Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2010

Принципи на антиепилептичното лечение
Важни въпроси от клиничната практика

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р М. Рашева



Епилепсията е болестно състояние с основен симптом епилептичните припадъци. Внезапността им и невъзможността да бъдат предвидени влошава сериозно качеството на живот на болните. Поради това основна цел на лечението е да се постигне свобода от припадъци, без странични явления от прилаганите антиепилептични медикаменти (АЕМ), което е необходимо условие за психосоциален комфорт. При новооткрита епилепсия контрол на епилептичните припадъци се постига в около 60% от случаите[6,9,18,27].  
 
Условие за успешно лечение е от една страна сигурна и екзактна диагноза на епилепсията и на епилептичния синдром и от друга страна – адекватен избор на АЕМ.  
 
Много структури и процеси са въвлечени в патогенезата на припадъците – неврони, йонни канали, възбудни и потискащи синапси и невротрансмитери. АЕМ са с механизми, насочени към модификация на тези процеси. Цели се да се постигне баланс между факторите, влияещи на възбудните и потискащи процеси, да се увеличи потискането по отношение на възбудата, за да се спре или ограничи гърчовата активност. Навлизащите Na и Ca токове засилват пароксизмалната деполяризация и гърчовата готовност, докато потокът от Cl аниони, насочен вътреклетъчно и на K катиони, насочен навън, потискат тази готовност и заедно с активацията на Na помпи и понижаването на Рh са фактори за контрол на припадъците[6,7,18].  
 
Кога да започне антиепилептичното лечение?  
Решението на този въпрос се базира на сигурна диагноза епилепсия (в Ръководствата и Консенсусите за лечение на епилепсията на повечето страни в Европа изискването е за поне 2 непровокирани припадъка в интервал над 24 часа) и на риска от повторни припадъци.  
 
В различни проучвания рискът от повторен припадък след първия варира от 27 до 84%[18,27]. Някои епилептични синдроми в детска възраст са с добра прогноза и при редки и главно нощни припадъци могат да не се включват АЕМ[1]. При структурни лезии на ЦНС (мозъчни тумори, артериовенозни малформации, ДЦП и др.), при наследственост, комплексни парциални припадъци (КПП), пароксизмална активност в ЕЕГ, постиктална парализа и епилептичен статус като начало на епилепсията, рискът от рекурентни припадъци е значителен и терапията е оправдана и след еднократен припадък[6,9]. При лечение рискът намалява над два пъти – повторен епилептичен припадък възниква през следващите 2 г. при 25%, а при нелекуваните – при 51%[12]. Лечението намалява също така риска от смърт, физическа увреда, увреда на други лица (напр. припадък при шофиране), мозъчна увреда и психосоциалните последствия[9]. При несигурност в диагнозата епилепсия или в епилептичния синдром се препоръчва насочване на пациента към специалист епилептолог преди да се започне лечение с АЕМ (21).  
 
Какъв АЕМ да бъде избран?  
С разкриването на основните механизми на епилепсията и на действието на отделните АЕМ при избор на лечение се прилага все повече рационалният подход[18], Табл. 1.  
 
Освен от типа на епилептичния припадък и епилептичния синдром, изборът се определя от ефективността на АЕМ (ефикасност и безопасност), неговата фармакокинетика и удобство на приложение, което се отразява на добрия комплайънс, от липсата на нарушения в когнитивните процеси и обучението, на физическото израстване, метаболизма, хормоналните функции и цената на медикамента, като важни са индивидуалните фактори – възраст, пол, коморбидност и др.[6,19].  
 
Като класически АЕМ или медикамент на първи избор при лечение на парциалната епилепсия остава carbamazepine (CBZ), напоследък изместван от oxcarbazepine (OXC) поради по-добрата му поносимост, а при генерализираната епилепсия - valproate (VPA) и неговите соли. Поради неблагоприятна фармакокинетика и значителни странични ефекти рhenobarbital (PB) и phenitoin (PHT), които също се считаха за медикаменти на първи избор, се назначават все по-рядко. Някои от медикаментите са специфични за определени епилептични синдроми – например ethosuximide (ESX), медикамент известен от 1950 г., който в ново двойно-сляпо сравнително проучване с VPA и lamotrigine (LTG) доказва, че може да бъде медикамент на избор при деца с абсансна епилепсия[2], без да повлиява клонично-тоничните гърчове. Сlonazepam (CLZ) е медикамент на избор при миоклонии и субкортикален миоклонус, но се прилага рядко като добавъчна терапия при генерализирани и парциални припадъци поради седиращия ефект и развитието на толеранс, подобен на този на всички бензодиазепини.  
 
Новите АЕМ (втора генерация АЕМ), повечето от които са ефективни при лечението на парциална епилепсия, се назначават главно като медикаменти на втори избор при неповлияване или наличие на странични ефекти от първия АЕМ. Възможна е агравация на епилептичния синдром при идиопатична генерализирана епилепсия (на миоклониите, на абсансите, до развитие на неконвулсивен епилептичен статус и на поява на абсанси de novo) при лечение с CBZ, OXC[16], но и с редица други АЕМ (Табл. 1). При несигурни данни за класифициране на епилептичния синдром е уместно приложението на медикаменти с широк спектър на действие, като VPA, levetiracetam (LEV), topiramate (TPM), за да се избегне възможността за агравация на някои от синдромите.  
 
 
Табл. 1  
Избор на АЕМ според класификацията на епилептичния синдром и механизма на действие  

Главен механизъм на действие

АЕМ

Ефективен за лечение на

Блокиращи Na+ канали, стабилизират неактивното им състояние

CBZ*, OXC*, PHT*, LCZ, RFM

Парциална епилепсия
Lennox-Gastaut с-м

GABA- активиращи (Cl инфлукс или забавен
GABA метаболизъм)
Свързват се с алфа 2 делта протеин

DZP, TGB*, PB, VGB*
GP*, PGB*,

Парциална епилепсия

Действащи върху нисковолтажните Ca+ канали
(Т тип)

ESX

Абсанси

Със смесен механизъм (възбудни аминокиселини, Na+ канали, GABA-ергично, карбоанхидразна инхибиция, волтаж-зависими Са канали)

VPA, TPM, CLZ, LTG, ZSM, FBM**

Парциални, генерализирани, миоклонични, Lennox-Gastaut с-м

Върху белтък на синаптичните везикули SV2A

LEV

Парциални и генерализирани епилепсии

Отваря/активира волтаж-зависими К+ канали (KCNQ2/3 и KCNQ3/5)

RTG

Парциални епилепсии

 
 
CBZ - carbamazepine, CLZ - clonazepam, DZP - diazepam, ESX - ethosuximide, FBM - felbamate, GP – gabapentin, LCZ - lacozamid, LEV – levetiracetam, LTG – lamotrigine, OXC – oxcarbazepine, PB – phenobarbital, PGB – pregabalin, PHT – phenitoin, RTG – retigabine, RFM - rufinamide, TGB – tiagabine, TPM – topiramate, VGB – vigabatrine, VPA – valproate, ZSM - zonisamide  
*могат да влошат Lennox-Gastaut, миоклоничните припадъци, абсансите  
**мощен АЕМ, не се прилага, т.к. предизвиква апластична анемия и чернодробна недостатъчност  
 
Започва се винаги с монотерапия. Предимствата на монотерапията пред политерапията са, че е ефективна при много по-малко странични ефекти, подобрява комплайънса и разходите са по-ниски. Повечето от проспективните проучвания върху монотерапия с новите АЕМ не демонстрират по-висока ефикасност от класическите АЕМ – например ТРМ не е по-добър и даже не е еквивалентен на РНТ по отношение на рекурентни припадъци, но може да бъде добра алтернатива при алергични реакции на РНТ във връзка с по-нисък риск от обриви[25]. Проучването КОМЕТ доказва, че LEV е АЕМ с широк спектър на действие, сравним по ефикасност и поносимост с CBZ и VPA[24].LEV не показва разлики по отношение на ефикасност и безопасност (26). Ретроспективни проучвания също потвърждават ефикасността на монотерапията, фокусирайки върху LEV. Най-висока ефикасност (над 75%) се отчита при монотерапия с LEV, РНТ и ТРМ[22LEV е с отлична ефективност при възрастни с парциална епилепсия[28LEV монотерапия при 10% се постига свобода от припадъци[17  
 
Каква е необходимата дозировка на АЕМ?  
При новооткрита епилепсия над ½ от пациентите толерират добре първата монотерапия и са свободни от епилептични припадъци при ниски или умерени дози[6]. По принцип се започва с ниска доза и титрирането е бавно и постепенно с оглед намаляване риска от странични ефекти[19], но в случаите, в които се налага бърз ефект се включват медикаменти като LEV или gabapentin (GP), при които титрацията е бърза и се започва лечение с ефективна доза. Необходимо е пациентът да регистрира честотата и вида на евентуални повторни припадъци, както и страничните ефекти в дневник на пациента, който представя при всяка визита на лекуващия лекар. Дозата на прилагания АЕМ се увеличава до постигане на свобода от пристъпи или до ниво на поносимост до поява на странични явления. Препоръчително е определянето на серумните нива с оглед оценка на сравнение при бъдещото лечение и контрол на комплайънса[18].  
 
Смяна на АЕМ или преминаване към политерапия?  
При над 15% от пациентите с новооткрита епилепсия монотерапията е неефективна[27]. При неуспех от първата монотерапия (след ревизия на диагнозата, синдрома, комплайънса), се препоръчва субституция с втори и евентуално трети АЕМ, макар че шансът за контрол на припадъците при тази стратегия е малък. Ако приложеният първоначално АЕМ е предизвикал разреждане на припадъците без техния пълен контрол, е по-уместно да се прибави нов АЕМ с различен механизъм на действие[6]. Политерапията крие рискове от лекарствени взаимодействия и влошен комплайънс.  
Медикаментозно резистентна епилепсия се приема при липса на контрол на епилептичните припадъци с два адекватно приложени и добре толерирани АЕМ[6]. При около 1/3 от пациентите не може да се постигне контрол на припадъците с монотерапия и при тези пациенти политерапията е оправдана[19]. Добри комбинации на АЕМ са тези, при които има адитивен ефект по отношение на антиепилептична ефикасност, но липсва такъв по отношение на странични явления, като е подходящо медикаментите да бъдат с различен механизъм на действие (Табл. 2).  
 
                    
Табл. 2  
Успешни комбинации на АЕМ при рефрактерни епилепсии  

Медикаментозна комбинация

Индикации

VPA+ESX

Генерализирани абсанси

CBZ+VPA, OXC+VPA

Парциални комплексни припадъци

VPA+LTG

Парциални и генерализирани припадъци

TPM+LTG

Парциални и генерализирани припадъци

CBZ+LEV, OXC+LEV

Парциални и генерализирани припадъци

VPA+LEV

Парциални и генерализирани - миоклонични

LEV+LTG

Парциални и генерализирани припадъци

LEV+TPM

Парциални и генерализирани припадъци

VPA+GP/PGB

Парциални и генерализирани припадъци
(без абсанси и миоклонични)

CBZ+GP/PG

Парциални припадъци

 
 
Важно условие за успешна антиепилептична политерапия е познаването на фармакокинетиката на АЕМ. Старите АЕМ се характеризираха с фармакокинетични взаимодействия поради ефекта им върху чернодробната цитохром Р450 ензимна система и необходимост във връзка с това за проследяване на техните серумни нива.  
 
Ензимни индуктори са PB, primidone (PR), PHT, CBZ и в по-слаба степен ОХС и ТРМ. Те ускоряват метаболизма и намаляват нивата както на АЕМ, така и на други медикаменти, метаболизирани от същата система, като контрацептивни, цитостатици, антиаритмични и антикоагуланти. VPA е слаб ензимен инхибитор на цитохромоксидазната активност и може да намали клирънса на PНТ и LTG[6]. Едно от важните предимства на новите АЕМ е липсата на взаимодействие с чернодробния метаболизъм.  
 
В кои случаи е необходимо мониториране на нивата на АЕМ?  
В повечето случаи при добър отговор на антиепилептичното лечение не е необходим контрол на нивото на прилагания медикамент. Но в случаите на съмнение за добър комплайънс, когато медикаментът е с неблагоприятна фармакокинетика като РНТ, при политерапия и особено при чернодробна или бъбречна патология е необходимо проследяване на нивата на АЕМ. Задължително е и проследяването при бременност, както и при съмнение за признаци на токсичност[18,27].  
 
Кога и как може да бъде преустановено лечението с АЕМ?  
Вземането на решение за преустановяване на лечението с АЕМ винаги е трудно, тъй като съществува риск от рецидив. По принцип се смята, че е необходим период, свободен от припадъци над 2 г., за да се направи проба за намаляване и постепенно бавно изтегляне на АЕМ[27]. Рискът от възвръщане на припадъците в рамките на 2 г. при деца е около 20%, а при възрастни – 40%, по-висок в случаите с по-продължителна анамнеза, с по-чести и неповлияващи се от началната терапия припадъци, при парциална в сравнение с идиопатична генерализирана епилепсия (с изключение на ювенилната миоклонична епилепсия, при която по правило настъпва рецидив), при наличие на огнищна неврологична симптоматика.  
 
Бременност и лечение с АЕМ  
При повечето от жените с епилепсия и бременност се налага лечение с АЕМ. Следва да се балансира рискът за майката и фетуса, свързан с неконтролирани припадъци с този за потенциален тератогенен ефект на АЕМ. Настоящите ръководства препоръчват оптимизиране на лечението преди планирана бременност с избор на най-ефективен АЕМ за типа припадъци и епилептичния синдром, прилагане на монотерапия и на най-ниската ефективна доза при комбинация с фолиева киселина[15,20]. При бременност следва да се мониторират задължително нивата на CBZ, PHT, LTG и желателно на OXC и LEV, тъй като клирънсът им по време на бременност се увеличава, а след раждането отново намалява[14,15].  
 
Лечение на епилепсията при деца  
При първично генерализирана идиопатична епилепсия (абсанси, сутрешни тонично-клонични припадъци, миоклонии), която обикновено започва в детска възраст, медикамент на първи избор е VPA, като само при абсансната епилепсия VPA и ESX са със сравнима ефективност като начална монотерапия[9]. При парциални епилепсии се препоръчват VPA или CBZ, тъй като проучвания доказват близък профил на ефикасност и на странични ефекти при двата АЕМ. Симптомната епилепсия, тежките миоклонични енцефалопатии и Lennox-Gastaut синдром са трудни за лечение и монотерапията рядко е успешна – прилагат се класически бензодиазепини в съчетание с валпроат, а от новите АЕМ – ТРМ, LEV, LTG (риск от влошаване на миоклониите) и rufinamide (RFM)[8]. Последният не е регистриран у нас. Инфантилните спазми се третират със стероиди, като ранното включване на АСТН дава положителни резултати в 60-70% от случаите, а VGB е медикамент на избор при туберозната склероза[9]. При децата, както и при възрастните, важат принципите за бавно титриране, достигане до дозировка, потискаща гърчовата активност без значими странични ефекти и контрол на чернодробната и хемопоетичната функция.  
 
Лечение на епилепсията при възрастни  
Честотата на епилепсията сред възрастни е висока, като припадъците са обикновено парциални симптомни или криптогенни и се налага дълговременно лечение[5]. Лечението при тях се комплицира от множество фактори като: съпътстващи заболявания и комедикация, променена фармакокинетика и фармакодинамика на ЦНС. Новите АЕМ са с по-благоприятен профил на безопасност, с минимални фармакокинетични взаимодействия и приложението им би могло да подобри ефективността на лечението. Сравнително ретроспективно проучване показва, че LTG и LEV се понасят най-добре над 12 месеца - 79% от пациентите на LTG продължават лечението и 73% от тези на LEV, само 48% от пациентите, на които е назначен CBZ и 24% от тези на ОХС, 59%- на РНТ, 59%- на GP и 56% - на ТРМ. Свободни от припадъци са също най-много (около половината) от пациентите, лекувани с LTG и LEV[3].  
 
Алтернативни методи на лечение  
При неповлияване от лечението с АЕМ се пробват други методи на лечение като VNS (вагус нерв стимулация), транскраниална магнитна стимулация, двустранна електрическа стимулация на предните таламични ядра[13], и оперативно лечение. Оперативно лечение се предприема само при доказателства за неповлияване от медикаментозното лечение и след подробна преоперативна оценка в специализирани за тази цел центрове.  
 
В последните години се правят опити върху модели на епилепсия при животни с оценка на възможностите на билковата (т.нар. ботаническа терапия). Според Wilner една от най-интересните презентации на 62-годишната среща на Американската академия по неврология в Торонто е тази на Schachter, създател на Харвардската ботаническа програма за лечение на епилепсията. Тествани са над 30 продукта и е открит един - Hupersin A, с мощна антиепилептична активност при животни. Предстоят клинични проучвания и очакванията са, че тази терапия може да се окаже полезна и при лечението на епилепсията при хора[29].  
 
В заключение, съществуват голям брой класически и нови АЕМ с различни механизми на действие, различен спектър на ефективност, фармакокинетика, профил на странични ефекти и на взаимодействия. Задължение и отговорност на невролога е да избере най-добрата монотерапия или комбинирана терапия, индивидуална за всеки пациент, осигуряваща най-добро възможно качество на живот.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Ambrosetto G, Tassinari CA. Antiepileptic drug treatment of benign childhood epilepsy with rolandic spikes: it is necessary? Epilepsia, 1990, 31, 802-805.  
2.   Anderson Р. Ethosuximide May Be Best Choice for Childhood Absence Seizures. N Engl J Med. 2010;362:790-799, 843-845.  
3.   Arif H, Buchsbaum R, Pierro J, Whalen M et al. Comparative effectiveness of 10 AEDs in older adults with epilepsy. Arch Neurol. 2010, 67, 408-415.  
4.   Beydoun A; D'Souza J; Hebert D Doty P. Lacosamide: Pharmacology, Mechanisms of Action and Pooled Efficacy and Safety Data in Partial-Onset Seizures. Expert Rev Neurother. 2009;9(1):33-42  
5.   Bergey GK. Initial treatment of epilepsy: special issues in treating the elderly. Neurology, 2004, 63, (10 Suppl 4): S40-8.  
6.   Brodie MJ, Schachter SC, Kwan P. Fast facts:Epilepsy, third ed. Kealth Press Ltd, Oxford, UK, 2005.  
7.   Bromfeld EB. Introduction to epilepsy. Bromfield EB, Cavanas JE et Sirven JI ed, AES, 2006.  
8.   Buck ML. Rufinamide: use in patients with refractory epilepsy and Lennox- Gastaut syndrome. Pediatr Pharm. 2009, 15,4.  
9.   Camfield CS, Camfield PR. Initiating drug therapy. In The treatment of epilepsy. 2nd ed. Elaine Wyllie. Baltimore, Williams & Wilkins, 1996.  
10. First Seizure Trial Group. Randomized clinical trial on the efficacy of AEDs in reducing the risk of relapse after a first unprovoked tonic-clonic seizure. Neurology 1993, 43, 478-483.  
12.   Fisher R, Salanova V, Witt T, et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 2010; doi:10.1111/j.1528-1167.2010.012536.x  
13.   Fotopoulou C, Kretz R, Bauer S, Schefold J C et al. Prospectively assessed changes in LTG-concentration in women with epilepsy during pregnancy, lactation and neonatal period. Epilepsy Res, 2009, 7.  
14.   Gandey A, Harden S, Pennell PB, et al. New guidelines released on pregnancy. AAN 61 Annual Meeting, April 28, 2009, Seattle, Washington.  
15.   Gelisse P, Genton P, Kuate C Pesenti A et al. Worsening of seizures by oxcarbazepine in juvenile idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia, 2004, 45, 1282-1286.  
17.   Lepik IE. Contemporary diagnosis and management of the patients with epilepsy, Handbooks in Health Care, Newton, Pennsylvania, 2001.  
18.   Mattson RH, Cramer JA. The choice of AEDs in Focal epilepsy. In &The treatment of epilepsy:Principles and practice,2 nd ed. Elaine Wyllie, M=D. Baltimore, Williams and Wilkins, 1996, 771-779.  
19.   Meador KJ, Pennel PB, Harden CL, Gordon JC et al. Pregnancy registries in epilepsy. A consensus statement on health outcomes. Neurology 2008, 71, 1109-1117.  
20.   Morrow J. The XX factor. Treating women with AEDs. National Services for Health Improvement, UK, Nuffield Press Ltd, 2007.  
22.   Plosker GL, Scott LJ. Retigabine in partial seizures. CNS Drugs, 2006, 20, 601-608.  
26.   Sander JW, Hart YM. Epilepsy, Merit Publishing International, 1999.