичната етиология да играе важна роля и при БАР[1,58,59]. Като се има предвид все по-голямото количество доказателства, подкрепящи аберантно неврологично развитие при БАР[1,58] и УР[60,61,62,63] те могат да подкрепят концепцията за шизофрения, шизоафективно разстройство, БАР и УР като един болестен континуум[64,65]. Проучването на маркерите на ранната невроонтогенеза дава противоречиви резултати[11,65,66,67,68].  
 
В проучване върху МФА при АР комбинираната група на пациенти с шизоафективни разстройства, БАР и УР (McGrath et al, 1995)[77] показват значимо повече МФА от контроли (р=001). Аномалиите на небцето са най-често намираната аномалия при пациентите и контролите. Без по-нататъшен статистически анализ се съобщава за няколко интересни находки от анализа на индивидуалните МФА, като набразден език - 13% при БАР, сравнени с 0% при контроли, докато по-голямото разстояние между първи и втори пръст на краката достига до 17% при БАР и 15% при УР, в сравнение с 0% при контроли.  
 
AESOP (The Aetiology and Ethnicity in Schizophrenia and Other Psychoses - Dean et al, 2006, Dean et al, 2007, Lloyd et al, 2008)[69,70,78] е най-новото проучване върху честотата на МФА при афективни психози. Освен важните данни за честотата на индивидуалните МФА при афективни психози, това проучване потвърждава тезата, че МФА не са специфични за шизофрения, предполагайки един общ път на развитие за неафективните и афективни психози. Топографското разпространение на МФА сред пациенти с афективни психози в това проучване посочва за нокса, настъпила по време на органогенезата в първото тримесечие на бременността.  
 
Alexander et al., (1992)[71] проучват 11 пациента с БАР и 15 здрави контроли, използвайки скалата на Waldrop за МФА. Пациентите с БАР не показват по-голям брой аномалии от нормалните индивиди.  
 
Използвайки скалата на Waldrop, МФА са проучени при 8 пациенти с БАР и 14 нормални индивида, всичките от европейски произход от Alexander et al., (1994)[72]. 3 от 8-те пациенти с БАР са мъже и 5 – жени, докато в контролната група има 7 мъже и 7 жени. В БАР групата средният брой аномалии е 2.90, SD=2.00 с ранг 0-7, докато в контролната група средният брой е също 2.90, SD=1.90 с граници 0-5, т.е. не се откриват значими различия между БАР и норма.  
 
Green et al., (1994)[82] използват модифицирана версия на Waldrop за оценка на честотата на МФА сред 26 БАР хоспитализирани пациенти и 40 нормални контроли. Скалата е модифицирана по отношение на измерването на главовата обиколка и интерканталното разстояние. Различията в МФА между БАР пациенти и контроли не са значими. Авторите разделят индивидите с ниски МФА и високи МФА точки, като нисък брой МФА е дефиниран под 3, а висок брой - 3 и повече. Сред БАР пациенти 22 са с нисък брой МФА, а 4 - с висок, докато в контролната група 38 са с нисък брой МФА, а 2 - с висок.  
 
Използвайки скалата на Waldrop за физически аномалии, 8 пациенти с БАР са сравнени с контроли и не е открита по-голяма честота на МФА сред тях - Torrey et al., (1994), Torrey (1999)[81,65].  
 
Trixler et al., (2001)[73], използвайки 57 МФА (Mehes, 1985,1988, Trixler et al., 1997, Trixler, Tenyi, 2000)[74,47,56,54] оценяват 30 пациенти с БАР и 30 здрави контроли, съпоставими по пол, възраст и етническа принадлежност. Всички показатели от скалата на Waldrop са включени в тази скала, с изключение на главова обиколка и по-дълъг 3-ти от 2-ри пръст на крака. Въведена е една ясна диференциация между минимални малформации и феногенетични варианти. При БАР пациенти няма такъв с над 5 МФА, 20 пациенти са с 1-5 МФА и 10 пациенти нямат МФА. В контролната група няма пациент с над 5 МФА, 14 са с 1-5 МФА и 16 нямат. БАР пациентите не се различават значимо от здравите контроли (р= 0.118). Въпреки това обаче, важно е за отбелязване по-високата честота на набразден език при БАР пациентите (р=0.013) в сравнение с контролите.  
 
2.3 Анализ на общия брой versus отделните биомаркери МФА.  
Счита се, че анализът на индивидуални МФА е много важен, тъй като може да изясни специфичната свръхрепрезентация на определени аномалии при пациенти с определени разстройства и може да помогне за изясняването на определени МФА като специфични биологични маркери за вероятно невроонтогенетично разстройство. В светлината на невроонтогенетичната хипотеза на АР е интересен фактът, че при шизофрения повечето проучвания показват по-висока честота на аномалиите на устата и главата Trixler et al., 1997, Lane et al., 1997, Ismail et al., 1998, Trixler et al., 2001)[56,75 ,76,73].  
 
В проучването на McGrath et al., (1995)[77] процентът на набразден език при пациенти с БАР е 13%, в сравнение 0% при здрави контроли. McGrath (2002) et al.[53] съобщават, че в сравнение с контроли, пациентите с афективна психоза имат по-широки черепи и по-къси долни трети на лицата, отчетени по фактора краниофациална форма и повече брахицефални черепи, отчетени по по-големите ширина/дължина съотношения. Trixler et al., (2001)[73] наблюдават значимо по-голяма честота на набразден език при пациенти с БАР в сравнение с контроли. AeSOP проучването (Llyod et al., 2008)[78] намира, че общата лицева асиметрия, симетрията на орбитните гранични точки и по-ниските франкфуртови хоризонтали разграничават значимо пациентите с афективна психоза от контроли, както и “V-образната” форма на небцето, намалените небцови гребени, асиметрията на леви и десни ушни контури и плоска, разгъната или широка повърхност на лявото ухо. В допълнение, групата с афективни психози се отличава с по-ниско поставени очни фисури в сравнение с контроли.  
 
2.4 Сравнение на биомаркери МФА при БАР-I и УР.  
Различна е вероятността за невроонтогенетична етиология при БАР и УР в контекста на проучванията върху честотата на МФА[79]. Трябва много внимателно да се интерпретира ролята на аберантното неврологично развитие при АР в контекста на разгледаните МФА проучвания. Недостатъците на скалата на Уолдроп и малкият брой проучени пациенти обаче правят по-ранните негативни резултати върху честотата на МФА (Alexander et al, 1992; Lohr, Flynn, 1993; Alexander et al., 1994; Torrey, 1994; Green et al., 1994)[71,80,72,81,82,75] при БАР много спорни. По-нови данни от по-адекватни МФА скали и оценявайки индивидуално МФА (Lane Scale, Lloyd et al, 2008, Mehes Scale, Trixler et al., 2001)[73,78] откриват значително по-висок брой МФА сред пациенти с БАР, което предполага ранна нокса по време на мозъчното развитие при това разстройство. При УР доказателствата за невроонтогенетичния произход са по-малко в контекста на прегледаните проучвания. Само едно проучване с малък брой пациенти дава позитивни резултати (Lohr et al., 1997)[83], докато други две скорошни проучвания не откриват увеличен брой МФА при УР (Ivkovic et al., 2003, Tenyi et al., 2004)[84,52]. Тъй като има публикувани данни за значими различия в качествените дерматоглифски черти на пациенти с фамилно и спорадично УР (Balgir, 1982)[85], Tenyi et al, (2004)[52] заключват , съдейки по техните негативните МФА проучвания, че нефамилната УР може да бъде поставена на другия край на “континуума на функционалните психози” (Crow, 1990)[64], където приликите на маркерния профил на шизофрения и БАР могат да се загубят.  
 
Може да се предположи по-висока вероятност за ролята на аберантна невроонтогенеза при БАР, отколкото при УР и остава широко поле за бъдещи проучвания със съвременно разработени инструменти[79].  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Nasrallah, H.A. (1997) "Neurodevelopmental models of affective disorders", In: Keshaven, M.S. and Murray, R.M., eds, Neurodevelopment and Adult Psychopathology (Cambridge University Press, Cambridge, UK), pp. 199-205.  
2.   Akabaliev V, Sivkov S, Baltadjiev G. Discriminant analysis of minor physical anomalies as dysontogenetic markers of schizophrenia. Folia Medica 2001; 3: 21-26.  
3.   Akabaliev V, Sivkov S. Minor physical anomalies in schizophrenia. Folia Med 1998; 2: 39-44.  
4.   Akabaliev V, Sivkov S. Minor physical anomalies in schizophrenic patients. Internal consistency of Waldrop physical anomaly scale. Psychiatry Research 2003 (in process).  
5.   Akabaliev V, Sivkov S. Sexual dimorphism in minor physical anomalies in schizophrenic patients and normal controls. Comprehensive Psychiatry 2003 (in press).  
6.   Akabaliev VH, Sivkov ST, Baltadjiev GA. Discriminant analysis of minor physical anomalies as dysontogenetic markers of schizophrenia. Folia Medica. 2001;43:21-26.  
7.   Akabaliev,V.H., Sivkov S.T., 2003. Internal consistency of Waldrop Physical Anomaly Scale in schizophrenic patients. Psychiatry Res.150, 81-8.  
8.   Akbarian, S., Bunney, Ir, W.E., Potkin, S.G., Wigal, S.B., Hagman, J.O., Sandman, C.A. and Jones, E.G. (1993) "Altered distribution of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate-diaphorase cells in frontal lobe of schizophrenics implies disturbances of cortical development", Arch. Gen. Psychiatry 50, 169-177.  
9.   Akbarjan S, Kim JJ, Potkin SG, Herrick WP, Bunney WE Jr. Jones EG: Maldistribution of interstitial neurons in prefrontal white matter of the brains of schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:425-436  
10.   Bremmer, J.D., Narayan, M, Anderson, E.R., Staib, L.H., Miller, H.L. and Charney, D.S. (2000) "Hippocampal volume reduction in major depression", Am. ]. Psychiatry 157, 115-117.  
11.   van Os, J., Jones, P., Lewis, G., Wadsworth, M., Murray, R., 1997. Developmental precursors of affective illness in a general population birth cohort. Arch. Gen. Psychiatry 54, 625-631.  
12.   Arias, B., Rosa, A. and Fafanas, L. (2002) "Human Genetic variation and mental disorders", Neurotoxicity Res. 4, 523-530.  
13.   Harkness, K.L. and Tucker, D.M. (2000) "Adaptive organization of corticolimbic networks", In: Lewis, M.D. and Granic, I, eds, Emotion, Development, and Self-Organization (Cambridge University Press, Cambridge, UK), pp. 186-208.  
14.   Van Praag, H.M. (2002) "Crossroads of corticotropin releasing hormone, corticosteroids and monoamines: about a biological interface between stress and depression", Neurotoxicity Res. 4, 531-556.  
15.   Levine, S., Lyons, D.M. and Schatzberg, A.F. (1997) "Psychobio-logical consequences of social relationships", Ann. N.Y. Acad. Sci. 807, 210-218.  
16.   Coplan, J.D., Andrews, M.W., Rosenblum, L.A., Owens, M.J., Friedman, S., Gorman, J.M. and Nemeroff, C.B. (1996) "Persistent elevations of cerebrospinal fluid concentrations of corticotropin-releasing factor in adult nonhuman primates exposed to early-life stressors: implications for the pathophy¬siology of mood and anxiety disorders", Proc. Natl Acad. Sci. USA 93, 1619-1623.  
17.   Plotsky, P. and Meany, M. (1993) "Early postnatal experience alters hypothalamic corticotropin-releasing factor (CRF) mRNA, median eminence CRF content, and stress-induced release in adult rats", Brain Res. 18, 195-200.  
18.   Ladd, CO., Owens, M.J. and Nemeroff, C.B. (1996) "Persistent changes in corticotropin-releasing factor neuronal systems induced by maternal deprivation", Endocrinology 137, 1212-1218.  
19.   Weinstock, M., Fride, E. and Hertzberg, R. (1988) "Prenatal stress effects on functional development of the offspring", Prog. Brain Res. 73, 319-331.  
20.   Clarke, A.S., Wittwer, D.J., Abbott, D.H. and Schneider, M.L. (1994) "Long term effects of prenatal stress on HPA axis activity in juvenile rhesus monkeys", Dev. Psychobiol. 27, 257-269.  
21.   Boksa, P., Krishnamurthy, A. and Sharma, S. (1996) "Hippocampal and hypothalamic type I corticosteroid receptor affinities are reduced in adult rats born by a Caesarean procedure with or without an added period of anoxia", Neuroendocrinology 64, 25-34.  
22.   Meaney, M.J., Aitken, D.H., Bhatnagar, S., Van Berkel, C. and Sapolsky, R.M. (1988) "Effect of neonatal handling on age-related impairments associated with the hippocampus", Science 239, 766-768.  
23.   Liu, D., Diorio, J., Tannenbaum, B., Caldji, C, Francis, D., Freedman, A., Sharma, S., Pearson, D., Plotsky, P.M. and Meaney, M.J. (1997) "Maternal care hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic pituitary-adrenal responses to stress", Science 277, 1659-1662.  
24.   Caldji, C, Tannenbaum, B., Sharma, S., Francis, D., Plotsky, P.M. and Meaney, M.J. (1998) "Maternal care during infancy regulates the development of neural systems mediating the expression of tearfulness in the rat", Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 5335-5340.  
25.   De Bellis, M.D., Baum, A.S., Birmaher, B., Keshavan, M.S., Eccard, C.H., Boring, A.M., Jenkins, F.J. and Ryan, N.D. (1999) "Developmental traumatology part I: biological stress systems",Biol. Psychiatry 45,1259-1270.  
26.   Sachar, E., Hellman, L., Fukushima, D.K. and Gallagher, T.F. (1970) "Cortisol production in depressive illness. A clinical and biochemical clarification", Arch. Gen. Psychiatry 23, 289-298.  
27.   Carroll, B.J. (1982) "The dexamethasone suppression test for melancholia", /. Psychiatry 140, 292-304.  
28.   Deuschle, M., Schweiger, U., Standhardt, H., Weber, B. and Heuser, І. (1996) "Corticosteroid-binding globulin is not decreased in depressed patients", Psychoneuroendocrinology 21, 645-649.  
29.   Rubin, R.T., Poland, R.E., Lesser, I.M., Winston, R.A. and Blodgett, N.A. (1987) "Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression: Cortisol secretory dynamics in patients and matched controls", Gen. Psychiatry 44, 328-336.  
30.   Nemeroff, C.B., Widerlov, E., Bissette, G., Walleus, H., Karlsson, I., Eklund, K., Kilts, CD., Loosen, P.T. and Vale, W. (1984) "Elevated concentrations of CSF corticotropin-releasing factor¬like immunoreactivity in depressed patients", Science 226, 1342-1344.  
31.   Raadsheer, EC, Van Heerikhuize, J.J., Lucassen, PJ., Hoogendijk, WJ., Tilders, FJ. and Swaab, D.F. (1995) "Corticotropin-releasing hormone mRNA levels in the paraventricular nucleus of patients with Alzheimer's disease and depression", Am. J. Psychiatry 152,1372-1376.  
32.   Van Londen, L., Goekoop, J.G., van Kempen, G.M., Frankhuijzen Sierevogel, A.C., Wiegant, V.M., van der Velde, E.A. and de Wied, D. (1997) "Plasma levels of arginine vasopressin elevated in patients with major depression", Neuropsychopharmacology 17, 284-292.  
33.   Watanabe, Y., Gould, E. and McEwen, B.S. (1992) "Stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons", Brain Res. 588, 341-345.  
34.   Lamaire, V., Koehl, M., LeMoal, M. and Abrous, N. (2000) "Prenatal stress produces learning deficits associated with an inhibition of neurogenesis in the hippocampus", Proc. Natl Acad. Sci. USA 97, 11032-11037.  
35.   Virgin, C.E., На, T.P., Packan, D.R., Tombaugh, G.C., Yang, S.H., Horner, H.C. and Sapolsky, R.M. (1991) "Glucocorticoids inhibit glucose transport and glutamate uptake in hippocampal astrocytes: implications for glucocorticoid neurotoxicity", /. Neurochem. 57,1422-1428.  
36.   McEwen, B.S. and Sapolsky, R.M. (1995) "Stress and cognitive function", Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205-216.  
37.   Herman, J.P. and Cullinan, W.E. (1997) "Neurocircuitry of stress: central control of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis", Trends Neurosci. 20, 78-84.  
38.   Stanton, M.E. and Levine, S. (1988) "Maternal modulation of infant glucocorticoid stress responses: role of age and maternal deprivation", Psychobiology 16(3), 223-228.  
39.   Rosenfeld, P., Suchecki, D. and Levine, S. (1992) "Multifactorial regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis during development", Neurosci. Biobehav. Rev. 16, 553-568.  
40.   Levine, S. (2002) "Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the neonatal rat: the role of maternal behavior", Neurotoxicity Res. 4, 557-564.  
41.   Suchecki, D., Rosenfeld, P. and Levine, S. (1993) "Maternal regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the infant rat: the role of feeding and stroking", Dev. Brain Res. 75, 185-192.  
42.   Peacock, J.L., Bland, J.M. and Anderson, H.R. (1995) "Preterm delivery—effects of socioeconomic factors, psycho¬logical stress, smoking, alcohol, and caffeine", Br. Med. J. 311, 531-535.  
43.   Orr, S.T., James, S.A., Miller, C.A., Barakat, B., Daikoku, N., Pupkin, M., Engsstrom, K. and Huggins, G. (1996) "Psyhosocial stressors and low birthweight in an urban population", Am. J. Prev. Med. 12, 459-466.  
44.   Burd, L., Severud, R., Kerbeshian, J. and Klug, M.G. (1999) "Prenatal and perinatal risk factors for autism", /. Perinat. Med. 27,441-450.  
45.   TOMAS PALOMO, RICHARD M. KOSTRZEWA, TREVOR ARCHER and RICHARD J. BENINGER. Neurodevelopmental Liabilities in Schizophrenia and Affective Disorders. Neurotoxicity Research, 2002 Vol. 4, pp 397-408  
46.   Pinsky, L., 1985 . Informative morphogenetic variants. Minor congenital variants revisited. Iss.Rev.Teratol. 3,135-170.  
47.   Mehes, K., 1988. Informative Morphogenetic variants in the Newborn.Akademiai Kiado, Budapest.  
48.   Frias,J. L., Carey, J. C., 1996.Mild errors of morphogenesis.Advances in Pediatrics. 43,27-75.  
49.   Weinberg SM, Jenkins EA, Marazita ML, Maher BS. Minor physical anomalies in schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Res. 2007;89:72-85.  
50.   Weinberger, D.R., 1995. Schizophrenia as a neurodevelopmenatl disorder. In: Hirsch, S.R., Weinberger, D.R. (Eds.) Schizophrenia, Blackwell, Oxford.  
51.   Buckley, P.F., 1998. Тhe clinical stigmata of aberrant neurodevelopment in schizophrenia. J. Nerv. Ment. Dis. 186, 79-86.  
52.   Tenyi, T., Trixler, M., Csabi, G., Jeges, S. 2004.Minor physical anomalies in non-familial unipolar recurrent major depression. J. Affect. Disord. 79, 259-62.  
53.   McGrath, J.J.,El-Saadi, O.,Grim, V.,Cardy, S., Chapple, B., Chant, D., Lieberman, D., Mowry, B. 2002. Minor physical anomalies and quantitative measures of thehead and face in patients with psychosis. Arch.Gen.Psychiatry. 59, 458-464.  
54.   Trixler, M., Tenyi, T., 2000. Problems with the Waldrop scale. Am. J. Psychiatry. 157,486.  
55.   Sivkov, S.T., Akabaliev, V.H., 2003. Minor physical anomalies in mentally healthy subjects: Internal consistency of the Waldrop Physical Anomaly Scale.Am. J. Hum. Biol. 15, 61-7.  
56.   Trixler, M., Tenyi, T., Csabi, G., Szabo, G., Mehes, K., 1997.Informative morphogenetic variants in patients with schizophrenia and alcohol-dependent patients: Beyond the Waldrop Scale.Am. J. Psychiatry. 154, 691-3.  
57.   Waldrop M, Goering J. Hyperactivity and minor physical anomalies in elementary school children. Am J Orthopsychiat 1971; 41(4): 602-607.  
58.   Bearden, C.E., Hoffman, K.M., Cannon, T.D., 2001.The neuropsychology and neuroanatomy of bipolar affective disorder: a critical review.Bipolar Disord. 3, 106-50.  
59.   Maier, W., Zobel, A., Wagner, M., 2006.Schizophrenia and bipolar disorder: differences and overlaps.Curr. Opin. Psychiatry. 19, 165-70.  
60.   Soares, J.C., Mann, J.J., 1997. The anatomy of mood disorders- review of structural neuroimaging studeis. Biol. Psychiatry 41, 86-106.  
61.   Steffens, D.C., Krishnan, K.R.R., 1998. Structural neuroimaging and mood disorders : recent findings, implications for classification, and future directions. Biol. Psychiatry 43,705-12.  
62.   Aston, C., Jiang, L., Sokolov, B.P., 2005. Transcriptional profiling reveals evidence for signaling and oligodendroglial abnormalities in the temporal cortex from patients with major depressive disorder. Mol. Psychiatry. 10, 309-22.  
63.   Chubb, J.E., Bradshaw, N.J., Soares, D.C., Porteous, D.J., Millar, J.K., 2008. The DISC locus in psychiatric illness.Mol. Psychiatry.13, 36-64.  
64.   Crow, T., 1990. The continuum of psychosis and its genetic origins. The sixty-fifth Maudsley lecture. Br.J.Psychiatry 156, 778-97.  
65.   Torrey, E.F., 1999. Epidemiological comparison of schizophrenia and bipolar disorder.Schizophr. Res. 39, 101-6.  
66.   Tarrant, C.J., Jones, P.B., 1999. Precursors to schizophrenia: do biological markers have specificity? Can. J. Psychiatry. 44, 335-49.  
67.   Tarrant, C.J., Jones P.B. 1999. The specificity of developmental precursors of schizophrenia and affective disorders. Psychiatric Annals. 29, 137-44.  
68.   Jones, P.B., Tarrant, C.J., 2000. developmental precursors and biological markers for schizophrenia and affective disorders: Specificity and public health implications. Eur.Arch.Psychiatry Clin.Nuerosci. 250,286-291.  
69.   Dean, K., Dazzan, P., Lloyd, T., Morgan, C., Morgan, K., Doody, G.A., Hutchinson, G., Orr, K., Jones, P.B., Murray, R.M., Fearon, P., 2007. Minor physical anomalies across ethnic groups in a first episode psychosis sample.Schizophr. Res. 89, 86-90.  
70.   Dean, K., Fearon, P., Morgan, K., Hutchinson, G., Orr, K., Chitnis, X., Suckling, J., Mallet, R., Leff, J., Jones, P.B., Murray, R.M., Dazzan, P. 2007. Grey matter correlates of minor physical anomalies in the AeSOP first-episode psychosis study. Br. J. Psychiatry. 189, 221-8.  
71.   Alexander, R.C.,Reddy R., Mukherjee S.,1992. Minor physical anomalies in schizophrenia. Biol. Psychiatry. 31, 209A.  
72.   Alexander, RC, Mukherjee, S., Richter J., Kaufmann, C. A., 1994. Minor physical anomalies in schizophrenia. J. Nerv. Ment. Dis. 182, 639-44.  
73.   Trixler, M., Tenyi, T., Csabi, G., Szabo, R., 2001.Minor physical anomalies in schizophrenia and bipolar affective disorder.Schizophr. Res. 52, 195-201.  
74.   Mehes, K., 1985. Minor malformations in the neonate :utility in screening infants at risk of hidden defects. Prog.Clin.Biol.Res. 163,,45-9.  
75.   Lane, A., Kinsella, A., Murphy, P., Byrne, M., Keenan, J., Colgan, K., Cassidy, B., Sheppard, N., Horgan, R., Waddington, J.L., Larkin, C., O'Callaghan, E., 1997. The anthropometric assessment of dysmorphic features in schizophrenia as an index of its developmental origins. Psychol. Med. 27, 1155-64  
76.   Ismail B, Cantor-Graae E, McNeil TF. Minor physical anomalies in schizophrenia: cognitive, neurological and other clinical correlates. J Psychiatr Res. 2000;34:45-56.  
77.   McGrath JJ, van Os J, Hoyos C, Jones PB, Harvey I, Murray RM. Minor physical anomalies in psychoses: associations with clinical and putative aetiological variables. Schizophr Res 1995; 18: 9-20.  
78.   Lloyd, T., Dazzan, P., Dean, K., Park, S.B., Fearon, P., Doody, G.A., Tarrant, J., Morgan, K.D., Morgan, C., Hutchinson, G., Leff, J., Harrison, G., Murray, R.M., Jones, P.B., 2008. Minor physical anomalies in patients with first-episode psychosis: their frequency and diagnostic specificity.Psychol. Med. 38, 71-7.  
79.   Tamas Tenyi , Matyas Trixler , Gyorgyi Csabi. Minor physical anomalies in affective disorders. A review of the literature. Review. Journal of Affective Disorders 112 (2009) 11–18.  
80.   Lohr, J.B., Flynn, K., 1993. Minor physical anomalies in schizophrenia and mood disorders. Schizophr Bull. 19, 551-6.  
81.   Torrey, E.F., Bowler, A.E., Taylor, E.H., Gottesman, 1994. Schizophrenia and Manic-Depressive Disorder : The Biological Roots of mental Illness as revealed by aLandmark Study of Identical Twins. Basic Books, New York.  
82.   Green, M.F., Satz, P., Christenson, C., 1994.Minor physical anomalies in schizophrenia patients, bipolar patients, and their siblings.Schizophr. Bull.20,433-40.  
83.   Lohr, J.B., Alder, M., Flynn, K., Harris, M.J., McAdams, L.A., 1997. Minor physical anomalies in older patients with late-onset schizophrenia, early-onset schizophrenia, depression, and Alzheimer's disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 5, 318-23.  
84.   Ivkovic, M., Damjanovic, A., Paunovic, V.R., 2003.[Correlation of neurodevelopmental disorders in schizophrenia]Srp Arh Celok Lek. 131,294-9. Serbian.  
85.   Balgir, R.S.,1982. Dermatoglyphics in unipolar depression. Relevance of family history. Hum. Hered. 32,428-431.  
 
За контакти: Доц. Д-р Валентин Акабалиев- Медицински университет- Пловдив, бул.Васил Априлов 15А „Клиника по психиатрия и медицинска психология” GSM: 0888515187; e-mail: akabaliev@yahoo.com