Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2010

Артериална хипертония

виж като PDF
Текст A
доц. д-р З. Каменова, дм



Артериалната хипертония (АХ) е хронично заболяване с особена социална значимост, която се детерминира от значителната й честота сред популацията (от 4.8% до 33%, като при възрастта над 65 г. е 45%), увреждането на таргетните органи (сърце, мозък, бъбреци), естествена еволюция до хронична сърдечна недостатъчност, ранна инвалидизация, влошаване качеството на живот и свързаните с тях финансови разходи и преждевременна смърт.  
Според СЗО 600 млн. души в света са с повишено артериално налягане (АН), повишен риск от коронарна болест и инсулт, 7.1 млн. души ежегодно умират по причини, пряко свързани с АХ.  
 
Съгласно съвременните критерии на СЗО, Европейската кардиологична асоциация (ЕHA) и Европейската асоциация по хипертония (EAH), АХ се дефинира като стойности на систолното артериално налягане >140 mmHg и за диастолното артериално налягане >90 mmHg (Табл. 1). За АХ I-ва степен се приемат стойности >140-149 и/или 90-99 mmHg, II-ра степен при стойности на АН >160-179 и/или 100-109 mmHg и III-та степен при АН >180 и/или 110 mmHg. Тази дефиниция приема наличието на оптимално АН, нормално АН и високо нормално АН при съответните параметри за САН и ДАН. Особено място заема изолираната систолна хипертония (ИСХ).  
 
През 2005 г. работна група на Американската асоциация по хипертония (ASH) предложи редефиниция на АХ, в която тя се приема като прогресивен кардиоваскуларен синдром с множество увреждания в резултат на функционални и структурни нарушения в сърцето и съдовата система. Ранните стадии на хипертонията могат да започнат преди трайното покачване на АН и да са свързани с увреждания на сърцето, мозъка, бъбреците, съдовете и други органи и често водят до преждевременна заболяемост и смъртност. Стадиите на АХ не се определят от стойностите на АН, а от кардиоваскуларния риск. Тази работна група не приема понятието прехипертония. И така, в I-ви стадий на АХ са лицата с хипертония, но без данни за кардиоваскуларно засягане; II-ри стадий включва болни с органно засягане (ЛКХ, структурни съдови промени и в III-ти стадий са лицата с множествено органно увреждане (ЛКСН, инсулт, КБС, ХБН).  
 
Артериалната хипертония се класифицира като есенциална (първична) и вторична. Есенциалната хипертония обхваща 90-95% от лицата с повишено АН, при които не се установява конкретна медицинска причина за това. При вторичната хипертония е доказано някакво заболяване, причиняващо повишението на АН - бъбречно паренхимно заболяване, ендокринно заболяване или друго органно увреждане.  
 
Според P. Sever наблюденията при човека категорично показват, че повишеното АН възниква в резултат на сложно взаимодействие между различни фактори на околната среда и подлежащо генетично предразположение. Броят на хипертоничните фенотипове (Р) са четири и те възникват в резултат на различни взаимодействия между околната среда и четирите генотипове (G) и това обяснява защо съществува изразена хетерогенност на отговорите към лечението и защо, което и да е антихипертензивно средство не винаги ще доведе до контрол на АН.  
 
Създателите на Фрамингамското проучване изградиха концепцията за ролята на рисковите фактори за атерогенезата и свързаните с нея сърдечно-съдови инциденти. АХ е един от най-важните рискови фактори в този сложен процес. В проучвания на Kaplan и др. е доказано, че обичайно АХ се съчетава с другите рискови фактори, като 50% имат хиперинсулинемия, 40% са със затлъстяване и хиперхолестеролемия и поне 15% имат доказан захарен диабет.  
 
Наличието само на захарен диабет при високо САН повишава значително сърдечно-съдовия риск, както беше доказано в проучванията SHEP, Syst-EURO, Syst-CHINA. В INTERHEART (case control study) доказаха, че съчетаването на АХ с три допълнителни рискови фактори повишава риска от ОМИ с 20 пъти.  
 
От физиологична гледна точка стойностите на артериалното налягане се определят от сърдечния дебит и периферното съдово съпротивление, които се детерминират от състоянието на миокарда и съдовата система (Фиг. 1).  
 
За регулацията на АН основна роля играе състоянието на симпатико-адренергичната система и факторите, които я активират от една страна и от активността на ренин-ангио-тензин алдостероновата система. Взаимодействието на генетични фактори, нездравословно хранене, психо-емоционален стрес и значителни физически натоварвания активират СНС, последвано от абнормно високи нива на катехоламини. Хиперкатехоламинемията резултира в повишена сърдечна честота, повишен ударен обем, повишено АН и повишена тромбоцитна агрегация, включване на РААС чрез повишената синтеза на ренин. Ангиотензин II е отговорен за активиране на ЦНС, вазоконстрикцията на аферентните артериоли в бъбрека и повишената активност на надбъбречната кора с последваща хипералдостеронемия.  
 
Ролята на Ангиотензин II в патогенезата, еволюцията и таргетното органно уврждане при АН е резултат на сложно взаимодействие с вторични медиатори, увеличавайки оксидативния стрес, задълбочаващ ендотелната дисфункция, с последващо отделяне на локални медиатори, ендотелин, тъканни активатори, цитокини, растежни фактори, инфламаторни фактори.  
 
В резултат на тези процеси настъпва вазоконстрикция, тромбоза, възпаление, руптура на плаки, съдови лезии и ремоделиране (Фиг. 2 и 3).  
 
Следователно артериалната хипертония не е просто повишено АН, а хипертоничен синдром, свързан с множество отклонения, като нервнохормонална дисфункция, ендотелна дисфункция, нарушена въглехидратна обмяна, нарушен инсулинов метаболизъм, нарушено кръвосъсирване, бъбречна дисфункция, ЛКХ и дисфункция, ускорена атерогенеза и др.  
 
В резултат на тези многообразни и сложни взаимодействия и нарушения се уврежда целият организъм с водещи промени в т.нар. таргетни органи: сърце (ИБС, САП, ОМИ, ЛКХ, ХССН, аортна дисекация), мозък (инсулт, ТИА, деменция, депресия), бъбреци (ХБН), съдове (ХАНК, тромбоемболии), очи (хипертензивна ретинопатия).  
 
Какъв е механизмът на тези органни увреждания?  
Една от обсъжданите тези е промяната в структурата и фунцията на артериалната система и най-вече промените в аортата и големите артерии. По време на всяка лявокамерна систола се изтласква определено количество кръв в аортата и това генерира вълна, която преминава през артериите от сърцето към съдовото русло (Foreward wave)  
и отразена вълна, движеща се обратно към сърцето (Backward wave). Скоростта на пулсовата вълна (PWV) се влияе от фактори, определящи движението на кръвта напред по оста на кръвоносния съд и напречно изместване на съдовата стена, т.е. от комплайънса и втвърдяването (Stiffness) на съдовата стена. Отразената вълна също се влияе от комплайънса и втвърдяване на аортната стена - тази вълна се увеличава, тя се суперпонира върху Foreword wave и повишава амплитудата на систолното кръвно налягане. Такава промяна настъпва при стареенето, свързано с възрастовата промяна в аортата и големите съдове. Централното систолно артериално налягане и пулсовото налягане е налягането в аортата и в каротидните артерии. Повишението на централното кръвно налягане е главен увреждащ фактор на големите и малки церебрални артерии, увеличавайки риска от инсулт. Повишеното централно пулсово налягане е свързано с бъбречна дисфункция. Повишеното лявокамерно натоварване се последва от увеличаване на лявокамерната мускулна маса с релативно намаляване на перфузионното налягане през диастолата, което повишава риска от миокардна дисфункция и миокарден инфаркт. Отдавна Casale PN и съавтори доказаха, че петгодишният риск от сърдечно-съдови инциденти е четири пъти по-голям при лицата с ЛКХ в сравнение с тези с нормална ЛК мускулна маса. Веднъж възникнала, есенциалната хипертония неминуемо уврежда таргетните органи в различна степен и едно от най-сериозните проявления е прогресията към сърдечна недостатъчност и летален изход.  
 
Според Metropolian Life Insurance Co., N. Y. АХ намалява очакваната продължителност на живота при мъжете на 35 г. с АН 150/100 mmHg с 16.5 г. в сравнение с нормотензивните мъже на тази възраст.  
 
Редица рандомизирани проучвания доказаха ползата от лечението на АХ. В метаанализ на SHEP, Syst-EURO, Syst-CHINA Staessen JA и съавтори показват значителната редукция на сърдечно-съдовите инциденти при лечение на АХ, в най-голяма степен на мозъчните инсулти.  
 
В проучването HOPE, включващо високорискови болни в групата, лекувана с Ramipril, беше постигната редукция на сърдечно-съдовата смъртност, инсулта, ОМИ и манифестната нефропатия в степен, надхвърляща чистия минимален хипотензивен ефект - средно понижение на АН с 3.3/1.2 mmHg. Това проучване даде доказателства за значим кардиопротективен и съдовопротективен ефект на Ramipril извън прекия хипотензивен ефект.  
 
Независимо от новите стратегии и доказателства в областта на антихипертензивното лечение, контролът на артериалното налягане е далеч от таргетните стойности и то при неголяма част от хипертониците.  
 
Дори в големите рандомизирани проучвания, където се предполага стриктно следване на протокола, не всички пациенти са контролирани, независимо от приложението на повече от един хипотензивен медикамент.  
 
Какви са причините за лошия контрол на АН?  
От една страна те се генерират от пациента - генетични фактори, фактори на околната среда, нездравословен начин на живот и нерационално хранене, нисък комплайънс към лечението. От друга страна стоят не по-малко важни фактори: относителна ефективност на медикаментите, контрарегулаторните механизми, предизвикани от тях, не напълно изяснените лекарствени взаимодействия, немалкото странични явления, които те предизвикват, което отново е причина за влошаване на сътрудничеството на пациента в собственото му лечение.  
 
Какви задачи си поставяме при лечението на АХ?  
Те са многобройни и биха могли да се систематизират по следния начин:  
- Контрол на стойностите на АН, съобразно Guidelines EHA 2007 г.  
- Ефективен 24-часов контрол на АН при еднократен или двукратен дневен прием, особено на сутрешните стойности.  
- Запазване на вариабилитета на АН и неповлияване на нощния "DEP".  
- Благоприятен ефект върху метаболитния синдром и максимална корекция на всички рискови фактори.  
- Ефективна кардиопротекция и съдова протекция.  
- Ефективна ренопротекция.  
- Намаляване на сърдечно-съдовите инциденти.  
- Подобряване качеството на живот.  
- Намаляване на хоспитализациите.  
- Удължаване на живота.  
 
Очевидно е, че оптималният ни стремеж да подобрим съдбата на болните с АХ едва ли е изпълним на този етап, но сме длъжни да се стремим към това. Фармакологичното лечение на АХ включва няколко групи медикаменти:  
- Диуретици.  
- Бета-адренергични блокери.  
- АСЕ-инхибитори.  
- Ангиотензин рецепторни блокери.  
- Блокери на калциевите канали.  
- Хидралазин и други вазодилататори.  
- Централно действащи медикаменти - Клонидин, Резерпин, Метилдопа, Моксонидин (Physiotens), Тенаксум (Rilmenidin).  
- Комбинации от антихипертензивни медикаменти.  
 
През 1967 г. случайно се открива, че сулфонамидите имат и диуретичен ефект. Десет години по-късно се синтезира Dehydratin Neo. И така диуретиците стават неотменен участник в лечението на АХ. Оттогава досега те са поставяни и като "First line" терапия и като втора линия, а в последните десетина години те най-често са едното лекарство при фиксираната комбинирана терапия. Предпочитат се тиазидните и тиазидоподобни диуретици, калий-съхраняващите и при хипертонични кризи бързо действащи "Loop" диуретици.  
 
При несъмнената роля на РААС особено важни за лечението на АХ са групите медикаменти, които имат инхибиращ ефект върху нея:  
- Ренинови инхибитори - Алискирен.  
- АСЕ-инхибитори.  
- АТ II тип 1 рецепторни блокери (АРБ).  
- Антагонисти на алдостерона.  
- Статини.  
- Ендотелинови рецепторни блокери.  
 
От рениновите инхибитори добре проучен е Aliskiren, включително и в България е регистриран и навлезе в практиката. Първите проучвания са многообещаващи, но бъдещи проучвания ще покажат оправдан ли е ентусиазмът ни.  
 
АСЕ-инхибиторите са много добре проучена група, с хетерогенна химична структура - сулфхидрил съдържащи АСЕ-инхибитори (Captopril, Zofenopril), карбоксил съдържащи АСЕ-инхибитори - Benazepril, Cilasapril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril и фосфорил съдържащи - Fosinopril. Механизмът на действие на АСЕ-инхибиторите е блокиране на ангиотензин конвертиращия ензим и невъзможност АТ I да се превърне в АТ II, чрез което се възпрепятства негативното въздействие на АТ II.  
 
АСЕ-инхибиторите се различават още по своята липофилност и време на полуживот, път на елиминация, тъканен афинитет, което определя не само честотата на техния прием в денонощието, но най-вече техния кардиопротективен и съдовопротективен ефект.  
 
В препоръките ЕНА от 2007 г. АСЕ-инхибиторите са показани за контрол на АХ, при пациенти със СН, систолна дисфункция, диабет, предишен МИ или инсулт, висок риск от коронарна болест при доказателствена стойност клас I А.  
 
По-късно синтезираните ангиотензин 1-рецепторни блокери възпрепятстват действието на АТ II само върху АТ 1-рецептора, без да повлияват действието му върху АТ2 рецептора и върху брадикининовата обмяна. С това се постига вазодилатация, потискане на патологичното разрастване на гладкомускулни и мезенгиални клетки, миоцити, колаген и се забавя апоптозата.  
 
Възникна и хипотезата, че едновременното приложение на АСЕ-инхибитори и АРБ би постигнало по-добри терапевтични резултати. Последваха противоречиви мнения. Отговорите дойдоха след приключване на проучванията ONTARGET и TRANSSEND, които доказаха, че едновременната им употреба няма допълнителни ползи.  
 
След публикацията на Sir James Black в Lancet, 1962 г. в кардиологичната практика започна приложението на първия бета-блокер - Propranolol. Основните качества на тази нова група медикаменти е намаляване на сърдечната честота, понижение на АН, отрицателен инотропен ефект, блокиране на адренергичните рецептори при повишена симпатикова активност, с което се оказа подходяща и за лечение на АХ, особено съчетана с ИБС. С последвалото развитие на тази група - синтезиране на бета 1-селективни блокери (Atenolol, Metoprolol tartarat и succinat, Bisoprolol), Carvedilol с блокиращ ефект както върху бета 1, така и въру алфа рецептори в съчетание с антиоксидантен и анти апоптозен ефект, Nebivolol с най-високата му бета 1 селективност и стимулиране синтеза на NO от ендотелните клетки, тя се утвърди като основна при лечението на АХ със или без ИБС, в съчетание със захарен диабет и при латентна или изявена сърдечна недостатъчност.  
 
Блокерите на калциевите канали са хетерогенна група с общо свойство да блокира L-тип калциеви канали, с което повлиява по различен начин съдовете и сърцето. Първият представител от тази група Isoprin навлиза в кардиологичната практика през 1963 г. като противоритъмен, после като антиисхемичен и чак през 80-те години като антихипертензивен медикамент. От класификацията на тази група е видно, че трите групи се различават по техния тропизъм към сърцето и съдовете. Появата на тази група предизвика голям ентусиазъм сред кардиолозите, който се замени с пълно отрицание след съобщения за повишен риск от сърдечно-съдови инциденти от приложението на Са блокери от първо поколение (TRENT, HINT). Последваха опити с Са блокери от второ поколение - GITS форми (ACTION, STONE, INSIGHT), които реабилитираха групата. Във второ поколение има и нови препарати - Felodipine, Nitrendipine и др. Трето поколение включва лекарства, които имат удължен плазмен живот (Амлодипин) или особеност във връзката им с рецепторите на Са канали (Лерканидипин).  
 
По-новите централно действащи медикаменти Tenaxum и Physiotens имат общото свойство да блокират имидазолиновите рецептори в мозъчния ствол и в бъбрека или адреналната медула и с това понижават симпатикоадреналната активност и редуцират последствията от хиперкатехоламинемията.  
През 2005 г. в Стокхолм бяха докладвани резултатите от проучването ASCOT върху 19 000 хипертоници, в което бяха тествани две терапевтични стратегии - комбинация от Атенолол и тиазиден диуретик срещу Амлодипин и Престариум. В групата, лекувана с Амлодипин и Престариум беше постигнато допълнително намаление на сърдечно-съдовата смъртност с 24%, въпреки еднаквия хипотензивен ефект в двете рамена. Отговорът дойде от подпроучването CAFЕ. При еднакво понижение на брахиалното САН, понижението на централното САН е статистически достоверно по-ниско в групата с Амлодипин и Престариум. Това внесе нов нюанс в избора на хипотензивната терапия.  
 
Различните антихипертензивни медикаменти въздействат върху конкретен механизъм от патогенезата на АХ: Диуретиците действат на ниво бъбреци и съдове и увеличават натриурезата и намаляват волемията; Бета-блокерите на ниво сърце и съдове понижават сърдечния дебит и периферната съдова резистентност; АСЕ-инхибиторите инхибират РААС; Са блокери на ниво сърце и съдове намаляват периферната резистентност. Но всеки един от тях предизвиква контрарегулаторни механизми: Диуретици - стимулация на РААС и увеличаване секрецията на вазопресин; Бета-блокери - повишаване концентрацията на катехоламини и ретенция на Na и вода; АСЕ-инхибитори - увеличаване секрецията на ренин и повишено производство на АТ II в миокарда; Са-блокери - ретенция на Na и вода и рефлексна стимулация на симпатикуса и тахикардия.  
 
От насоките за лечение на АХ от 2003 г. все повече се утвърждава комбинираното хипотензивно лечение с фиксирани дози в една таблетка. Предимствата на комбинираната терапия пред монотерапията е преди всичко в по-добрия отговор на лечението (70-90% срещу 50%). Намаляват се контрарегулаторните механизми на отделните компоненти, намаляват се резките колебания на АН в денонощието, намаляват се страничните явления и се подобрява комплайънсът на пациента.  
 
Много важен момент в терапията е да се оценява наличието на ренална дисфункция, особено при съпътстващ захарен диабет. Една от задачите на антихипертензивното лечение е намаляване на смъртността свързана с АХ. С най-голям доказан принос са АСЕ-инхибиторите, следвани от бета-блокери и диуретици. Дали Са-блокери - ретардни форми и АРБ ще ги достигнат, ще покажат бъдещите пручвания.  
 
Съгласно препоръките на Guidelines за лечение на АХ 2007 г. таргетните стойности на АН трябва да бъдат <140/90 mmHg и съобразени със съпътстващите заболявания. По-строги са изискванията при захарен диабет и бъбречна дисфункция. В този Guidelines е предоставена възможността за избор на монотерапия или комбинирана такава по преценка на лекуващия лекар. Основополагащо условие за започване на антихипертензивната терапия и избора на моно- или комбинирана терапия е оценката на глобалния кардиоваскуларен риск.  
 
След публикуването на Guidelines за лечение на АХ 2007 г. бяха публикувани редица проучвания, които наложиха преоценка на тези препоръки до изработване на новите препоръки, които се очакват през 2011 г. На форума на АСС през март 2010 г. в Атланта е докладвано, че пациентите чието САН е понижено до 130 mmHg имат по-добра прогноза от тези със САН >140 mmHg, но когато САН е <130 mmHg. 
На базата на преоценката на Guidelines за лечение на АХ 2007 г. от работната група на ЕНА и Българската лига по хипертония изказва становището си, че не трябва непременно да се преследват на всяка цена препоръчаните таргетни стойности, особено при диабетиците. На този етап няма предпочитан медикамент или комбинация. По-важно е да се постигне понижение на АН "Per se". Все пак предпочитани фиксирани комбинации на този етап са АСЕ-инхибитор + Са-блокер и АСЕ- АСЕ-инхибитор или АРБ + диуретик. Употребата на ренинов инхибитор е оправдано, защото има значителен опит, но за ендотелиновите инхибитори няма достатъчно доказателствен материал, което да е основание за приложение в клиничната практика.  
 
Заключение  
- Артериалната хипертония е полиетиологично, многофакторно заболяване.  
- Артериалната хипертония обичайно се съчетава с допълнителни рискови фактори, отговорни за атерогенезата.  
- Естествената еволюция на АХ непременно води до увреждане в различна степен и последователност таргетните органи; Сърце - ЛЛКХ, ИБС със или без ОМИ, ХССН; Мозък - нарушена когнитивна функция, хипертонична енцефалопатия, ТИА, инсулт, деменция; Бъбреци - ХБН; Очи - хипертонична ретинопатия; Периферни съдове- ХАНК.  
- Лечението на АХ трябва да се предшества от оценка на глобалния кардиоваскуларен риск.  
- В терапевтичната програма се включва:  
- Промяна в стила на живот и хранене.  
- Строг контрол на съпътстващите рискови фактори (захарен диабет, дислипидемия, спиране на тютюнопушенето и др.).  
- Антихипертензивни медикаменти, съобразени със степента и стадия на АХ, таргетните органни увреждания и съпътстващи състояния и вероятността за повишено централно САН.  
- Комбинираната медикаментозна терапия е с предимства пред монотерапията.  
 
 


КНИГОПИС:

1. Св. Торбова "Артериална хипертония - най-значимият рисков фактор за мозъчен инсулт. Патогенетични механизми и възможности за терапевтичното им повлияване "Медицински преглед, vol. XLI, 2005, 1, 31-36.  
2. Българска лига по хипертония; ДКБ, Практически насоки за оценка и контрол на артериалната хипертония, Гедеон Рихтер АД, 2006.  
3. Преоценка на Европейските препоръки от 2007 г. Българска лига по хипертония.  
4. Frans H. H. Leenen dnd Christian Thuillez "Hypertension: the global epidemic" Diuretics: The cornerstone of hypertension treatment, 2005, Wolters Klumer Health.  
5. B. Waeber and H. R. Brunner "Main objectives and new aspects of combination treatment of hypertension" Journal of Hypertension, 1995, vol.13, Suppl.2, S15-S19.  
6. J. Hosie and I. Wiklund "Managing hypertension in general practice: can we do better?" J. of human hypertension, 1995, vol. 9, Suppl. 2, S15-S 18.  
7. Stephane Laurent and John Cockroft "Central aortic blood pressure" 2008, Elsevier Masson SAS.  
8. D. Firchett" Results of the ONTARGET and TRANSCEND studies: an update and discussion" Vascular Health and Risk Management, 2009: 5 21-29.  
9. Nguyen H:. Ma K. Pham DQ. "Ilevidipine for the treatment of severe hypertension in adults" Clin. Ther. 2010; 32(1): 11:23.  
10. Barton JR. "Hypertension in pregnancy "Ann. Emerg.Med. 2008; 3 Suppl: S16-17.  
11. JD Bisognano, MD, PHD FACP, FACC "Hypertention, Malignant" http//emedicine.medscape.com/article/241640-overview.  
12. Sue Hughes "INVEST: Motrality hazard with loest blood pressures in diabetics with CAD"; ACC, March 14, 2010 Atlanta.  
13. Sever P. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 31(suppl 2):S1-S4.  
14. Kaplan. Am J Cardiol. 1995; 76:595-597.  
15. Yusuf S., Am J Cardiol 2002; 89(suppl):18A-26A.  
16. Yusuf. Lancet. 2004; 364:937-952.  
17. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Lancet. 2000; 355:865-872.  
18. Casale PN, Devereux RB, Milner M et al, Ann Intern Med 1986; 105:173-178.  
19. Hanson et al., Textbook of Hypertensionq 1994.  
20. Bohlen L et al. Am J Hypertens 1994; 7: 84S-92S.  
21. Lakka H-M, et al. JAMA. 2002; 288:2709-2716.  
22. Committee for Practice Guidelines "European Guidelines fn Cardiovascular Diseases Prevention in Clinical Practice"; European Society of Cardiology, 2003.  
23. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, JAMA, 21 May 2003, vol 289 №19, 2560-2572.  
24. The Task for the management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension /ESH/ and of the European Sociey of Cardiology /ESC/, 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension, European Heart J., 2007, 28,1462-1536.  
25. Allan S. Brett, MD "ACE Inhibitor Plus Calcium Blocker for Hypertension "http//www.medscape.com/viewarticle/585761.  
26. Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.  
27. Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. J Hypertens. 2001; 19:1139-1147.  
28. Sever PS, et al. Lancet. 2003; 361:1149-1158; Sever PS, et al. J Hypertens. 2001; 19:1139-1147.  
29. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. JAMA. 2003; 289:2534-2544.  
30. Kannel. Am J Hypertens. 2000; 13:3S-10S.  
31. SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991; 265:3255-3264.  
32. Staessen JA et al. Lancet. 1997; 350:1757-1764.  
33. Wang JG et al. Arch Intern Med. 2000; 160:221-228.  
34. Zanchetti A., et al., Calcium antagonist Lacidipine Slows Down Progression of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis. Principal Results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis ELSA a Randomized Double-Blind Long-Term Trial Circulation, 106, 2002, 19, 2422-27.  
35. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to dngiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial /ALLHAT/. JAMA, 2002; 288:2981-2997.  
36. Ambrosioni E. Healthcare benefits of very-low-dose combination treatment used in the management of hypertension, J. Hypertens, /suppl4/: S29-S36.  
37. Chobanian AV et al., The Sevent Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, EVALUATION AND Treatment of High Blood Pressure: The & Report, JAMA, 2003; 289: 2560-2571.  
38. Cutler JA. The ANBP2 and ALLHAT: conflicting or consistent? J Clin Hypertens /Greenwich/ 2003; 5: 192-195.  
39. European Society of Hypertension-. European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the treatment of arterial hypertension. J. Hypertens 2003; 21: 1011-1053.  
40. Kostis JB et al, Diuretic based therapy reduced CV mortality in older patients with isolated systolic hypertension and diabetes,Am.J.Cardiology, 2005; 95:29-35.  
41. Krakoff LR., MD. Diuretics for Hypertension, Circulation,2005; 112: e127-e129.  
42. Kupersmith J., et al., Progress in Cardiovascular diseases, 37,1995, 5, 307-346.  
43. Peverill RE, Hypertension guidelines, meta-analyses and cclinical trials: do we assume too much? MJA, 2005; 182/2/ 82-84.  
44. Psaty B. M, MD, PhD et al. Health Outcomes Associated Withh Various Antihypertensive Therapies as First- Line Agents, JAMA, 289, 2003, 212534-2544.  
45. Sever PS, The heterogeneity of hypertension.Eur Heart J Suppl 1999; Suppl L:L10-L13.  
46. Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000; 355:637-645.