Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2011

Непосрещни нужди в антитромбоцитна терапия при лечението на остър коронарен синдром

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р А. Постаджиян



Двойната антитромбоцитната терапия е наложен стандарт при лечение на пациенти с Остър Коронарен Синдром (ОКС) и проведени перкутанни интервенции. Въпреки доказаните ползи при нейното провеждане, смъртността и повторните сърдечно-съдови инциденти след ОКС остават неприемливо високи. Ограниченията на използваните към момента антитромбоцитни агенти допринасят за съществуващия остатъчен риск от сърдечно-съдови събития.  
 
Епидемиология  
Исхемичната болест на сърцето (ИБС) е водеща причина за смъртност по света. Тя води до почти 2 милиона смъртни случаи в Европа всяка година, което представлява около една пета от всички смъртни случаи[1]. У нас през 2007 и 2008 г. най-голям дял в смъртността по причини имат болестите на органите на кръвообращението - 64.7%, като от тях ИБС е на второ място с относителен дял от 13.1% след мозъчно-съдовите болести с 20.3%[2]. За посочения период в България само от остър инфаркт на миокарда са починали 6 404 от 100 000 души, което представлява 5.8% относителен дял от общата смъртност[2].  
 
Острият коронарен синдром (ОМИ с или без елевация на ST-сегмента и нестабилна ангина пекторис) е клинична проява на остра ИБС и тази група пациенти са изложени на висок риск от смъртност и повторни събития. Инцидентите, резултат от ОКС, са с висока честота. Според последните оценки се съобщава за 200-250 на 100 000 човеко-години честота за популациите в Европа[3,4] и Северна Америка[5]. Независимо че пациентите с ОМИ със ST-елевация са с по-висока пред- и вътреболнична смъртност, за 5-годишен период процентът на смъртност при различните изяви на ОКС има сходни пропорции: STEMI 269/1403 (19%), Non STEMI 262/1107 (22%), нестабилна ангина 148/850 (17%), като по-голямата част от смъртните случаи са след изписване от болницата.  
 
 
Орални антиагреганти  
Повишената тромбоцитна активност играе основна роля за развитието на исхемични усложнения при пациентите с исхемична болест на сърцето и след проведени коронарни интервенции, в това число повторен миокарден инфаркт и стент тромбоза. При нормално физиологично състояние и интактен ендотел тромбоцитите са в неактивно състояние, благодарение на произведените азотен оксид и простациклин[6,7]. При увреда на ендотелния слой, синтезата на тези медиатори е нарушена и се осъществява адхезия на циркулиращите тромбоцити към колагена, фактора на von Willebrand (vWF) и фибронектина от субендотелния матрикс. Следва процес на активиране на тромбоцитите чрез няколко независими медиатори - колаген, тромбоксан, аденозин дифосфат и тромбин. Активираните тромбоцити претърпяват конформационни промени, дегранулират се и секретират хематоксини, фактори на съсирването и вазоконстриктори, което води до образуване на тромбин, вазоспазъм и допълнително натрупване на тромбоцити и циркулиращи клетки на възпалението. Дегранулирането и освобождаването на аденозин дифосфат и тромбоксан засилва процеса на тромбоцитно активиране. Тромбоксанът засилва тромбоцитната агрегация чрез забавяне на кръвния поток (вазокострикция) и директно стимулиране на тромбоцитната агрегация.  
 
Свързването на ADP с P2Y12 рецептора в крайния етап води до конформационни промени и активиране на GPIIb/IIIa рецептора, който става наличен за свързване с фибриногена и фактора на vWF. Стабилизирането на образувания фибриноген-тромбоцитен тромб се осъществява с участието на коагулационната каскада, като от особено значение е участието на тромбина - мощен стимулатор на тромбоцитната агрегация и катализатор на протеолизата на фибриногена във фибрин. Образуваният съсирек може напълно да прекъсне кръвния поток на мястото на руптурирала атеросклеротична плака и/или да емболизира дистално с последваща микросъдова обструкция, миокардна исхемия и инфаркт.  
 
Описаните механизми на тромбоцитна адхезия, активиране и агрегация обуславят смисъла на комбинираната антиагрегантна терапия при пациентите с остър коронарен синдром. Антиагрегантният ефект на aspirin (ASA) се осъществява чрез необратимо инхибиране на ензима циклооксигеназа (COX1) в тромбоцитите и блокиране на синтезата на тромбоксан А2, като ефектът продължава до края на техния живот (7-10 дни).  
 
Антиагрегантните медикаменти от групата на тиенопиридините (ticlopidine, clopidogrel и prasugrel) инхибират тромбоцитното активиране и агрегация, индуцирана от ADP. Двойната антитромбоцитна терапия с аспирин и клопидогрел е стандартът, прилаган при лечение на ОКС и редица проучвания са доказали ефективността на тази терапия при PCI (CLASSICS[8], CREDO[9], PCI-CLARITY[10], PCI-CURE[11] проучвания), при non-STEMI (CURE[12]) и STEMI (CLARITY[13], COMMIT-CCS2 проучвания[14]).  
 
Въпреки доказаните ползи от стандартната антитромбоцитна терапия, една трета от пациентите умират, имат повторен инцидент или биват хоспитализирани в рамките на една година от първото събитие. Посочените данни вероятно са свързани и с нарастващия риск от хеморагични усложнения при използване на двойна антиагрегантна терапия. Интересен факт е, че повечето от клиничните белези за висок риск от исхемични усложнения - напреднала възраст, захарен диабет, шоково състояние, женски пол и влошена бъбречна функция, представляват също така и индикатори за повишен риск от хеморагични усложнения при пациентите, провеждащи двойна антиагрегантна терапия. Това поражда необходимостта от подобряване както на цялостния подход при лечението на пациентите с ОКС, така и повишени изисквания към наличните терапевтични режими. Особено внимание напоследък се обръща на ограниченията на клопидогрел като съставна част на антиагрегантната терапия и на необходимостта за постигане на по-ефективна P2Y12 инхибиция.  
 
Ограниченията на клопидогрел са в няколко посоки: дълъг период от време за достигане на максимална инхибиция на тромбоцитната агрегация (ИТА); ниски нива на ИТА; значителна вариабилност в отговора; повишаване на кървенето при по-дълга терапия и по-високи дози; необратимо инхибиране на P2Y12 рецептора, което не позволява бързо прекратяване на ефекта при спешен случай и увеличава риска от кървене.  
 
Начало на фармакологичния ефект  
Клопидогрел е необратим блокер на P2Y12 рецептора, като за да осъществи инхибиране на тромбоцитната агрегация, е необходимо да претърпи двустъпкова метаболитна трансформация до активна форма.  
 
Освен че това води до забавяне на ефекта, биотрансформацията се извършва от цитохром P450 (CYP450) ензимната система, което се счита, че е сред причините за наблюдаваната вариабилност в отговора към клопидогрел[15]. Бързото начало на антитромбоцитна активност е от особено значение при пациентите с ОКС, които се нуждаят от спешна интервенция.  
 
Вариабилност в отговора  
Значителна вариабилност в отговора към клопидогрел се наблюдава при до 30% от пациентите[16-21] и това е свързано с увеличаване на риска от повторни клинични събития[20,21-25]. Слабият отговор към клопидогрел се дължи на различни фактори (време след насищаща доза клопидогрел, клинични фактори като захарен диабет, ОКС), но в голям брой от случаите се наблюдава връзка между активността на CYP450 и вариабилността в отговора, като слаб отговор се наблюдава при индивиди със слаба активност на CYP3A4[26]. Полиморфизъм на CYP3A4 гена може да провокира свръхотговор към клопидогрел[27]. Отношение към отговора има и CYP2C19[28].  
 
Serebruany и колектив[18] изследват отговора при 544 индивида, които приемат по 75 mg дневно, като в това число се включват здрави доброволци и пациенти, на които предстои да се постави стент. Като цяло тромбоцитният отговор, в присъствие на 5 lM АДФ, графично представен има камбановидна форма, като средното намаление на тромбоцитната агрегация е 41% (Фиг. 1).  
 
За една част от пациентите (тези с 10% ИТА) се счита, че имат слаб отговор и са изложени на по-висок риск от исхемични събития. Пациентите от срещуположния край на графиката от своя страна показват свръхотговор и при тях е повишен рискът от кървене. Ако се прилагат по-мощни лекарствени продукти, кривата ще се измести надясно и ще се намалят пациентите със слаб отговор, но ще се увеличи рискът от кървене. Ето защо намирането на баланса между ефективност и безопасност е най-голямото предизвикателство.  
 
Приблизително 15-48% от пациентите имат слаб отговор към клопидогрел[29-32]. Носителите на алела за намалена функция на CYP2C19 (до 30% от популацията) са изложени на повишен риск от исхемични инциденти - инстент тромбоза, СС-смърт, МИ или инсулт[33].  
 
В проспективно проучване Matetzky[24] съобщава, че от 60 пациенти с остър МИ, тези от тях, които имат слаб отговор към клопидогрел, претърпяват по-често повторни сърдечно-съдови инциденти (Фиг. 2), като подобни резултати са съобщавани и от други автори[34-38].  
 
Една от стратегиите за преодоляване на проблема със слабия отговор към клопидогрел е повишаване на прилаганата доза. Ефектът от подобен подход при пациентите с ОКС бе оценен от проучването CURRENT-OASIS 7. Резултатите показват, че в общата кохорта няма сигнификантна разлика в крайния проследяван показател (смърт, МИ или инсулт) при пациенти, рандомизирани към двойна спрямо стандартна доза clopidogrel. Няма разлика също така в безопасността или ефикасността при по-висока (325 mg) спрямо по-ниска (100 mg) доза аспирин. Основните резултати за цялата популация сочат, че няма значима разлика в крайния проследяван показател, но се наблюдава увеличение на кървенето при повишената доза клопидогрел[39]. Интересни данни предоставя субанализа при пациенти с проведени коронарни интервенции - сред тази група пациенти (2/3 от включените в проучването) се отчита значима редукция на комбинирания показател сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт при високата натоварваща доза клопидогрел.  
 
Ползата е значима по отношение на миокарден инфаркт, като за СС смърт или мозъчен инсулт като самостоятелни точки не се достига до значимост. Цената на посочената редукция представляват повишение на риска от кървене - 25% повишение на риска от CURRENT големи кръвоизливи, без обаче да има достоверна разлика по отношение на фаталните кръвоизливи, интракраниалните хеморагии или кръвоизливите по време на АоСВ[40].  
 
 
Край на фармакологичния ефект  
Поради механизма на необратимо инхибиране на тромбоцитите през целия им жизнен цикъл от тиенопиридините, краят на фармакологичното действие зависи от включването на нови тромбоцити в циркулацията и отсъствие на лекарствен продукт. Тази необратима инхибиция е проблемна за пациентите, нуждаещи се от оперативна намеса и съвременните консенсусни ръководства препоръчват приемът на клопидогрел да се преустанови 5 дни преди операция[41]. Това от своя страна излага пациентите на повишен риск от исхемични усложнения, но в противен случай се увеличава рискът от сериозно кървене, което до голяма степен е причина за смъртността и нежеланите СС инциденти при пациентите с ОКС[42].  
 
Подобряване на антитромбоцитната терапия  
Предвид изброените ограничения, стигаме до извода, че идеалният орален антиагрегант би трябвало да има бързонастъпващ ефект, изразена и постоянна във времето ИТА, както и обратимо свърване с рецептора, за да се осигури адекватен и бърз край на фармакологичния ефект. Като представител на трето поколение тиенопиридини, празугрел се биотрансформира по-бързо до активен метаболит и води до бърза, по-изразена и постоянна ИТА спрямо клопидогрел. Въпреки това, той се свързва необратимо с АДФ-рецептора, което е характерна фармакологична особеност на всички представители на тиенопиридините. За съжаление, по-мощният антитромбоцитен ефект на празугрел е съпроводен с увеличение на значимото и фатално кървене по TIMI, което е отразено в проучването TRITON-TIMI[38-43].  
 
Нова стратегия за оптимизиране на антитромбоцитната терапия в бъдеще предлагат авторите на проуването PLATO (The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) - многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано проучване[44]. В него Wallentine и колектив тестват хипотезата, че ticagrelor (натоварваща доза 180 mg, последвана от прием на 90 mg два пъти дневно) ще намали риска от сърдечно-съдови инциденти спрямо клопидогрел (натоварваща доза 300 до 600 mg, последвана от прием на 75 mg един път дневно) при целия спектър пациенти (18 624) с ОКС, както и че резултатът може да бъде постигнат без значително увеличаване в нивото на кървене и при приемлив профил на безопасност.  
 
Тикагрелор е първият представител на нов химичен клас агенти, които обратимо се свързват с P2Y12 рецептора за АДФ - циклопентил-триазоло-пиримидини. Не се нуждае от метаболитно активиране при орален прием, инхибира обратимо и почти изцяло АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация. При сравняване на различни дози тикагрелор и клопидогрел, по-мощна ИТА е била постигната с тикагрелор след първоначален прием и нивата й са били поддържани и по време на steady state. За разлика от клопидогрел, тикагрелор демонстрира дозозависим ефект, тъй като нивото на тромбоцитна инхибиция пряко зависи от плазмената концентрация на лекарствения продукт. Ефектът на потискане на тромбоцитната агрегация намалява 24 часа след последната доза[45].  
 
Тези фармакологични особености на тикагрелор дават своето клинично отражение в PLATO. Ticagrelor значително намалява с 16% риска от СС смърт, МИ и инсулт спрямо клопидогрел (редукция на относителния риск 16%, редукция на абсолютния риск 1.9%; p=0.001)[44] (Фиг. 3).  
 
За всички 54 пациенти, лекувани с тикагрелор за една година, един живот ще бъде спасен, в сравнение с пациентите, лекувани с клопидогрел (NNT=54).  
По-високата ефективност на ticagrelor не води до увеличаване на риска от кървене (Фиг. 4).  
 
Това не е наблюдавано нито в проучването CURE, нито в ТRITON-TIMI 38, където по-мощен антитромбоцитен ефект се асоциира с увеличаване на общото кървене. В сравнение с клопидогрел, тикагрелор увеличава несвързаното с CABG кървене, но е по-безопасен при пациенти, планирани за CABG. В PLATO тикагрелор води до значимо намаляване и в процента на смъртност от всякаква причина - 4.5% срещу 5.9% с клопидогрел, със значително редуциране на относителния риск (22%), което също не е наблюдавано при резултатите от проучванията с различните представители на тиенопиридините. Наблюдаваната ефективност, съчетана с благоприятния профил на безопасност, доведе до включване в ръководствата за сърдечна реваскуларизация през август 2010 г. с ниво на препоръка I клас B[46], още преди получаването на разрешение за употреба на медикамента.  
 
Заключение  
Двойната антиагрегантна терапия е основата на лечението на пациентите с ОКС и след проведени коронарни интервенции. Резултатите от актуалните клинични проучвания налагат необходимостта от преоценка на съществуващия стандарт в поведението при пациентите с ОКС. Стъпка напред в тази посока би било използването на тикагрелор, чието въвеждане в практиката би могло да се превърне в повратна точка в терапевтичното повлияване на острия коронарен синдром.  
 
 
Фиг. 1. Промени при АДФ-индуцирана тромбоцитната агрегация при 544 пациенти, третирани с клопидогрел. J Am Coll Cardiol, 45, Serebruany V, et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals, 246–251, 2005  
 
 
Фиг. 2. Фармакодинамичен отговор и риск от исхемични събития  
Пациенти с по-ниски нива на тромбоцитна инхибиция при прием на клопидогрел 300 mg НД/ 75 mg ПД са „клопидогрел-резистентни” и са изложени на по-висок риск от сърдечно-съдови събития. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004; 109: 3171-3175  
 
 
Фиг. 3. Кумулативни К–М криви, проследяващи времето за достигане на крайния проследяван показател за ефективност - поява на СС-смърт, МИ или инсулт. Wallentin L, et al. New Engl J Med. 2009; 361  
 
 
По-високата ефективност на ticagrelor не води до увеличаване на риска от кървене:  
 
 
Фиг. 4. Кумулативни К-М криви, проследяващи времето за достигане на карайния проследяван показател за безопасност - поява на значимо кървене.Wallentin L, et al.New Engl J Med. 2009; 361  
 
КНИГОПИС:
 
 
 
1.   Allender S, Scarborough P, Peto V, et al. European Cardiovascular disease statistics. 2008 Edition. British Heart Foundation Helath Promotion research Group, Oxford 2008.  
2.   По данни на Национален Статистически Институт 2007-2008 година.  
3.   Nielsen K M, Foldspang A, Larsen M L, et al. Estimating the incidence of the acute coronary syndrome: data from a Danish cohort of 138 290 persons. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14:608-614.  
4.   Pitsavos c, Panagiotakos D B, Antonoulas A, et al. Epidemiology of acute coronary syndromes in a Mediterranean country; aims, design and baseline characteristics of the Greek study of acute coronary syndromes (GREECS). BMC Public health 2005; 5:23.  
5.   Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mähönen M, et al. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet 1999; 353:1547-1557.  
6.   Steinhubl SR, Moliterno DJ. The role of the platelet in the pathogenesis of atherothrombosis. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5:399-408.  
7.   Storey RF. Biology and pharmacology of the platelet P2Y12 receptor. Curr Pharm Des. 2006; 12:1255-1259  
8.   Bertrand ME, Rupprecht H-J, Urban P, Gershlick AH. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting. The clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000; 102:624–629  
9.    Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ, CREDO Investigators. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2411–2420.  
10.   Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F, Hill KA, Skene AM, McCabe CH, Braunwald E, CLARITY TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352:1179 1189.  
11.    Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA, Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial (CURE) investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI CURE study. Lancet 2001; 358:527–533  
12.    Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events TrialInvestigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345:494–502.  
13.   Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G,Theroux P, Lewis BS, Murphy SA, McCabe CH, Braunwald E, Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)- Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28 Investigators. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics. The PCI CLARITY study. JAMA 2005; 294: 1224–1232.  
14.    COMMIT (clopidogrel and metoprolol in myocardial infarction trial) Collaborative Group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet 2005; 366:1607–1621.  
15.   Brandt J.T., Payne C.D., Wiviott S.D. et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am. Heart J. (2007) 153 66.e9–66.e16.  
16.    Gurbel P.A., Bliden K.P. Durability of platelet inhibition by clopidogrel. Am. J. Cardiol. (2003) 91 1123–1125.  
17.   Muller I., Besta F., Schulz C. et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb. Haemost. (2003) 89 783–787.  
18.   Serebruany V.L., Steinhubl S.R., Berger P.B. et al. Variability inplatelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J.Am. Coll. Cardiol. (2005) 45 246–251.  
19.   Heptinstall S. Variable therapeutic effectiveness of clopidogrel inacute coronary syndromes. J. Thromb. Haemost. (2006) 4 539–541.  
20.   Geisler T., Langer H., Wydymus M. et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur. Heart J. (2006) 27 2420–2425.  
21.   Angiolillo D.J., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives. J. Am. Coll. Cardiol. (2007) 49 1505–1516.  
22.   Barragan P., Bouvier J.L., Roquebert P.O. et al. Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter. Cardiovasc. Interv. (2003) 59 295–302.  
23.   Gurbel P.A., Bliden K.P., Hiatt B.L., O’Connor C.M. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation (2003) 107 2908–2913.  
24.   Matetzky S., Shenkman B., Guetta V. et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation (2004) 109 3171–3175.  
25.   Wiviott S.D., Antman E.M. Clopidogrel resistance: a new chapter in a fast moving story. Circulation (2004) 109 3064–3067.  
26.   Lau W.C., Gurbel P.A., Watkins P.B. et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation (2004) 109 166–171.  
27.    Angiolillo D.J., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. et al. Contribution of gene sequence variations of the hepatic cytochrome P450 3A4 enzyme to variability in individual responsiveness to clopidogrel. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (2006) 26 1895 1900.  
28.   Hulot J.S., Bura A., Villard E. et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood (2006) 108 2244–2247.  
29.   Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12 receptor–mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin treated patients with coronary artery disease. Eur Heart J. 2008; 29:21-30.  
30.   Jernberg T, Payne CD, Winters KJ, et al. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2006;27:1166-1173.  
31.   Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation. 2003;107:2908-2913.  
32.   Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009; 360:354-362.  
33.    Bliden KP, DiChiara J, Tantry US, Bassi AK, Chaganti SK, Gurbel PA. Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention. Is the current antiplatelet therapy adequate? J Am Coll Cardiol 2007; 49:657–666.  
34.   Cuisset T, Frere C, Quilici J, Morange PE, Nait-Saidi L, Carvajal J, Lehmann A, Lambert M, Bonnet JL, Alessi MC. Benefit of a 600-mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1339–1345.  
35.   Geisler T, Langer H, Wydymus M, GoЁhring K, ZuЁrn C, Bigalke B, Stellos K, May AE, Gawaz M. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J 2006; 27:2420–2425.  
36.   Gurbel PA, Bliden KP, Hayes KM, Yoho JA, Herzog WR, Tantry US. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1392–1396.  
37.   Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc M, Gick M, Caputo A, Buttner HJ, Neumann FJ. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1742–1750.  
38.    Lev EI, Patel RT, Maresh KJ, Guthikonda S, Granada J, DeLao T, Bray PF, Kleiman NS. Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention. The role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol 2006; 47:27–33.  
39.    The CURRENT-OASIS Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010; 363:930-942.  
40.   Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): A randomised factorial trial. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4.  
41.   Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J. Am. Coll. Cardiol. (2002) 40 1366–1374.  
42.    Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S., Xie C., Fox K.A.A.,Yusuf S. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation (2006) 114 774–782.  
43.    Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. (2007) 357 2001–2015.  
44.   Wallentin L, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes: the PLATO study. New Engl J Med. 2009; 361.  
45.    Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation 2009; 120:2577–85.  
46.   ESC/EACTS Guidelines 2010 European Heart Journal (2010) 31, 2501–2555 doi:10.1093/eurheartj/ehq.