Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2010

Клиничен опит при лечение на артериална хипертония с Lacipil

виж като PDF
Текст A
Т. Янева-Сиракова, Р. Търновска-Къдрева



Цел  
Да се обобщи клиничният опит с Lacipil (Lacidipine) до момента и да се преоцени неговото място в сърдечно-съдовата профилактика и лечение на артериалната хипертония на база ревизираните препоръки за лечение.  
 
Методи  
Разгледани са най-важните проучвания с Lacipil през последните 10 години.  
 
Резутати  
Рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания показват, че Lacipil в доза 2-6 mg има сравним с останалите основни антихипертензивни групи медикаменти ефект. Lacipil e с доказана ефективност при възрастни пациенти с изолирана систолна хипертония, при диабетици и при бъбречно болни. Възможно е комбинирането на Lacipil с бета-блокер, с АCE-инхибитор, ангиотензин рецепторен блокер, диуретик, според показанията при всеки отделен пациент. При пациенти с есенциална хипертония Lacipil понижава смъртността в съизмерима с атенолол или хлорталидон степен, при наличие на много по-малко странични ефекти (тахикардия, периферни отоци, флъш) в сравнение с останалите калциеви антагонисти. При лечение с Lacipil комплайънсът е значително подобрен в сравнение с другите групи калциеви антагонисти.  
 
Заключение  
Lacipil е медикамент с антиоксидантна активност и висока ефективност, показан за продължителна моно- или комбинирана терапия на артериална хипертония.  
 
Ключови думи: Калциеви антагонисти, артериална хипертония, антиоксидантен ефект  
 
Адрес за кореспонденция: доц. д-р Румяна Търновска-Къдрева  
УМБАЛ „Александровска” ЕАД, Клиника по кардиология, e-mail: r_tarnovska@yahoo.de  
 
Lacipil (Lacidipine) е трета генерация перорален липофилен калциев антагонист с бавно начало на действие и удължен ефект, с висока съдова селективност[6]. Към тези характеристики на Lacipil се добавя и неговият уникален антиоксидантен ефект, най-силно проявен в сравнение с останалите представители на класа. В рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания Lacipil в доза 2-6 mg е показал сравним с останалите основни антихипертензивни групи медикаменти ефект. Доказана е ефективността на Lacipil при възрастни пациенти с изолирана систолна хипертония, при диабетици и при пациенти с бъбречно заболяване. Възможна е комбинирана терапия на Lacipil с бета-блокер, с АCE-инхибитор, с ангиотензин рецепторен блокер (AРБ) и/или диуретик според показанията при конкретния пациент. При пациенти с есенциална хипертония Lacipil понижава смъртността в сравнима с атенолол и хлорталидон степен, при наличие на много по-малко странични ефекти (тахикардия, периферни отоци, флъш) в сравнение с останалите калциеви (Са) антагонисти.  
 
При лечение с Lacipil е отбелязано значително повишено сътрудничество на пациента към терапията в сравнение с други групи антихипертензивни медикаменти.  
 
Подобно на останалите дихидропиридинови Са антагонисти, Lacipil се свързва с волтаж-зависимите калциеви канали от L-тип. Той има липофилна молекула, което позволява неговото натрупване в липидния двоен слой на клетъчните мембрани, образувайки депо, от което се освобождава бавно и продължително. Тези особености обуславят бавното начало и продължителния вазодилатативен ефект на Lacipil. Плавният вазодилатативен ефект от своя страна води до по-слабо изразена рефлекторна тахикардия в сравнение с останалите дихидропиридинови Са антагонисти при съизмеримо с предизвиканото от тях понижаване на артериалното налягане (АН), тъй като тахикардията е зависима от скоростта на вазодилатация, а не от нейната степен. Lacipil е три пъти по-селективен към съдовете от амлодипин и 20 пъти в сравнение с фелодипин[1]. Бавното освобождаване дава възможност за постигане на 24-часов ефект при еднократно приложение. Препоръчваната доза е 2-6 mg един или два пъти дневно.  
 
Lacipil е предимно артериален вазодилататор, вкл. и върху коронарните артерии. При еднократен дневен прием значимо понижава АН, без да променя неговия циркаден ритъм[3], като ефективно намалява и стойностите на ранното сутрешно покачване. При пациентите, без нощен спад на АН (non-dippers, reisers), може да се добави и прием вечер.  
 
Редица проучвания показват, че Lacipil подобрява значимо левокамерната систолна и диастолна дисфункция, намалява левокамерната маса и следнатоварване.  
Lacipil има съдовопротективно действие по отношение на периферната, мозъчната и бъбречната циркулация. Този ефект е независим от неговия антихипертензивен ефект и се наблюдава при дози, които не предизвикват ефективно понижаване на АН. Причината за тези свойства вероятно е блокирането на патогенетичните механизми, свързани с вътреклетъчното натрупване на калций. Са антагонисти като група имат ренопротективен ефект. Всички те предизвикват дилатация на аферентните артериоли, като отношението им към еферентните е различно според медикамента. Отнасянето на Lacipil към селективната вазодилатация на бъбречните артериоли все още се проучва. Доказано обаче е, че той има известен диуретичен и натриуретичен ефект, забавя хипертрофията на гломерулите и понижава натрупването на колаген I и IV, забавя прогресията на албуминурията при захарен диабет и диабетна протеинурия (в по-малка степен отколкото ACE-инхибиторите).  
В сравнение с другите Са антагонисти Lacipil е с най-силно изразени антиоксидантни свойства - съизмерими с тези на витамин E (Фиг. 1).  
 
 
Фиг. 1. Сравнение на антиоксидантната активност на различните Са антагонисти*  
 
*Biochem Biophys Res Commun, 1994; 203(3): 1803-8  
 
Поради липофилните свойства на Lacidipine се предполага, че той се включва в LDL-частиците и достига мястото на пероксидация. Окислението на LDL е важно поради това, че се захващат от scavenger рецепторите на макрофагите и са със силен хемотаксичен и пролиферативен ефект за моноцити и съдови гладкомускулни клетки, имат цитотоксичен ефект върху ендотелните клетки и водят до повишаване на вътреклетъчната калциева концентрация, което води до вазоконстрикция. Lacipil е с най-силно потискащ ефект върху стимулираната от TNF-alfa експресия на адхезионни молекули. За разлика от другите Са антагонисти Lacipil повлиява и вътреклетъчните трансдукционни системи - инхибира активацията на медиираните от фактор NF-kB пролиферативни пътища, които се тригерират от свободни радикали.  
Lacipil е метаболитно неутрален, което го прави предпочитан медикамент при пациенти със захарен диабет и/или дислипидемия. Има съобщения, че продължителната терапия с Lacipil (4 г.) е довела до значимо повишение на концентрацията на HDL-холестерола в сравнение с атенолол[9].  
 
При възрастни пациенти (над 60 г.) с умерена артериална хипертония или с изолирана артериална хипертония Lacipil 2-6 mg дневно за 1-60 месеца има сравним с 12.5-25 mg хлорталидон, 25-50 mg хидрохлоротиазид, 5-10 mg амлодипин, 10-20 mg лерканидипин, 10-20 mg нитрендипин, 10-20 mg еналаприл антихипертензивен ефект[2].  
 
Според съвременните препоръки за лeчение на артериална хипертония, комбинираната терапия е предпочитана при пациентни с изходно високо АН или с висок/много висок сърдечно-съдов риск. Добавянето на Lacidipine 3-6 mg веднъж дневно към терапия с бета-блокер води до 30/16 mmHg допълнително понижаване на стойностите на АН и до 28/15 mmHg допълнително понижаване при прибавяне към тиазиден диуретик[8]. При добавяне към ACE-инхибитор (лизиноприл) допълнителното понижаване на АН е 17/11 mmHg в сравнение с плацебо. При възрасти пациенти с изолирана систолна хипертония комбинирането на Lacidipine с тиазиден диуретик е много по-ефективна от всеки от двата медикамента като монотерапия, което подчертава техния адитивен ефект[7] (Фиг. 2).  
 
 
Фиг. 2. Честота на страничните ефекти при терапия с Са антагонисти.*  
 
*Am J Hypertension, 2002; 15(11): 932-40  
 
Проведени са няколко големи рандомизирани проучвания с участието на Lacipil. От тях могат да се направят следните изводи:  
ELSA[9] (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) е двойно-сляпо рандомизирано проучване с паралелни групи на 2 259 пациенти с артериална хипертония. Пациентите били рандомизирани към lacidipine 4-6 mg и atеnolol 50-100 mg за период от 4 г. Изводите от проучването са, че в сравнение с атенонол Lacipil значимо забавя прогресията на атеросклеротичния процес, оценен чрез IMT с 40%. Забавянето на атеросклерозата е независимо от антихипертензивния ефект и от предизвиканото от понижаването на АН обратно развитие на хипертрофията на медията, доказано е на ниво бифуркация на a. carotis и е с голямо клинично значение, тъй като 82% от пациентите с есенциална хипертония имат плаки по каротидните съдове (IMT>1.3 mm).  
 
В проучването SHELL (the Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacidipine) се сравни ползата от лечението с lacidipine и chlortalidone върху сърдечно-съдовата и мозъчно-съдовата смъртност, като първична цел и върху понижаването на АН, като вторична цел при възрастни пациенти с изолирана систолна хипертония. Резултатите показаха, че няма значима разлика по отношение на сърдечно-съдовата и мозъчната смъртност в двете групи пациенти, както и в степента на понижаване на артериалното налягане[4].  
 
В проучването COHORT[10] се сравни амлодипин - трета генерация Са антагонист с най-новите Са антагонисти лацидипин и лерканидипин по отношение на честотата на страничните ефекти и поносимостта на медикамента. Резултатите показаха, че и трите медикамента са еднакво ефективни по отношение понижаването на стойностите на артериалното налягане, но лерканидипин и лацидипин са с много по-добра поносимост, използвани като монотерапия или като първи медикамент в комбинирана такава. Резултатите се дължат на по-ниската честота на страничните ефекти, което повишава комплайънса и удължава придържането към назначената терапия. Основна причина за липсата на оптимален ефект от антихипертензивната терапия при 60% от пациентите е ниският комплайънс, който още повече спада при поява на странични ефекти. При новите Са антагонисти има значимо по-ниска честота на отоци и тахикардия, което се дължи на забавеното начало на действие и депо-ефекта им, което води до продължителна артериаоларна дилатация.  
 
Заключение  
Lacipil e високоефективен дихидропиридинов Са антагонист трета генерация, със забавено освобождаване, бавно начало на антихипертензивен ефект, 24-часова активност, който не предизвиква рефлекторна тахикардия и е с доказан антихипертензивен ефект както при моно-, така и в комбинирана терапия. Основни предимства пред останалите медикаменти от групата са: по-добрата поносимост, по-ниската честота на странични ефекти, по-добрият комплайънс от страна на пациента, забавянето на прогресията на атеросклеротичната болест.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121-58.  
2.   Mc Cormack PL, Wagstaff AJ. Lacidipine: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2003; 63(21): 2327-56.  
3.   Angelico P, Guarneri L, Leonardi A, et al. Comparative in vitro studies on vasoselectivity of lercanidipine [poster 10]. 3rd European Meeting on Calcium Antagonists; 1997 Oct 29; Amsterdam.  
4.   Heber ME, Broadhurst PA, Brigden GS, et al. Effectiveness of the once-daily calcium antagonist, lacidipine, in controlling 24-hour ambulatory blood pressure. Am J Cardiol 1990 Nov 15; 66: 1228-32.  
5.   Guedon J, Herrero G, Salvi S. Assessment of lacidipine, a new long-acting 1,4 dihydropyridine calcium antagonist, for the primary care of elderly hypertensive patients. Cardiol Alder 1993 Apr; 1(2): 141-8.  
6.   Yoshinaga K, Limura O, Abe K, et al. Late phase II study of calcium channel blocker lacidipine (SN-305) in patients with essential hypertension – open study: concurrent therapy (in Japanese). Rinsho Iyaku 1993; 9 (12): 2809-29.  
7.   Wing LMH, Amolda LF, Harvey PJ, et al. Lacidipine, hydrochlorothiazide and their combination in systolic hypertension in the elderly. J Hypertens 1997 Dec; 15 (12 Pt 1): 1503-10.  
8.   Malacco E, Mancia G, Rappelli A, et al. Treatment of isolated systolic hypertension; the SHELL study results. Blood Press. 2003; 12(3): 160-7.  
9.   Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003 Feb; 26 (2 Suppl 2): II17-20.  
10.   Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist Lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Circulation 2002; 106(19): 2422-7.