Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2010

Valsartan в лечението на пациенти с неконтролирана артериална хипертония и висок сърдечносъдов риск: Резултати от Kyoto Heart Study

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р Светла Торбова



Въвеждането на блокерите на ангиотензин Т1 рецепторите (АРБ) на ренин-ангиотензин алдостероновата система за лечение на артериалната хипертония в последното десетилетие на миналия век се съпътства с провеждането на поредица от големи клинични проучвания за оценка на ефекта им върху болестността и смъртността при хипертоници. Ефикасността и сигурността на класа медикаменти, както и на всеки отделен представител, на всяка нова молекула, са основата, върху която се изграждат препоръките за приложението им в широката клинична практика за лечението на милионите хипертоници по света.  
 
На 1 септември 2009 г. в Барселона, Испания, на Европейския конгрес по кардиология бяха представени впечатляващи резултати от поредното проучване с valsartan: Kyoto Heart Study. Едновременно с това, проучването беше публикувано и в European Heart Journal (2009, 30, 2461-2469).  
 
Изследователите на Kyoto Heart Study посочват, че структурата и честотата на сърдечно-съдовите заболявания в Япония се различава донякъде от тази в Западните общества. Смъртността от коронарно-съдови заболявания на сърцето е едва 1/3 от тази в САЩ, а смъртността от мозъчно-съдови заболявания е приблизително 1.5 пъти по-висока от тази в САЩ.  
 
След 2007 г. бяха публикувани три големи проучвания, проведени с японски пациенти, високорискови хипертоници: 1. Проучването CASE с включени 4 768 пациенти (candesartan vs. amlodipine при високорискови хипертоници); 2. Проучването HIJ–CREATE с включени 5 005 пациенти (candesartan vs. non-ARB медикаменти при хипертоници с коронарносъдови заболявания и 3. JIKEI Heart Study с включени 3 081 пациенти (ефект от прибавяне на valsartan към терапията на хипертоници с коронарна болест на сърцето и/или сърдечна недостатъчност). Нито CASE, нито HIJ-CREATE показаха, че candesartan има предимства пред терапията с amlodipine или терапията с non-ARB (без АРБ), респективно, докато valsartan в JIKEI Heart Study сигнификантно редуцира сърдечно-съдовата болестност и смъртност. Логично беше да се определи дали тези различия се дължат на разликите в молекулите на приложените АРБ или на разликите в дизайна на проучванията. Този въпрос мотивира планирането и провеждането на Kyoto Heart Study с основна цел да се проучи дали valsartan, прибавен към конвенционално антихипертензивно лечение, повлиява сърдечно-съдовите инциденти при високорискови японски пациенти с неконтролирана хипертония. Проучването е многоцентрово, рандомизирано, проспективно, отворено-сляпо крайно проучване. Проведено е в 31 обединени болници, под ръководството на кардиолози от Медицинския университет в Киото, с две паралелни групи за сравнение на лечението, със схема за титриране въз основа на терапевтичния отговор. Проучването е спонсорирано от префектурата на Киото.  
 
Включени са общо 3 031 пациенти, на възраст над 20 години, 57% мъже и 43% жени, 22% пушачи с обезитас, 39% с ИТМ над 25 kg/m2, 23% с коронарни заболявания, 4% с мозъчно-съдови заболявания, 26% със захарен диабет и 70% с дислипидемия. Пациентите са с неконтролирана хипертония минимум 4 седмици. Неконтролираната хипертония се дефинира като средна стойност на систолното АН ≥140 mmHg и/или диастолно АН ≥90 mmHg при две измервания в амбулаторен кабинет. При пациенти, които провеждат лечение с антихипертензивни медикаменти, различни от АРБ, лечението е продължено за още 4 седмици и при следващото измерване, ако налягането все още е над 140/90 mmHg, пациентите са включени за рандомизация. Пациентите, които са провеждали лечение с АСЕ-инхибитор са продължили да го приемат, но АСЕ-инхибитор не е бил разрешен за допълнително включване и в двете групи – с и без добавен valsartan. В проучването са включени високорискови пациенти с коронарна болест (стенокардия или преживян MI >6 месеца преди скрининга), мозъчно-съдово заболяване (инсулт или исхемична мозъчна атака>6 месеца преди скрининга) или периферно оклузивно съдово заболяване, с АБИ <0.8; и/или 1 или повече конвенционални рискови фактори: захарен диабет, дислипидемия, тютюнопушене, ЛКХ. Пациентите са рандомизирани за участие в проучването в 2 групи: 1. С добавен valsartan и 2. Без добавен valsartan.  
 
Дизайнът на проучването, фазите на лечение и титрирането на дозите са посочени на Фиг. 1.  
 
 
Фиг. 1. Дизайн на изследването  
 
Оценка на изхода  
Първични крайни точки:
Като такива са дефинирани новопоявили се или влошени сърдечно-съдови или мозъчно-съдови събития. Това включва: мозъчен инсулт, нов или пореден миокарден инфаркт, новопоявила се или обострена стенокардия, новопоявила се или обострена СН, дисекираща аневризма на аортата, обструкция на артериите на долните крайници, съдова тромбоза, изискваща спешно лечение, удвояване на плазмения креатинин или показания за хемодиализа.  
 
Вторични крайни точки: обща смъртност, влошаване на сърдечната функция, новопоявила се или влошена сърдечна аритмия, новопоявил се или влошен захарен диабет, нарушен глюкозен толеранс и неконтролирано АН.  
 
Изходните стойности на систолното и диастолното АН и СЧ за двете групи са абсолютно идентични: съответно 157/88 mmHg и 70 удара/мин. В края на периода на наблюдение – 36 месеца, понижението на АН спрямо изходното е 24/12 mmHg, без статистическа разлика между двете групи, според теста на Levene. Данните сочат, че в края на 12-ти месец е постигнат контрол както на систолното (≤140 mmHg), така и на диастолното (≤90 mmHg) АН и за двете групи – с и без добавен valsartan. Не се установяват статистически значими разлики в биомаркерите между двете групи.  
 
Без статистически значима разлика са и нежеланите лекарствени реакции между групата с добавен valsartan (3.2%) и групата без добавен valsartan (3.8%). Динамиката на кривите на Kaplan–Meier (Фиг. 2) показва в края на периода на наблюдение редукция на сърдечно-съдовия риск с 45% в групата с добавен valsartan спрямо групата без добавен valsartan (на конвенционално лечение).  
 
Първичният краен пункт е постигнат в статистически значимо по–малко пациенти от групата с добавен valsartan (83; 5.5%) спрямо групата на допълнително лечение без добавен valsartan (155; 10.2%). Разликата в първичния изход се дължи главно на редукцията на инсултите и на преходните исхемични мозъчни атаки - 25 пациенти от групата с valsartan спрямо 42 пациенти в групата без valsartan (НR 0.55; 95% CI 0.34-0.89, P=0.01488). Със стенокардия са регистрирани 22 пациенти от групата с добавен valsartan срещу 44  
 
 
Фиг. 2. Криви на Каплан-Майер и полза от лечението за всички крайни цели  
 
пациенти от контролната група (HR 0.51; 95% CI 0.31-0.86, P=0.00001). Когато се изключат рано възникналите крайни събития, до 6-ия месец (valsartan 24, без valsartan 39), останалите първични крайни събития са съответно 59 в групата с valsartan и 116 в групата без valsartan, т.е. без значима промяна в крайния резултат.  
 
Резултатите от Kyoto Heart Study са обект на обсъждане както от изследователите, така и от специалистите, които не участват в проучването. Добавянето на valsartan към стандартна антихипертензивна терапия при високорискова популация японци сочи безспорна редукция на сърдечно-съдовите усложнения. Главният благоприятен ефект от добавянате на valsartan е редукцията на мозъчния инсулт и на стенокардията. Тази съществена полза се отбелязва независимо от краткия срок на наблюдение (средно 3.3 години) при еднаква степен на понижаване на АН съответно в групите с или без добавен valsartan. Честотата на сърдечно-съдовите събития в групите с и без добавен valsartan е съответно 5.5% и 10.2%, респективно по-нисък от предвидения (12% за 3 години проследяване). Статистическата сила обаче е 92%, което превишава първоначално заложените 80%.  
Поради наблюдаваната забележителна редукция на първичния краен изход, проучването е прекратено предварително от съвета за мониторинг и сигурност на данните!  
 
Може ли „съдовата” природа на valsartan да обясни резултатите?
 
Както бе посочено в началото, проведените в последните години три проучвания при японска популация високорискови хипертоници, сравняващи крайния изход от лечение с АРБ (2 с candesartan спрямо амлодипин или candesartan vs. non-ARB антихипертензива терапия) не показаха редукция в крайния изход в полза на приложения АРБ candesartan. Проучването JIKEI Heart Study показа значителна редукция на честотата на сърдечно-съдовата болестност и смъртност от добавения към антихипертензивната терапия valsartan и впечатляваща редукция на стенокардията. В Kyoto Heart Study при всички пациенти диагнозата стенокардия е поставена въз основа на промени в ЕКГ, съответстващи на гръдна болка и потвърдена ангиографски с доказана коронарна стеноза над 75%. Всички пациенти са диагностицирани и лекувани стационарно от специалисти кардиолози в съответните болници на Киото под ръководството на университетски специалисти кардиолози. При такава високопрофесионална, със съвременни методи ранна диагноза на една от формите на коронарна болест - стенокардия и ранно интензивно лечение, е логично да бъде нисък процентът на сърдечните инфаркти като краен изход.  
 
В обсъждането на авторския колектив на проучването се посочва и възможна хипотеза за по-значима роля на РААС за възникването на стенокардия в сравнение с ролята за възникване на МИ и развитието на коронарна тромбоза. Тъй като valsartan има най-висока селективност към ангиотензин рецепторите тип 1 (АТ1) спрямо ангиотензин рецепторите тип 2 (АТ2) в сравнение с другите АРБ, възможно е АТ2 рецептор-медиираната съдова протекция по пътя на активиране на брадикинин/NO системата да е по-активно включена от лечението с valsartan. В действителност, АТ2 рецепторите са представени в атеросклеротичните лезии и лечението с valsartan ефективно блокира задебеляването на стената на коронарните артерии и периваскуларната фиброза, за което има експериментални доказателства. Съчетаните резултати от двете последни проучвания с valsartan: JIKEI Heart Study и Kyoto Heart Study дават основание да се приеме, че valsartan има уникални фармакологични свойства, които контрастират с тези на другите АРБ (специално проявени при хипертоници с атеросклеротични лезии на коронарните артерии). Сигнификантната редукция на инцидентите на мозъчен инсулт в KYOTO Heart Study са еднопосочни със съобщените в JIKEI Heart Study. Крайният изход, отбелязан като мозъчен инсулт е комбиниран за инсулт и исхемична мозъчна атака (ИМА). Диагнозата инсулт е поставена в условията на хоспитализация с КТ и/или ЯМР. Диагнозата ИМА е поставена в условията на хоспитализация с КТ и/или ЯМР при внезапна поява на неврологичен дефицит, персистиращ по-малко от 24 часа.  
 
Следва да се отбележи, че средната доза valsartan в това проучване 88 mg е ниска, но проучването е при японска популация, където 80 mg valsartan осигурява антихипертензивен ефект, еквивалентен на ефекта на 5 mg amlodipine и 20 mg nifedipine.  
 
Както по отношение на първичните крайни точки, така и по отношение на вторичните добавеният към антихипертензивното лечение valsartan води до благоприятен изход. Специално внимание заслужава новопоявилият се захарен диабет, където подобно на резултатите от VALUE Study, при пациентите, лекувани с valsartan се доказа статистически значима редукция на новопоявил се захарен диабет в сравнение с лекуваните с amlodipine! Резултатите още един път потвърждават становището, че АРБ трябва да са медикаменти на първи избор при лечение на високорискови хипертоници и специално при риск от развитие на захарен диабет.  
 
Можем ли да пренесем протективния ефект на valsartan за европейска популация и специално за българската? Важен ли е мозъчно-протективният ефект за европейската популация?  
Анализът на фаталните и нефатални мозъчни инсулти и сърдечни инфаркти от големи, крайни и рандомизирани клинични проучвания в западни, предимно европейски популации, публикувани в периода 1991-2000 г., с общ брой 59 500 пациенти показва, че инсултите са повече от инфарктите - съответно 57% (2 223) срещу 43% (1 627). Данните за България сочат от години, че смъртността от мозъчно-съдова болест при мъжете, но особено ясно при жените, е по-висока от смъртността от ИБС (Табл. 1).  
 
 
Tабл. 1. Стандартизирана смъртност от ИБС и МСБ при мъже и жени (45-75 г.) в Европа на 100 000, 2000 г.  
 
Заключение  
Лечението на АХ и свързаните с нея фатални и нефатални ССЗ продължава да бъде обект на интензивно проследяване и задълбочен анализ на данните от проучванията. Пациентите, които провеждат успешно лечение с valsartan са значителен дял от милионите хипертоници в света. В България valsartan е първият широко навлязъл АРБ, първоначално като оригинален, а впоследствие и с няколко брандирани генерични продукта. Това мотивира интереса към актуална информация за лекарите, които го познават и предписват на своите пациенти. Предоставената информация от медицината на доказателствата може да бъде надеждна опора за прилагане на valsartan в целия континуум на ССЗ: от успешно антихипертензивно лечение до сигурна органна и метаболитна протекция с отлагане на фаталните сърдечно-съдови и мозъчно-съдови събития.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Takahisa S., Hiroyoyuki Y., Bjorn Dahlof and Hiruaki Matsubara for Kyoto Heart Study Group. Eur. 2009, 30, 1203-1212. 2. Ogihara T. Nakao K. Fukiama K et al. for the Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group. Hypertension 2008, 51, 393-398.  
3. Kasanuki H., Hagivara N., Nosoda S., et al. for the HIJ-CREATE Investigators. Eur Heart J, 2009, 30, 1203-1212.  
4. Kjeldsen S., S. Julius., T. Hedner et al. Stroke is more common then myocardial infarction in hypertension: analysis based on 11 major randomised interventional trial. Blood Press 2001, 10, 190-2  
5. Just Soc Med. Berlin Cardiovascular morbidity in Europe. Eur Heart J 2008, 29; 1316-1326.