Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2010

Множествена склероза – терапевтични стратегии

виж като PDF
Текст A
Д-р Ф. Алексиев



Множествената склероза е хронично възпалително заболяване на централната нервна система, засягащо индивиди предимно в млада възраст и водещо до значителна инвалидизация. Имайки предвид патогенетичните механизми, които са в основата на заболяването, са разработени различни терапевтични схеми и стратегии, чиято крайна цел е намаляването на проявите на болестта и оттам и намаляване на инвалидизацията на пациентите.  
 
Ключови думи: множествена склероза, лечение, имуносупресия, имуномодулация.  
 
Множествената склероза (МС) е хронично възпалително демиелинизиращо заболяване, засягащо централната нервна система. Болестността варира в широки граници 4-140/100 000, като тя е най-висока в средните и северните ширини. В България тя се движи около 40/100000 души. Жените заболяват от МС по-често, съотношението жени:мъже е 2.2:1, а МС най-често се проявява между 20-ата и 50-ата година. Етиологията на МС все още остава неизвестна. Предполага се въздействието на можество външни (екзогенни фактори) – най-вече вирусни инфекции и различни токсични нокси върху генетично предразположени индивиди. В патогенетично отношение най-съществена роля играят два процеса:  
1. Демиелинизация – автоимунно обусловен процес, при който имунната система разрушава миелиновите обвивки на аксоните в бялото мозъчно вещество на ЦНС, което води до образуването на т.нар. плаки на демиелинизация. Процесът на демиелинизация е последван от ремиелинизация на аксоните, която обаче никога не е в пълен обем и не е достатъчно качествена.  
2. Дегенерация – настъпват дегенеративни промени в невроните и аксоните (хронична аксонопатия) на ЦНС. В патогенезата на този процес имунната система играе по-малка роля, но голямо значение има липсата на различни невротрофични фактори.  
 
През последните години се приема концепцията[3,4] за т.нар. двуетапен ход на заболяването, където първа е възпалителната пристъпно-ремитентна фаза, последвана от невродегенеративната такава. Само в първата фаза за степента на инвалидизация имат значение предиктивните фактори като пол, възраст, симтоми и ход на заболяването[4,5].  
 
Степента, в която са изразени тези две основни патогенетични компоненти на заболяването обуславя и клиничния му ход.  
 
Съгласно международния неврологичен консенсус по МС[1] са дефинирани 4 форми на протичане на МС:  
1. Пристъпно-ремитентна.  
2. Вторично прогредиентна.  
3. Първично прогредиентна.  
4. Пристъпно-прогредиентна.  
 
Пристъпно-ремитентна форма:  
При тази форма се наблюдава пристъпно влошаване на клиничната симптоматика (релабс), съчетано с периоди и липса на неврологична симптоматика – ремисия. В началото на заболяването тя се среща в 85-90% от случаите[1].  
 
Вторично-прогредиентна форма:  
Дефинирана е като постепенно влошаване в неврологичната симптоматика, без наличие на клинично отчетливи ремисии. В около 50-65% от случаите пристъпно-ремитентният ход на заболяването преминава във вторично-прогредиентен такъв за около 5-15 години от началото на заболяването.  
 
Първично-прогредиентна форма:  
Среща се в 10-15% от случаите на МС, като при пациентите с тази форма на заболяването от самото му начало не се наблюдават отчетливи ремисии, а постепенно влошаване в симптоматиката.  
 
Пристъпно-прогредиентна форма:  
Това е най-рядко срещаната форма (5% от случаите), като в този случай освен наличието на прогресивно влошаване в клиничната картина се отчитат и релабси.  
 
Лечение  
В терапията на МС се използват различни терапевтични схеми в зависимост от това, дали пациентът е в релабс или не. По време на пристъп терапевтичната цел е потискане на автоимунния отговор чрез имуносупресия. В извънпристъпен период основна роля играе имуномодулиращото лечение.  
 
Терапевтичен подход по време на пристъп  
Кортикостероиди
 
Както при по-голямата част от заболяванията на автоимунна основа, кортикостероидите (КС) имат неизменна роля и в лечението на пристъпите на МС. В клиничната практика се използва Метилпреднизолон, който се подава пулсово в дози 500-1000 mg и.в., в инфузия за 2-3 часа (за избягване на ритъмни нарушения), 3-5 дни, последвано обикновено с перорална терапия с Преднизолон в дози 50-60 mg/ден с постепенно намаляване на дозата и преустановяване за около 2-седмичен период. Пулсовото вливане на Метилпреднизолона в горепосочените високи дози води до агресивна имуносупресия в началото на пристъпа, когато е пикът на автоимунния отговор. Освен това КС стабилизират хематоенцефалната бариера и противооточният им ефект действа благоприятно за подобряване на клиничната симптоматика. Терапията с КС не дава добри резултати при продължително използване, поради което в терапевтичните алгоритми не се препоръчват за по-продължително използване.  
 
 
Терапевтичен подход в междупристъпните периоди  
Интерферони
 
В алгоритмите за имуномодулираща терапия на МС интерфероните заемат основно място. Интерферон-β е полипептид, който се синтезира в организма от фибробластите и има антивирусен и антипролиферативен ефект чрез свързването му със специфични рецептори. Неговият ефект върху имунната система е свързан с това, че потиска пролиферацията на Т-лимфоцитите, антигенната презентация, както и синтеза на редица цитокини[12]. Също така се смята, че в лечението на МС аналозите на интерферон-β укрепват кръвно-мозъчната бариера, която е променена и по-пропусклива в резултат на заболяването. Използват се два аналога на човешкия интерферон β: Интерферон-β 1a (IFN-1a) и Интерферон-β 1b (IFN-1b).  
 
Интерферон-β 1a  
Този интерферон е познат на пазара под търговските наименования Avonex и Rebif. IFN-1a се синтезира чрез поставянето на рекомбинантна ДНК в генома на клетки на бозайници. По литературни данни[10] при пациенти с пристъпно-ремитентна форма на МС показват, че лечението с IFN-1a води до 18-38% редукция на честотата на релабсите, както и до забавяне на конверсията от пристъпно-ремитентен към вторично-прогредиентен ход на заболяването. Клинично най-значимите странични явления са грипопоподобни симптоми (налични при около 75% от пациентите), хепатопатия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, депресия. По време на лечението с медикамента в различна степен се развиват т.нар. неутрализиращи антитела срещу IFN-1а, което води до намаляване на ефективността му. Avonex се поставя в доза 30 µg (6 MIU) и.м. 1 път седмично. Rebif съдържа 22 µg (6 MIU) или 44 µg (12 MIU). Прилага се подкожно 3 пъти седмично.  
 
Интерферон-β 1b IFN-1b е рекомбинантен интерферон b, който за разлика от IFN-1а се синтезира от бактерии. Индикациите на IFN-1b са подобни както при IFN-1а, т.е. пристъпно-ремитентна МС, както и начална форма на вторично-прогредиентна МС [6]. Нежеланите странични явления са сходни, както при IFN-1а. Антитела срещу IFN-1b се развиват в по-голяма степен, отколкото при IFN-1а.  
 
В търговската мрежа носи наименованията Betaferon и Extavia. Съдържа 0.3 mg (9.6 MIU) IFN-1b и се поставя подкожно през ден.  
 
Глатирамер ацетат  
Представлява тетрапептид, съставен от поредица от 4 аминокиселини, налични в базичния протеин на миелина, съдържащ се в миелиновите обвивки. Въпреки че все още не е изяснен напълно механизмът на действие на Глатирамер ацетат-а (ГА), се смята, че модифицира имунните процеси, участващи в патогенезата на МС. Един от вероятните механизми на действие е свързан с трансформация на Th-1 лимфоцитите, които имат проинфламаторно действие, в ГА-специфични Th-2 регулаторни такива, потискащи автоимунния отговор[7,11]. ГА показва добър ефект на действие при пристъпно-ремитентната МС, където намалява честотата на пристъпите с 33%[8]. Въпреки това по данни на някои клинични проучвания ефектът му е спорен.  
 
Най-честите странични ефекти при прилагането на ГА е локално зачервяване и подуване, съпроводени със сърбеж на тъканите в и около мястото на инжектиране, грипоподобни симптоми, като те са с лек до среден интензитет и са краткотрайни. ГА се маркетира под търговското име Copaxone, съдържа 20 mg от субстанцията, прилага се подкожно веднъж дневно.  
 
Моноклонални антитела  
Моноклоналните антитела търсят своето място в лечението на МС от много години. Въпреки големите очаквания за техния добър терапевтичен ефект, появата на случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия при пациентите, лекувани с тези препарати, доведе до временното им изтегляне от пазара, с цел натрупване на допълнителни данни за страничните им ефекти. Тук ще се спрем на засега единствения наличен на пазара такъв продукт, одобрен за лечение на МС, Натализумаб (НЗ), маркетиран под търговското наименование Tysabri. НЗ представлява α4-интегринов антагонист. α4-интегринът е цитокин, който се експресира върху активираните лимфоцити и моноцити, което чрез тяхната повишена адхезивност към ендотела на съдовете улеснява преминаването им в зоните на активно възпаление. Индикациите за ползване на НЗ са пристъпно-ремитентна форма на МС, където показва до 70% редукция на пристъпите. Тysabri преставлява 300 mg инфузионен разтвор и се подава веднъж на всеки 28 дни.  
 
Митоксантрон  
Митоксантронът принадлежи към групата на антрацендионите. Има комбиниран имуносупресивен и имуномодулиращ ефект. Редица проучвания[2] показват, че Митоксантронът е първа линия медикамент при лечението на първично-прогредиентна МС, медикамент от втора линия при пристъпно-ремитентна и вторично-прогредиентна форми на МС, в случаите когат няма добър ефект от лечението с Глатирамер ацетат и интерферони. Най-сериозните странични явления са кардиотоксичност, потискане на хепатопоезата, гонадална дисфункция. Поставя се в дози 12 mg/m² и.в. на всеки 3 месеца.  
 
Азатиоприм  
По данни на редица проучвания[9] Азатиопримът (АЗП) показва своята ефикасност в лечението на МС и по-специално при пациентите с пристъпно-ремитентна форма на заболяването, имащи чести релабси. Неговата ефективност е съпоставима с тази на интерферон β, въпреки че все още липсват проучвания, сравняващи двата медикамента. Като странични ефекти от терпията с АЗП са нарушения в стомашно-чревния тракт, хепатотоксичност и костно-мозъчна супресия.  
 
Симптоматична терапия  
Поради разнообразната симптоматика и клинични прояви на МС симптоматичното лечение при това заболяване включва редица медикаменти. На първо място това е намаляването на спастицитета, умората, депресията, тазорезервоарните нарушения и др.  
 
В заключение е редно да се отбележи, че поставянето на точната диагноза трябва да се извърши своевременно, тъй като терапевтичните възможности при лечението на МС са значително по-големи в началните стадии на заболяването. Пристъпната форма на заболяването се повлиява по-добре от имуномодулиращата терапия, отколкото прогредиентните форми, което, както беше споменато по-горе, се дължи на разликите в патогенетичните механизми на тези форми. Въпреки напредъка в последните 25 години по отношение на терапевтичните възможности при МС, все още не е намерен оптималният медикамент за лечение на това коварно заболяване. Поради това е нужно проучванията в тази област на неврологията да продължат така усилено.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Lublin FD, Reingold SC: Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996 Apr; 46(4):907-11.  
2. Morissey SP, E Le Page, G Edan: Mitoxantrone in treatment of multiple sclerosis. Int MS J 2005; 12:74-87.  
3. Lucchineti C, Bruck W, Parisi J et al.: Heterogenity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000; 47:407-417.  
4. Steinman L: Multiple sclerosis: a two-stage disease. Nat Immunol 2001; 2:762-764.  
5. Coustans M, Leray E, Le Page E et al.: Both relapsing-remitting and primary progressiwe multifle sclerosis are two-stage disease. Multiple sclerosis 2004; 10 (Suppl 2):111.  
6. European Study Group on Interferon β-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomized trial of interferon β-1b in treatment of secondary-progressive multiple sclerosis. The Lancet 1998; 352:1491-1497.  
7. Dhib-Jalbut S. Mechanisms of action of interferons and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology 2002; 58(suppl 4):S3-S9.  
8. Comi G, Cohen JA, Filippi M. Results from a phase III, one-year, randomized double-blind, parallel-group, dose-comparison study with glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Sclerosis 2008; 14:299-301.  
9. Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4.  
10. Gold R, Rieckmann P, Chang P et al.: The long-term safety and tolerability of high-dose interferon β-1a in relapsing–remitting multiple sclerosis: 4-year data from the PRISMS study. Eur J Neurol 2005; 12:649-656.  
11. Neuhaus O, Farina C; Wekerle H et al.: Mechanisms of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology 2001; 56:702-708.  
12. Neuhaus O, Archelos JJ, Hartung HP. Immunomodulation in multiple sclerosis: from immunosupression to neuroprotection. Trends Pharmacol Sci 2003; 24:131-138.  
13. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al.: A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing forms of multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354(9):899–910.