Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2011

Оптимизиране контрола на артериалното налягане с прилагане на фиксирани медикаментозни комбинации

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р Светла Торбова



Резултатите от плацебо-контролирани клинични проучвания безспорно доказват, че редукцията на артериалното налягане сигнификантно понижава риска от сърдечно-съдови усложнения. Метаанализ на рандомизирани проучвания с антихипертензивна терапия показва редукция на мозъчните инсулти с 30 до 40%, на миокардните инфаркти с 20-25% и на сърдечната недостатъчност с над 50%.  
 
Анализът на данните за влиянието на заболяванията за 2001 г. сочи, че от 56 милиона смъртни случаи в света, около 7-8 милиона се дължат на артериалната хипертония и свързаните с нея сърдечно-съдови усложнения, което потвърждава становището, че понастоящем хипертонията остава най-агресивният рисков фактор. Дефинирането на артериалната хипертония като съществен рисков фактор върви паралелно с усилията за антихипертензивно лечение с по-голяма ефикасност и по-добра поносимост. Този факт се потвърждава от впечетляващата еволюция на антихипертензивното лечение в последните 60 години.  
 
Въпреки значителния напредък в тази насока, както и големият брой антихипетензивни медикаменти, въведени в клиничната практика, процентът на пациентите с хипертония, които са на лечение и то с постигнати прицелни норми е все още нисък.  
 
Големият брой на пациенти с неконтролирана артериална хипертония, въпреки огромния напредък на антихипертензивната терапия, с право се определя като голямо предизвикателство, като съвременен парадокс.  
 
Ако трябва да дефинираме термина "парадокс" това е нещо неочаквано и необяснимо. Този т.нар. "хипертоничен парадокс" може отчасти да бъде обяснен с епидемиологичните данни за глобално нарастване на свръхтеглото и затлъстяването, както и с недобрата връзка лекар-пациент.  
 
Последните данни за страните от Европейския съюз сочат, че с контролирана хипертония са едва около 30% от лекуваните хипертоници.  
 
Основните причини, към които насочват анализите на наличните данни са лош комплайънс на пациентите към предписаното лечение, сложни схеми с голям брой дневен прием на медикаменти, неадекватно голям процент на монотерапия, както и т.нар. "терапевтична инерция", дефинирана като липса на промяна в терапията, когато не са достигнати прицелните норми.  
 
Едно канадско проучване, проведено върху 7 253 лекувани хипертоници сочи, че антихипертензивната терапия е била повишена при само 13% от визитите с измерено и установено неконтролирано артериално налягане. Следователно, терапевтичната инерция може да се разглежда като допълнителен фактор, допринасящ за недостатъчния контрол на артериалното налягане при лицата, които са под системен лекарски контрол.  
 
Анализът на данните насочва към възможностите за подобряване спазването на предписания терапевтичен режим, респективно повишаване процента на пациентите, постигнали прицелните норми на артериалното налягане, с т.нар. "фиксирани медикаментозни комбинации" или по-новото наименование "комбинация в една таблетка".  
 
Още от 1980 г. е добре известно, че монотерапията не може да постигне прицелните норми на артериалното налягане при болшинството от лицата с хипертония.  
 
Доказателствата сочат, че както 2-ра степен хипертония (АН 60-179/100-109 mmHg), така и наличието на съпътстващи рискови фактори, заболявания или синдроми, а това са 70 до 80% от хипертониците, се нуждаят от 2 до 4, а и повече таблетки дневно. Така например в проучването Hypertension Optimal Treatment (HOT) са били необходими средно 3.3 таблетки дневно за постигане на прицелното диастолно налягане <80 mmHg.  
 
В проучването Anglo-Scandinavian-Cardiac - Outcome Trial, Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-ВPLA), 78% от пациентите са приемали минимум 2 таблетки в края на проучването.  
 
В Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACOMPLISH), пациентите са започнали лечението с комбинация от два медикамента в една таблетка, като 32.3% са получили допълнително още една таблетка за постигане на прицелните норми на налягането. Това означава, че 1/3 от пациентите са имали необходимост от 2 медикамента, 1/3 от 3 и повече медикамента за постигане контрол на артериалното налягане. Трябва да припомним, че ако не се постигне контрол на артериалното налягане с 3 медикамента, в съчетание с промяна в стила на живот, хипертонията се дефинира като резистентна. Честотата й за САЩ се определя на около 10%. Каква е честотата за Европейските страни включително и за България не е известно, но много вероятно е по-висока.  
 
Позициите на комбинираната терапия, като необходимост за постигане прицелните норми на налягането при болшинството пациенти с артериална хипертония, бяха затвърдени в последните препоръки на Европейското дружество по хипертония (Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force Document, 2009). В документа се посочва, че независимо от това, кой медикамент се прилага, монотерапията може да редуцира артериалното налягане само при ограничен брой пациенти и болшинството се нуждаят от поне два медикамента.  
 
Един нов метаанализ върху 42 клинични проучвания, с включени около 11 000 пациенти показва, че комбинацията на два медикамента от различни класове е 2 до 5 пъти по-ефикасна от удвояване дозата на който и да е клас в постигане на допълнителна редукция на артериалното налягане, респективно на прицелните норми.  
 
Добавянето на допълнителен втори медикамент от друг клас към първоначално предписания медикамент е препоръчана стратерия за постигане контрол на налягането, освен в случаите, когато е необходимо да се отмени първият медикамент поради поява на нежелани лекарствени реакции.  
 
 
Предимствата на комбинираната терапия в сравнение с монотерапията могат да се дефинират, както следва:  
- Блокират се повече механизми, които повишават налягането.  
- Постига се по-бързо контрол на налягането.  
- Повишава се органната протекция.  
- Намалява се броят и тежестта на нежеланите лекарствени реакции.  
- Постигат се допълнителни антиатеросклеротични ефекти.  
- Постига се физиологичен и терапевтичен синергизъм, с което се повишава степента на контрол на налягането.  
 
Предпочитани комбинации  
Резултатите от големи крайни клинични проучвания, публикувани в последните години, дават обективни доказателства за избор на медикаментозна антихипертензивна комбинация.  
 
АСЕ-инхибитор/диуретик  
Ползата от тази комбинация беше доказана в проучванията PROGRESS, ADVANCE, HYVET. Резултатите от ADVANCE, публикувани в Lancet 2007 г., сочат, че комбинацията indapamide и perindopril, приложена при пациенти със захарен диабет тип 2 (в допълнение към предшестващата терапия) в продължение на повече от 4 години води до сигнификантно по-добър антихипертензивен ефект в сравнение с плацебо (допълнителна редукция на налягането, респективно систолно и диастолно от 5.6/2.2 mmHg). Към този ефект се добавя и 9% редукция на свързаните с диабета микро- и макро- съдови усложнения. Поносимостта на комбинацията е несигнификантно, леко по-висока в сравнение с групата на плацебо. Над 80% от пациентите на активното лечение с комбинирания медикамент остават до края на наблюдението. Аналогични са данните от HYVET за много възрастни пациенти (над 80-годишна възраст), лекувани с комбинацията indapamide/ perindopril с постигната по-голяма редукция на артериалното налягане, с редукция на крайните сърдечно-съдови събития.  
 
АСЕ-инхибитор/калциев антагонист комбинация  
Проучена в Syst-Euro, Syst-China, HOT, INVEST, ASCOT, ACCOMPLISH.  
 
Комбинация на ангиотензин рецепторен блокер (АРБ) с калциев антагонист или диуретик  
Проучена в LIFE, SCOPE, RENAAL. До момента няма завършено крайно проучване с комбинацията АРБ/калциев антагонист, но има достатъчно доказателства за ползата в постигане на контрол на налягането и органна протекция при лекуваните пациенти.  
 
Комбинация в една таблетка  
Редица проучвания сочат, че когато са необходими 2 медикамента за контрол на артериалната хипертония е много по-добре те да са предписани под формата на една таблетка в сравнение с две. Предимства на комбинацията в една таблетка: селекцията на компонентите, както и техните дози е направена предварително, в резултат на много внимателни и целенасочени проучвания, като са подбрани дозите, които са с доказана най-висока ефикасност и сигурност. Дозите са адекватни на бионаличността. Двата медикамента са с доказан синергизъм, т.е. 1+1>2. Липсват нежелани лекарствени взаимодействия. Бих посочила, че най-значимите доказани ползи за комбинациите в една таблетка са подобрените комплайънс и перзистенс на пациентите към предписаното лечение. Точната дефиниция на комплайънс е периодът, през който пациентът приема лекарствата си в предписаните дози и интервали. Перзистенс е периодът от време между започнатото предписано лечение и прекъсването му. Така например, пълен едногодишен комплайънс и перзистенс на предписаното лечение означава, че пациентът е приемал ежедневно лекарствата точно в предписаните дози и интервали и е продължил една година.  
 
Доскоро комплайънсът на пациентите към лечението се възприемаше само като удобство на пациента и това беше един от основните мотиви лекарствената комисия към МНЗ да отказва реимбурсирането от НЗОК на комбинираните медикаменти. Това наложи през 2005 г. да бъде приет от Дружеството на кардиолозите в България и публикуван на български и английски език "Консенсус за моно- и комбинирана терапия на артериална хипертония". Документът е изработен от специална работна група от кардиолози и клиничен фармаколог. В последните 5 години има все нови и нови доказателства, които затвърждават препоръките за прилагане на монотерапия при хипертоници, а именно само при лекостепенна хипертония (АН 140-159/90-99 mmHg) и без наличието на рискови фактори. Във всички други случаи комбинираната терапия се препоръчва като начална и като поддържаща терапия.  
 
Подобреният комплайънс има за последица 45% повече пациенти с постигнат контрол на налягането и 50% по-нисък риск за сърдечно-съдови инциденти. Прекратяване на лечението (Non-persistence) се последва от 41% повече пациенти с неконтролирано налягане, 28% повишаване честотата на инсултите и 15% повишаване на сърдечните инфаркти. В една голяма поредица от 19 клинични проучвания е посочено, че комплайънсът се асоциира с понижен летален изход (Simpson et al, 2006). Ето защо, в последните методични указания за поведение при артериална хипертония се препоръчва приемът на една комбинирана таблетка за широк кръг пациенти, за начално лечение на хипертонията, когато изходното налягане е по-високо, когато прицелното налягане е по-ниско (130/80-85 mmHg) и винаги при високорискови пациенти.  
 
В началото на 2010 г. беше публикувано становището и на американската кардиологична асоциация за предимствата на комбинираната терапия и комбинация в една таблетка за лечението на артериалната хипертония.  
 
Комбинирана терапия се препоръчва:  
- За начална терапия при високорискови пациенти.  
- Втора стъпка за частично контролираните с монотерапия.  
- Смяна на титрираните поотделно два медикамента.  
 
Комбинация в една таблетка, когато удобството превишава другите решения  
Избор на фиксирана комбинация
 
Анализът на резултатите от големите крайни проучвания, които сравняват терапевтични режими с включени блокери на РААС и без включени блокери на РААС сочат недвусмислено по-голяма редукция на крайните събития, когато са включени РААС блокери, а именно: НОР - 22%, LIFE - 13%, ASCOT - 24% AHAT, VALUE, без разлика за групите, които не са на РААС блокер. Още по-фрапантна е редукцията на нововъзникнал захарен диабет, когато се прилага режим с включен блокер на РААС: HOPE - 32%, АLLHAT - 43%, LIFE - 25%, VALUE - 23%, ASCOT - 32%.  
 
Първото голямо, крайно клинично проучване, което сравни ефектите на две фиксирани комбинации - АСЕ-инхибитор/калциев антагонист с АСЕ инхибитор/диуретик е ACCOMPLISH. Повече от 11 000 пациенти с повишен релативен сърдечно-съдов риск, след спиране на предварителното лечение, са рандомизирани да приемат фиксирана комбинация АСЕ-инхибитор с дихидропиридинов калциев антагонист или същия АСЕ-инхибитор с ниска доза тиазиден диуретик. Изходно, пациентите, които са били на 2 отделни медикамента са с постигната 37% контролирана хипертония.  
 
След три години продължило лечение с фиксирани медикаментозни комбинации се оказва, че и двата терапевтични режима редуцират АН много по-ефективно, с постигнат контрол съответно 81% и крайно налягане 131.6/73.3 mmHg за комбинацията АСЕ инх./ДХПКА и 79% контрол и крайно налягане 132.5/74.4 mmHg за комбинацията АСЕ инх./тиазиден диуретик. Честотата на нежеланите лекарствени реакции е сравнима за двете групи. За групата на лечение с АСЕ инх./ДХПКА обаче, крайният изход и оценката на нефаталните и фатални сърдечно-съдови събития показва допълнителна 20% редукция в сравнение с групата на лечение с АСЕ инх./тиазиден диуретик.  
 
Приведените резултати от ACCOMPLISH и други крайни проучвания дадоха основание в последните Европейски препоръки на първо място да се изведе комбинацията, респективно комбинация в една таблетка с включени РААС блокер с КА (доказателства в полза на ДХПКА), следван от РААС блокер с тиазиден диуретик. Една от основните критики към "комбинация в една таблетка" в началото на новия век беше хипотезата за по-малката флексибилност и възможност за индивидуализиране на лечението. Последвалите обективни данни опровергават тези опасения. Наличието на различни дози в комбинирани медикаменти, дава достатъчно добра възможност за индивидуализиране на лечението. Има възможност да се започне със средни дози и след това да се отиде на по-високи или да се започене с високи и при постигнат оптимален контрол (30-40 дни от началото), да се премине на същата комбинация, но в по-ниски дози. Необосновани останаха и опасенията от повече нежелани лекарствени реакции (от двата медикамента).  
 
Оказва се, че именно правилният предварителен подбор на медикаментите и дозите им носи полза и за по-малък брой и тежест на нежеланите лекарствени реакции. Това се отнасякакто за отоците на долните крайници при прилагане на ДХПКА амлодипин, така и при прилагането на ниска доза тиазиден диуретик (обичайно 12.5 mg - до 25 mg хидрохлоротиазид).  
 
Заключение  
Недостатъчната ефективност на монотерапията при нарастващия брой пациенти с наднормено тегло и метаболитен синдром, недобрият комплайънс към предписаната терапия с повече от един медикамент и сложната схема дневни приеми за пациента, както и терапевтичната инерция на лекаря, остават основните причини за непостигнат контрол на налягането при голям процент хипертоници.  
 
По-широкото прилагане на комбинации в една таблетка, също подбрани в съответствията с указаниета на Европейските и националните препоръки, може да бъде основен лост за повишаване процента на контролираните лекувани хипертоници и в България.  
 
Доказателства в тази насока са одобрените вече от повече от една година тройни медикаментозни комбинации, които очакваме да бъдат предоставени в близко време и на българските лекари.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of Hyeptension 2009, 27:2121-2158.  
2. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120:713-719.  
3. Dusing R. Optimizing blood pressure control through the use of fixed combinations. Vascular Health and Risk Management 2010: 6 321-325.  
4. Steinberg BA, Bhat DL, Mehta S. Et al. Nine-year trends in achievment of risk factor goals in the US and European outpatients with cardiovascular disease. Am Heart J, 2008; 26: 2964-2070.  
5. Jamerson K. Weber MA, Bakris GL et al for the ACCOMPLISH trial investigators. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428.  
6. Consensusu for Mono- and Combination Therapy in Bulgarian hypertensive population. S. Torbova et al. 2005 Bulgarian cardiology, (Suppl ).