Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2010

Инициатива за редукция на остатъчния съдов риск

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Владимир Христов1, д-р Антоанета Гатева2



Въпреки текущите стандарти за лечение, целящи достигане на целевите стойности за LDL-холестерол, артериално налягане и гликемия, пациентите с дислипидемия остават изложени на висок остатъчен риск от съдови инциденти. Атерогенната дислипидемияи и по-специално повишените нива на триглицеридите и понижението на HDL-холестерола, често в съчетание с повишен аполипопротеин В и не-HDL-холестерол е много честа при пациенти с изявено сърдечно-съдово заболяване, диабет тип 2, затлъстяване или метаболитен синдром и е свързана с микро- и макроваскуларен остатъчен риск. Инициативата за редукция на остатъчния риск (Residual Risk Reduction Initiative - R3I) е създадена, за да насочи вниманието към този важен проблем.  
 
Целта на инициативата “Призив за действие за редуциране на остатъчния съдов риск" – R3I (Residual Risk Reduction Initiative) е да подчертае важната роля на атерогенната дислипидемия по отношение на остатъчния риск, както и да препоръча подходящи тарапевтични стратегии за редукцията му.  
 
Официалната дефиниция на остатъчния съдов риск, одобрена от Международния комитет на R3I е: “Значителният остатъчен риск от макроваскуларни инциденти и микроваскуларни усложнения, който персистира при повечето пациенти, въпреки текущите медицински стандарти, включително достигането на целевите стойности за LDL-холестерола и интензивния контрол на кръвната захар.”  
 
В момента стандартите за превенция на сърдечно-съдовите заболявания подчертават значението на мултифакторната интервенция с цел достигане на прицелните стойности за LDL-холестерол, артериално налягане и гликемичен контрол. Диабет тип 2 сам по себе си също е свързан с повишен сърдечно-съдов риск. Независимо от това, както става ясно от проучването STENO-2, тази мултифакторна интервенция не е достатъчна, за да предотврати развитието и прогресията на микроваскуларните усложнения при почти половината от пациентите с диабет тип 2.  
 
Въпреки че приложението на статини стои в основата на терапията на дислипидемията, сърдечно-съдовият риск персистира независимо от ефективното понижение на LDL-холестерола. Допълнителното му намаление с помощта на максимални дози статини не елиминира този остатъчен риск.  
 
Въпреки ефективността на текущите медицински стандарти,  
включително постигането на целевите стойности на LDL-холестерола,  
пациентите остават изложени на висок риск от:  
 
   МАКРОваскуларни инциденти  
   • Миокарден инфаркт  
   • Инсулт  
 
   МИКРОваскуларни усложнения на диабета  
   • Ретинопатия  
   • Нефропатия  
   • Невропатия  
 
 
Интензивният гликемичен контрол не намалява допълнително сърдечно-съдовите инциденти при пациентите с диабет тип 2. Доказателство за това са данните от няколко мащабни проучвания. ACCORD демонстрира повишена смъртност с 22% (P=0.04) след среден период на проследяване от 3.5 години в групата с интензивен контрол.  
 
ADVANCE сочи, че той не води до допълнителни ползи в сравнение с конвенционалното лечение по отношение на макроваскуларните инциденти, смърт от сърдечно-съдови причини или смърт от която и да е причина. Все пак повишената смъртност при ACCORD не се наблюдава в ADVANCE. Резултатите от VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) са, че докато интензивният гликемичен контрол показва известни ползи, те не достигат статистичека значимост за първичните крайни точки, които представляват комбинация от сърдечно-съдови инциденти.  
 
Същото може да се каже и за интензивния контрол на артериалното налягане. В UKPDS понижаването на артериалното налягане (<150/85 mmHg) води до намаление с 47% на загубата на зрение (P=0.0004), но няма ефект върху риска за невропатия или бъбречно заболяване. ADVANCE показва, че агресивното понижение на артериалното налягане (систолно: 5.6±0.2 mmHg, диастолно: 2.2±0.1 mmHg) няма съществен ефект върху риска от микроваскуларни инциденти, а според DIRECT-Protect 2 блокирането на ренин-ангиотензиновата система (RAS) с кандесартан не намалява съществено прогресията на диабетната ретинопатия.  
Много данни сочат, че повишените триглицериди и ниският HDL-холестерол са предиктори на сърдечно-съдови заболявания, независимо от LDL-холестерола. Нивата на триглицеридите 2 до 4 часа след прием на храна може да бъде дори от още по-голямо значение за сърдечно-съдовия риск, тъй като атерогенните липопротеинови частици, произхождащи от черния дроб и тънките черва в постпрандиалната фаза са в по-висока концентрация, отколкото на гладно. Дори при адекватно лечение на липидните и липопротеиновите нарушения, характерни за метаболитния синдром, пациентите продължават да бъдат изложени на висок остатъчен риск, който не може да бъде повлиян от високи дози статини. При LDL-холестерол <1.8 mmol/l съдовият риск персистира с до 40% при наличие на нисък HDL-холестерол < 0.9 mmol/l или повишени триглицериди >2.26 mmol/l.  
 
Докато LDL-холестеролът често е нормален или умерено завишен при пациенти с диабет и/или метаболитен синдром, концентрацията на апоВ може и да е значимо повишена. Тя отразява общото съдържание на атерогенни частици [VLDL-, IDL-, LDL-холестерол и липопротеин (а)], тъй като всички те съдържат апоВ. По тази причина не е изненадващо, че нивата на апоВ са по-добър предиктор за риска от развитие на коронарна болест на сърцето, отколкото LDL-холестерола.  
 
Аполипопротеин С-III (апо С-III), който е компонент на някои от богатите на триглицериди VLDL- и LDL-частици, също се оказва силен независим предсказващ фактор за сърдечно-съдови заболявания. Плазмените нива на апо С-III са повишени при пациенти с атерогенна дислипидемия, хипертриглицеридемия, метаболитен синдром, инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2. Той би могъл да има специфична патофизиологична роля при пациенти с диабет, тъй като има отношение към бета-клетъчната дисфункция и микроваскуларните усложнения чрез директна активация на про-инфламаторните и атерогенните механизми в съдовите ендотелни клетки и моноцитите.  
 
Други аполипопротеини в състава на VLDL и LDL също имат отношение към сърдечно-съдовия риск, макар че доказателствата в тази насока са сравнително по-малко, отколкото за апо С-III. Апо A-I и A-II, основната аполипопротеинова съставка на HDL-холестерола са свързани и са с потенциални атеропротективни ефекти и намалена сърдечно-съдова заболеваемост.  
 
Дислипидемията има отношение и към патогенезата на диабетните микроваскуларни усложнения. Повишеният общ и LDL-холестерол и триглицериди имат патогенетична роля за развитието на твърди ексудати в ретината и диабетната макулопатия, а високите триглицериди са свързани с повишен риск от диабетна пролиферативна ретинопатия. Повишените триглицериди и богатите на триглицериди VLDL-частици имат връзка с прогресията на албуминурията, която пък е маркер за нефропатия. Други данни сочат, че по-високият HDL-холестерол може да има протективна роля по отношение на нефропатията. Не на последно място, дислипидемията с повишени триглицериди, общ и LDL-холестерол и нисък HDL имат връзка и с развитието на диабетна невропатия.  
 
Атерогенната дислипидемия е свързана с проинфламаторно състояние, което допринася за остатъчния съдов риск. Експериментални проучвания показват, че богатите на триглицериди VLDL частици активират нуклеарния фактор kappa B (NF-κB), който има отношение към широк набор от проинфламаторни гени и по този начин водят до ендотелна дисфункция и оксидативен стрес. ApoC III също има директни неблагоприятни ефекти върху съдовия ендотел и моноцитите, като стимулира синтезата на про-инфламаторни и про-атерогенни цитокини. VLDL- и LDL-частиците при пациенти с диабет тип 2 или метаболитен синдром имат повишена податливост на липолиза от циркулиращата и субендотелната фосфолипаза А2, което води до повишение на неестерифицираните мастни киселини и лизофосфатидилхолин в липопротеините и съответно допринася за проинфламаторното състояние. Повишените нива на маркерите за хронично нискостепенно възпаление (напр. hs CRP) и възпалителни цитокини участват в изявата на качествени промени в HDL и потискане на атеропротективните му функции, включително предпазването на LDL от оксидативно модифициране.  
 
Повишените триглицериди са свързани с активация на коагулационната каскада и супресия на фибринолизата. В постпрандиалната фаза богатите на триглицериди липопротеини активират фактор VII, който представлява рисков фактор за коронарна болест на сърцето. Освен това, активността на PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), която е свързана с риск от развитие на миокарден инфаркт, показва положителна корелация с нивата на богатите на триглицериди VLDL. Експериментални проучвания показват, че VLDL повишават продукцията и секрецията на PAI-1 чрез стимулиране на PAI-1 генната експресия и синтеза в съдовете.  
 
Взети заедно, тези данни подчертават необходимостта от вземане предвид значението на атерогенната дислипидемия за остатъчния съдов риск, както и търсенето на ефективни средства за повлияване на това състояние.  
 
Промяната в стила на живот е важна стъпка за редуциране на остатъчния съдов риск при пациенти с дислипидемия. Здравословната диета повлиява хипертонията и дислипидемията дори при пациенти със затлъстяване, които не са намалили телесното си тегло. Омега-6 и омега-3 мастните киселини подобряват сърдечно-съдовите рискови фактори и редуцират сърдечно-съдовите инциденти в рандомизирани контролирани проучвания. Епидемиологичните проучвания сочат, че физическата активност може да редуцира риска от сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2 с до 50%. При пациенти с диабет повишената физическа активност има силна обратна връзка със смъртността. Редовната физическа активност подобрява инсулиновата чувствителност и гликемичния контрол и има редица положителни ефекти върху липопротеиновия профил, включително HDL, отношението общ холестерол/HDL и триглицеридите, дори при липсата на редукция на тегло. Едно голямо проучване (42.847 мъже на възраст 40-75 г. без сърдечно-съдово заболяване в началото) показва, че 68% от коронарните инциденти биха били предотвратени с помощта на нискорисков начин на живот.  
 
Статиновата терапия не повлиява адекватно съдовия риск, дължащ се на повишените триглицериди и ниския HDL-C. Повишените триглицериди са честа находка, като засягат близо 50% от възрастното население с предхождащо сърдечно-съдово заболяване. В САЩ около 2/3 от лекуваните със статини пациенти с коронарна болест на сърцето (или еквивалент на риска за коронарна болест) и контролиран LDL-холестерол имат нисък HDL-холестерол и тази тенденция се запазва, въпреки достигането на агресивни целеви стойности за LDL-холестерола. Когато се сравняват данните от NHANES II (1976-1980) с тези на NHANES 1999-2003 се оказва, че честотата на абнормни нива на LDL-холестерол намалява със 7.2%. Докато честотата на абнормни триглицериди и HDL-холестерол в комбинация се удвоява, то честотата на абнормни триглицериди се утроява.  
 
Докато статините със сигурност са ефективни за намаление на не-HDL холестерола и апо В, то техните свойства да повишават HDL и да понижават триглицеридите не са така добре изразени и зависят от прилаганата доза и типа на дислипидемията. По-нататъшната редукция на LDL-холестерола може да бъде постигната с инхибитори на резорбцията на холестерола като езетимиб или на реабсорбцията на жлъчни киселини. Епидемиологичните данни посочват необходимостта от третиране на трайно повишените триглицериди и ниския HDL-холестерол при лекувани със статини пациенти. Добавянето на фибрат, ниацин или омега-3 мастни киселини в съчетание с промяна в начина на живот може да подпомогне достигането на прицелните стойности за не-HDL холестерола при тези пациенти.  
 
Фибратите (PPAR-алфа агонисти) са насочени към всички липидни параметри. Те понижават триглицеридите с 30-50%, повишават HDL-холестерола с 5-15% и понижават ApoCIII със 17-35% и LDL-холестерола със 17-22% (монотерапия) до 31% (със статин). Никотиновата киселина също повлиява липидния профил - повишава HDL-C с 20-25%, понижава триглицеридите с 15-25%, понижава LDL с 10-15%. Омега-3 мастните киселини редуцират макроваскуларния риск, както показват големите проспективни проучвания.     
 
Добавянето на омега-3 мастни киселини като част от средиземноморската диета или в доза 1 g/дневно има положителни ефекти върху клиничните изходи, включително големи сърдечно-съдови инциденти и внезапна сърдечна смърт. Доказани са прогностични ползи върху смъртността и сърдечно-съдовата хоспитализация при пациенти със сърдечна недостатъчност, които вероятно са свързани с ефекти върху сърдечния ритъм, а не с редукцията на липидите или кръвното налягане. Освен това, омега-3 мастните киселини понижават триглицеридите, като този ефект се наблюдава и когато се добавят към статиновата терапия.  
 
Текущите проучвания върху употребата на комбинирана терапия ще предоставят важна информация. ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) прави оценка на комбинацията от симвастатин и фенофибрат върху редукцията на сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост и нейната поносимост при 5 500 пациенти с диабет тип 2 и висок риск от сърдечно-съдови заболявания. AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes) сравнява ниацин с удължено освобождаване в комбинация със симвастатин с монотерапия със симвастатин при 3 300 пациенти с доказано съдово заболяване и атерогенна дислипидемия. Резултатите се очакват през 2011 г. HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2 - Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) проучва ефекта на комбинация ниацин/laropiprant с плацебо при около 25 000 пациенти с анамнеза за МИ, инсулт или периферна съдова болест и нива на LDL, оптимизирани със статинова терапия (симвастатин или езетимиб/симвастатин). Резултатите се очакват през 2013 г.  
 
Във връзка с всичко казано до момента, препоръките на редица международни организации все повече оценяват важността на повлияването на атерогенната дислипидемия:  
 
 
 
В заключение може да се каже, че въпреки ефективността на текущите стандарти за лечение, включително достигането на целите за LDL-холестерола, пациентите остават изложени на висок остатъчен съдов риск за значими сърдечно-съдови инциденти и значими микроваскуларни усложнения. Макроваскуларният остатъчен риск е налице както при диабетици, така и при недиабетици, но диабетиците са особено застрашени. Атерогенната дислипидемия е важен фактор за макро- и микроваскуларен остатъчен риск. Статиновата терапия не може адекватно да повлияе съдовия риск, свързан с повишените триглицериди и ниския НDL-холестерол, особено при пациенти с метаболитен синдром и диабет. Промените в начина на живот или добавянето на фибрат, никотинова киселина или омега-3 мастни киселини към терапията със статин подобрява неповлияните до тогава липидни параметри. Последните американски и европейски препоръки все повече оценяват важността на повлияването на атерогенната дислипидемия. Текущите проучвания ще дадат ценна информация за употребата на комбинирана липидо-модифицираща терапия.