Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2011

Роля на директната ренинова инхибиция при лечението на артериална хипертония

виж като PDF
Текст A
Д-р Яна Симова



Въпреки постигнатия през последните три десетилетия напредък в насока намаление на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност с помощта на блокада на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), остава значителен процент неповлияна резидуалната заболеваемост и смъртност, които биха могли поне отчасти да се обяснят с компенсаторното повишение на плазмената ренинова активност. Aliskiren, първият перорално активен директен ренинов инхибитор, е ефективен антихипертензивен медикамент, действащ в самото начало на РААС с продължително действие, фармакологични ефекти, които персистират и след преустановяване на приема на медикаменти и профил на безопасност и поносимост, сравним с този на плацебо. Aliskiren под формата на монотерапия е поне толкова, а в някои случаи и по-ефективен по отношение намаление на стойностите на артериалното налягане (АН), колкото медикаментите от останалите основни класове антихипертензивни средства.  
 
Антихипертензивната му ефективност се увеличава при комбинация с други медикаменти, без изява на нежелани лекарствени взаимодействия. Ефективността и добрата поносимост на aliskiren са доказани както в общата популация, така и при някои специфични подгрупи пациенти, като например диабетиците, пациентите с наднормено тегло и тези в напреднала възраст. Отвъд контрола на АН aliskiren повлиява положително и маркерите на сърдечно-съдовото и бъбречното увреждане. Пред програмата ASPIRE HIGHER стои предизвикателството да докаже, че благоприятните фармакологични качества на aliskiren могат да бъдат пренесени на практика към намаление на риска от неблагоприятни сърдечно-съдови и бъбречни събития.  
 
Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) играе ключова роля в регулацията на артериалното налягане (АН), водно-електролитния баланс, тъканната перфузия и съдовия растеж[1]. Ренинът катализира производството на ангиотензин I (AT I) от ангиотензиноген, докато ангиотензин-конвертиращият ензим (АСЕ) катализира конверсията на AT I в AT II, първичният ефектор на РААС. Свързването на АТ II към рецептор тип 1 медиира основните му биологични ефекти – вазоконстрикция, клетъчна пролиферация, хипертрофия и алдостеронова секреция и освен това по механизма на обратната връзка инхибира освобождаването на ренин от бъбрека (Фиг. 1).  
 
Фармакологичната блокада на РААС е терапевтична стратегия с доказана ефективност при редица сърдечно-съдови заболявания, включващи артериална хипертония (АХ), сърдечна недостатъчност (СН), бъбречни заболявания и атеросклероза[2]. Досега в клиничната практика се използват следните класове медикаменти, блокиращи РААС: АСЕ-инхибитори, които блокират конверсията на АТ І в АТ ІІ, ангиотензин-рецепторни блокери (АРБ), които възпрепятстват свързването на АТ ІІ към своя рецептор тип 1 и алдостеронови антагонисти, които инхибират действието на алдостерона посредством минералкортикоидния рецептор. Потискането на РААС с тези класове медикаменти, обаче, не е пълно, тъй като в резултат на прекъсването на отрицателната обратна връзка на АТ ІІ по отношение на ренина, се достига до повишение на плазмената ренинова концентрация (ПРК) и активност (ПРА) и реактивно активиране на РААС[3]. А както се знае, повишението на ПРА е независим предсказващ фактор по отношение настъпването на неблагоприятни сърдечно-съдови събития както при пациенти със СН[4], така и при тези с исхемична болест на сърцето (ИБС)[5], дори и на фона на лечение с АСЕ-инхибитори или АРБ[4]. Освен това повишението на нивата на АТ І, което се наблюдава при прием на АСЕ-инхибитори може да доведе до т.нар. „феномен на избягването” с конвертиране на АТ І към АТ ІІ по не-АСЕ-пътища, медиирани от химази и химотрипсин-подобния ангиотензин-генериращ ензим. Това обяснява и факта, че въпреки доказаните ползи от лечението с АСЕ-инхибитори и АРБ, нивата на контрол на АН, постигани с тези класове медикаменти, са все още субоптимални, а остатъчната заболеваемост и смъртност остава висока[3]. Така например в проучването LIFE (Losartan Intervention For End point reduction in hypertension) нивото на постигане на контрол на АН (<140/90 mmHg) е под 50% при терапевтичен режим, базиран на АРБ[6]. И въпреки че терапията с АРБ намалява честотата на комбинираната първична крайна цел (сърдечно-съдова смъртност, инсулт или миокарден инфаркт - МИ) с 13% в сравнение с терапията с бета-блокер (р=0.021), при 11% от пациентите, приемащи АРБ (24 на 1 000 пациенти), все пак остават определен процент пациенти, при които се наблюдава нежелан клиничен изход. Изхождайки от посоченото дотук, директната ренинова инхибиция би могла да бъде по-рационален подход за блокада на РААС, прекъсвайки веригата на мястото на нейната първа регулаторна стъпка.  
 
Целта на настоящия обзор е да представи накратко различните аспекти на антихипертензивния потенциал на aliskiren, първият директен ренинов инхибитор, одобрен за клинична употреба. Дискутирана е също така и ролята на aliskiren в протекцията на таргетните органи и в профилактиката на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност.  
     
Алискирен при лечението на АХ  
Голям брой клинични проучвания с участие на над 14 000 пациенти доказват ефективността на aliskiren в монотерапия или комбиниран с други антихипертензивни медикаменти при лечението на АХ на фона на отлична поносимост и профил на страничните ефекти, сравним с този на плацебо.  
 
Монотерапия  
Сравнение с плацебо  
Най-голямото клинично проучване, сравняващо ефекта на aliskiren спрямо този на плацебо, включва 672 пациенти, проследени за 8 седмици[7]. В него се потвърждава безопасността и дозо-зависимия ефект на медикамента, а в подгрупа от 216 пациенти с амбулаторно мониториране на АН се доказва продължителната ефективност на медикамента при 24-часов интервал на дозиране.  
 
Друго интересно проучване, макар и не плацебо-контролирано, демонстрира запазването на антихипертензивния ефект на aliskiren, дори и след преустановяване приема на медикамента[8]. Дизайнът е следният: след 6-седмично насищане с aliskiren 300 mg, irbesartan 300 mg или ramipril 10 mg целенасочено се пропуска редовният прием на посочените медикаменти и се провежда 24-часово абмулаторно мониториране на артериалното налягане. Авторите установяват, че aliskiren запазва 91% от антихипертензивния си ефект по отношение на систолното АН след пропусната доза в сравнение с 73% за irbesartan и 64% за ramipril (Фиг. 2).  
 
Продължителният антихипертензивен ефект на aliskiren се дължи отчасти на дългия му елиминационен полуживот, както и на мощната ренинова инхибиция. Ниският комплайънс към предписаната антихипертензивна терапия не е рядко срещано явление при съвременния пациент. Дори за пациенти, които стриктно спазват назначената им терапия е доказано, че понякога пропускат дневната дозировка от медикамента. По тези причини продължителният контрол на АН, надвишаващ 24-часовия интервал на дозиране, е от съществено значение за съвременния антихипертензивен медикамент.  
 
Сравнение с други антихипертензивни медикаменти  
В сравнение с диуретика hydrochlorothiazide (CHT) aliskiren намалява в значително по-голяма степен стойностите на систолното и диастолното АН в проучване с 1 124 хипертоници с постепенно титриране на дозата 12.5-25 mg и 150-300 mg, съответно[9].  
 
Aliskiren е сравняван и с различни АСЕ-инхибитори. При 837 пациенти с АХ и захарен диабет (ЗД), например, aliskiren в постепенно покачваща се доза 150-300 mg в рамките на 8 седмици намалява значително по-ефективно стойностите на систолното АН в сравнение с ramipril 5-10 mg[10] на фона на по-ниска честота на странични ефекти (кашлица). Също така проучването AGELESS (Aliskiren for GEriatric LowEring of SyStolic hypertension) демонстрира преимуществото на aliskiren пред ramipril при пациентите в напреднала възраст с изолирана систолна АХ[11].  
 
Aliskiren в доза 300 mg е също толкова ефективен, колкото АРБ Valsartan 300 mg по отношение редукцията на офисното и амбулаторно мониторираното АН[12]. В проучването ALLAY (ALiskiren in Left ventricular hYpertrophy), проведено при 465 хипертоници с наднормено тегло и ЛК хипертрофия, aliskiren 300 mg и losartan 100 mg демонстрират еднаква ефективност както по отношение редукцията на АН, така и по отношение регресията на ЛК мускулна маса[13].  
 
Комбинирана терапия  
Голяма част от пациентите с АХ не постигат оптимален контрол на АН на фона на един антихипертензивен медикамент и често се налага приложението на комбинирана терапия. По тази причина aliskiren, освен като монотерапия, е широко изпитван и в комбинация с антихипертензивни медикаменти от останалите класове.  
 
На практика инициирането на антихипертензивното лечение под формата на комбинирана терапия понастоящем се препоръчва за една немалка част от пациентите, като например тези с умерена и високостепенна АХ, както и пациентите с висок общ сърдечно-съдов риск[14]. Значението на ранното постигане на оптимален контрол на АН при пациентите с АХ беше демонстрирано в проучването VALUE[15]. Резултатите от това проучване показват, че следва да се стремим към постигнане на таргетните стойности на АН в рамките по-скоро на седмици, отколкото на месеци, с оглед подобрение на клиничния изход и подкрепят инициалното използване на комбинирана терапия при високо рисковите пациенти.  
 
Aliskiren в комбинация с НСТ  
В проведено наскоро голямо клинично проучване комбинацията aliskiren 75-300 mg с НСТ 6.25-25 mg довежда до по-голямо намаление в стойностите на АН в сравнение с всеки от компонентите поотделно[16]. Индуцираната от тиазидния диуретик хипокалиемия се среща по-рядко в групата с комбинирата терапия, а също така се наблюдава и намаление в степента на покачване на ПРА, свързано с прием на НСТ. В друго 6-месечно проучване при пациенти с лекостепенна до умерена АХ, неконтролирана на фона на монотерапия с aliskiren или ramipril, добавянето на НСТ към aliskiren намалява в значително по-висока степен АН в сравнение с добавянето на НСТ към ramipril[17].  
 
Aliskiren в комбинация с amlodipine  
Добавянето на aliskiren 150 mg към amlodipine 5 mg при хипертоници с неадекватен контрол на АН води до по-значително намаление на АН в сравнение с монотерапията с amlodipine 5 mg и до сравним антихипертензивен ефект с този на монотерапия с amlodipine 10 mg[18]. Комбинацията на aliskiren с калциев антагонист води до значителна редукция в честотата на отоците на долните крайници в сравнение с монотерапията с този клас медикамент.  
 
Aliskiren в комбинация с АСЕ инхибитор  
Ефикасността от добавянето на aliskiren 300 mg към ramipril 10 mg е оценена при хипертоници със ЗД[10]. Комбинираната терапия осигурява значително допълнително намаление в стойностите на диастолното АН в сравнение с всеки един от нейните компоненти, използван като монотерапия.  
 
Aliskiren в комбинация с АРБ  
В 8-седмично проучване при близо 1 800 пациенти с лекостепенна до умерена АХ Oparil и съавтори установяват значително по-висока степен на редукция на АН на фона на комбинация aliskiren 300 mg + valsartan 320 mg в сравнение с монотерапията с всеки един от посочените медикаменти[12]. Хиперкалиемия е наблюдавана по-често в групата пациенти на комбинирана терапия, но в повечето случаи е била преходна и не е наложила прекъсване на терапията.  
 
Безопасност и поносимост  
Резултатите от мета-анализ, обхващащ над 7 000 пациенти с АХ, показват, че профилът на безопасност и поносимост на aliskiren като монотерапия в дози 75-600 mg е подобен на този при прием на плацебо и на АРБ[19]. Честотата на кашлицата като страничен ефект е значително по-ниска в групите пациенти, приемащи aliskiren, в сравнение с тези, приемащи АСЕ инхибитор, а периферните отоци са значително по-малко при прием на aliskiren, отколкото при прием на amlоdipine.  
 
Профилът на поносимост на aliskiren е добър също така и на фона на комбинация с други антихипертензивни медикаменти. Свързаната с диуретици хипокалиемия, периферните отоци в резултат от лечение с калциеви антагонисти и кашлицата, индуцирана от АСЕ инхибитори, намаляват по честота, когато тези медикаменти са комбинирани с aliskiren. Резултати от проучването ASPIRE (Aliskiren Study in Post-mI patients to Reduce rEmodelling), представени наскоро в рамките на American College of Cardiology Congress 2010, показват, че при пациенти с преживян МИ, добавянето на aliskiren към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или АРБ води до увеличение честотата на хиперкалиемията, хипотонията и бъбречната дисфункция[20]. Тези резултати налагат повишено внимание при употребата на комбинацията от aliskiren с друг блокер на РААС, поне при пациентите с посочената клинична характеристика (преживели МИ).  
 
Приложение на aliskiren в някои специфични групи пациенти  
Пациенти със ЗД
 
Диабетът е често срещан коморбидитет при пациентите с АХ. В споменатото по-рано проучване на Uresin и съавтори[10] при пациенти с АХ и ЗД aliskiren 300 mg под формата на монотерапия или комбиниран с ramipril 10 mg показва по-добър антихипертензивен ефект в сравнение с монотерапия с ramipril, без да повлиява гликемичния контрол. Антихипертензивната ефикасност на aliskiren в дози от 150 до 300 mg при хипертоници със ЗД е доказана и в мета-анализ, обхващащ 10 рандомизирани, двойно-слепи клинични проучвания[21]. Степента на редукция на систолното и диастолното АН на фона на aliskiren при пациентите със ЗД е сходна с тази, постигана при пациентите с нормален гликемичен статус.  
 
Пациенти със затлъстяване  
Затлъстяването е другото често срещано състояние при пациентите с АХ. Настоящите ръководства за лечение на АХ не дават конкретни препоръки за поведение при хипертония на фона на затлъстяване, въпреки че специфичните патофизиологични характеристики в този случай (обемна експанзия, повишен сърдечен дебит и активация на РААС) правят диуретиците и средствата, блокиращи РААС подходящ терапевтичен избор. В голямо многоцентрово проучване при 489 пациенти със затлъстяване (индекс на телесна маса ≥30 kg/m2), които не са успели да постигнат оптимален контрол на стойностите на АН на фона на монотерапия с НСТ 25 mg, се включва aliskiren 150 mg, irbesartan 150 mg, amlodipine 5 mg или плацебо като добавка към НСТ за 4 седмици, последвано от 8-седмично лечение с удвоена доза от същите медикаменти[22]. След 8 седмици комбинацията aliskiren-HCT намалява в значително по-висока степен стойностите на систолното и диастолното АН в сравнение с комбинацията плацебо-НСТ и в еквивалентна степен с комбинациите irbesartan-HCT и amlodipine-НСТ (Фиг. 3). Всички комбинации са били добре поносими, но с отчитане на по-висока честота на отоци на крайниците при пациентите, приемащи amlodipine. Авторите излизат със заключението, че aliskiren е медикамент с висока ефективност и добра поносимост при хипертониците със затлъстяване, които не отговарят на монотерапия с тиазиден диуретик.  
 
Пациенти с метаболитен синдром  
В наскоро проведено проучване, включващо 141 пациенти с АХ и метаболитен синдром, aliskiren 300 mg показва по-висока ефективност, отколкото irbesartan 300 mg по отношение редукция на стойностите на АН[23].  
 
Пациенти в напреднала възраст  
Резултатите от проучването AGELESS показват, че aliskiren е по-ефективен от ramipril по отношение редукцията на стойностите на АН при пациенти в напреднала възраст с изолирана систолна хипертония на фона на добър профил на поносимост[11]. В дългосрочно сравнително проучване на терапевтичен режим, базиран на aliskiren, с такъв, базиран на НСТ, анализът на промяната в стойностите на АН по възрастови групи показва значително по-голяма редукция на стойностите на систолното (но не и на диастолното) АН при възрастните (≥65 г.) и много възрастните (≥75 г.) пациенти спрямо по-младите участници в проучването[24].  
 
Aliskiren и протекция на таргетните органи  
Възможностите на aliskiren за протекция на таргетните органи са обект на програмата ASPIRE HIGHER, най-мащабната понястоящем клинична програма в кардио-реналната сфера, обхващаща 14 рандомизирани двойно-слепи проучвания при повече от 35 000 пациенти с АХ, ЗД, СН, бъбречна дисфункция и преживян МИ.  
 
Сърдечна протекция  
Най-значимото клинично проучване, оценяващо ефикасността на aliskiren при пациенти със СН, е проучването ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment)[25]. В това проучване 302 пациенти с АХ и хронична СН ІІ – ІІІ функционален клас по NYHA са рандомизирани на 12-седмично лечение с aliskiren 150 mg или плацебо в допълнение към базисна терапия с АСЕ-инхибитор (или АРБ) и бета-блокер. В сравнение с плацебо aliskiren намалява плазмените нива на BNP с 25%, NT-proBNP с 25% и концентрацията на алдостерон в урината с 21% (Фиг. 4). Наблюдава се също така и подобрение в Доплеровите ехокардиографски параметри на левокамерното пълнене. Поносимостта към aliskiren в това проучване е отлична – не се наблюдава значима разлика в честотата на страничните ефекти между групите пациенти, приемащи aliskiren и плацебо, нито в появата на бъбречна дисфункция, симптоматична хипотония или хиперкалиемия. Отчитайки факта, че редукцията в плазмените нива на BNP и NT-proBNP с други РААС инхибитори е свързана с подобрение на прогнозата при пациенти със СН[26], резултатите от ALOFT ни дават основание да предположим, че добавянето на aliskiren 150 mg към стандартната терапия при СН има потенциалната възможност да намали заболеваемостта и смъртността при тези пациенти.  
 
Левокамерната хипертрофия се приема като увреда на таргетен орган (сърцето) и се свързва с повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност[27]. Проучването ALLAY сравнява ефектите на aliskiren 300 mg и losartan 100 mg като монотерапия или в комбинация в рамките на 36 седмици по отношение на левокамерната хипертрофия, оценена с помощта на ядрено-магнитен резонанс, при 465 пациенти с АХ и наднормено тегло[13]. Проучването доказва, че монотерапията с aliskiren е поне толкова ефективна, колкото монотерапията с losartan по отношение редукцията на левокамерната мускулна маса. При комбинираната терапия aliskiren-losartan постигнатата редукция в индекса на левокамерна мускулна маса е по-значима в сравнение с монотерапията, но без достигане на статистическа достоверност. Посочените резултати са независими от постигнатия контрол на АН на фона на много добър профил на поносимост и безопасност.  
 
Проучването ASPIRE оценява ефектите от добавяне на aliskiren към стандартната терапия, включваща АСЕ-инхибитор или АРБ, върху левокамерните обеми и функция при пациенти, преживели МИ[20]. При 820 пациенти с преживян МИ рандомизирано са включени aliskiren или плацебо към оптимална терапия. След 36-седмично проследяване ехокардиографски оцененият левокамерен телесистолен обем (първичната крайна цел) намалява в групата пациенти, приемащи aliskiren, но без достигане на статистическа значимост. Телесистолният обем, големината на инфарцирания сегмент и процентът на пациентите, при които се наблюдава спад в изтласканата фракция, не се различават статистически значимо между двете групи. Комбинираната честота на сърдечно-съдова смъртност, хоспитализации по повод на СН, ново миокардно инфарциране, ресусцитация при внезапна сърдечна смърт и мозъчен инсулт също така е еднаква в двете изследвани групи. При пациентите, получаващи aliskiren в добавка към друг РААС инхибитор, обаче, се наблюдава по-висока честота на странични ефекти, особено хиперкалиемия и хипотония.  
 
Резултатите от проучването ASPIRE са в унисон с тези, получени в ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trail) – не са наблюдавани допълнителни ползи по отношение на първичните крайни цели при пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване или високо-рискови диабетици от добавянето на telmisartan към стандартната терапия с ramipril[28]. Въпреки че комбинираната терапия води до по-изразен ефект по отношение намалението на АН, двойната блокада на РААС не е съпътствана от някакво значимо клинично преимущество в тази високо рискова популация, но за сметка на това увеличава риска от хипотония, синкоп, бъбречна дисфункция и хиперкалиемия.  
 
Бъбречна протекция  
Първото голямо клинично проучване, оценяващо ренопротективните ефекти на aliskiren, е проучването AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteInuria in Diabetes)[29]. В него 599 пациенти с диабет, нефропатия и протениурия на оптимална нефропротективна терапия, включваща losartan 100 mg, са рандомизирани на aliskiren 300 mg или на плацебо за 12 седмици. Забележителното в това проучване е, че на фона на оптимална нефропротективна терапия добавянето на aliskiren води до допълнително намаление на отношението албумин/креатинин в урината с 20% (Фиг. 5). Почти двойно повече пациенти в групата с aliskiren постигат редукция на съотношението албумин/креатинин в урината с поне 50% спрямо изходното съотношение. Допълнителният антипротеинуричен ефект на aliskiren в добавка към losartan е независим от степента на редукцията на АН, която е еднаква в двете изследвани групи.  
 
В едно по-ново проучване на Persson и съатвори[30] са оценени нефропротективните ефекти на aliskiren 300 mg или на irbesartan 300 mg, самостоятелно или в комбинация, при 26 пациенти с АХ и ЗД ІІ тип, усложнен с албуминурия. И двете форми на монотерапия водят до значимо намаление в степента на протеинурията, но редукцията е по-съществено изразена на фона на комбинирана терапия.  
 
Съдова протекция  
Единствените данни относно съдовата протекция на aliskiren изхождат от скорошно пилотно проучване, което оценява ефекта на aliskiren 300 mg върху артериалната ригидност и ендотелната функция при 10 пациенти с неусложнен ЗД I тип[31]. В резултат на приема на aliskiren индексът на усилване (аугментация), измерен на каротидната артерия и скоростта на пулсовата вълна намаляват, а ендотел-зависимата и ендотел-независимата вазодилатация се увеличават.  
 
Продължаващото и в момента клинично проучване AQUARIUS (Aliskiren QUantitative Atherosclerosis Regression Intravascular Ultrasound Study) ще даде отговор на въпроса за ефекта на aliksiren в сравнение с плацебо върху коронарните атеросклеротични лезии при пациенти с исхемична болест на сърцето, оценени с помощта на интраваскуларен ултразвук.  
 
Текущи клинични проучвания  
Няколко клинични проучвания, които още не са завършили, оценяват способността на aliskiren да предотврати и забави увредата на таргетните оргари и да намали сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност.  
 
Проучването ALTITUDE (ALiskiren TrIal In Tyle 2 diabetes Using carDio-renal Endpoints)[32] обхваща 8 600 високо-рискови диабетици, рандомизирани на aliskiren или на плацебо в добавка към оптимална доза АСЕ-инхибитор или АРБ, и оценява времето до поява на първичната комбинирана крайна цел (сърдечно-съдова смърт, инсулт, миокарден инфаркт, хоспитализация по повод СН), както и развитието на бъбречна недостатъчност или удвояване на серумния креатинин.  
 
ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failuRE) ще оцени ефекта на aliskiren по отношение отлагането във времето на сърдечно-съдовата смърт или хоспитализация по повод СН при пациенти с хронична СН и левокамерна систолна дисфункция (фракция на изтласкване <40%). Друго клинично проучване ASTRONAUT (AliSkiren TRial ON AcUTe heart failure Outcomes) изследва ефекта от ранния прием на aliskiren върху смъртността и повторните хоспитализации в рамките на 6-месечно проследяване след хоспитализация по повод на декомпенсация на СН. Междувременно APOLLO (Aliskiren in Prevention Of Later Life Outcomes) оценява ефективността на aliskiren-базираната терапия по отношение на първичната и вторичната профилактика на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти в напреднала възраст с наличие на допълнителни рискови фактори и със или без анамнеза за предхождащ сърдечно-съдов инцидент. И накрая AVANT-GARDE (aliskiren and valsartan to reduce NT-proBNP via rennin-angiotensin-aldosterone system blockade) ще проучи дали aliskiren, като монотерапия или комбиниран с valsartan, подобрява камерната хемодинамика, оценена по степента на редукция на плазмените нива на NT-proBNP при около 1 100 пациенти.  
 
Заключение  
Въвеждането на aliskiren, първият директен ренинов инхибитор, достъпен за клинична употреба, отваря нов терапевтичен потенциал за лечението на АХ и протекцията на таргетните органи. Антихипертензивната ефикасност на монотерапията с aliskiren е съизмерима, а често и по-добра, от тази на останалите антихипертензивни медикаменти на фона на профил на безопасност и поносимост, сравним с този на плацебо както в общата популация, така и в някои специфични подгрупи пациенти, като например пациенти със ЗД, затлъстяване и пациенти в напреднала възраст. Дори след преустановяване на приема на aliskiren се наблюдава персистираща редукция на АН и продължителна супресия на ПРА. Комбинацията на aliskiren с антихипертензивни медикаменти от други класове води до увеличение на антихипертензивната ефикасност без поява на неблагоприятни лекарствени взаимодействия.  
 
Блокадата на РААС с помощта на АСЕ инхибиторите или АРБ може да бъде допълнена при комбинацията на тези медикаменти с aliskiren. Въпреки че води до допълнителен ефект върху АН, обаче, използването на подобна комбинация следва да се провежда при повишено внимание на фона на резултатите от проучването ASPIRE, които показват повишена честота на неблагоприятни странични ефекти при високо рискови пациенти с преживян МИ. Резултатите от проведените до момента клинични проучвания демонстрират възможностите на aliskiren по отношение протекция на таргетните органи. Текущата програма ASPIRE HIGHER, обхващаща различни клинични проучвания с цел оценка на ефектите на aliskiren върху сурогатните маркери и сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, ще дефинира в още по-големи детайли ролята на директната ренинова инхибиция в достъпните терапевтични стратегии за лечението на АХ.  
     
 
Фигура 1. Ренин-ангиотензин-алдостеронова система.  
 
 
Фигура 2. Средна редукция на 24-часовото амбулаторно АН, установено след пропусната доза алискирен, ирбесартан или рамиприл.  
 
 
Фигура 3. Средна промяна на АН след 8 седмично лечение при пациенти с АХ и затлъстяване  
 
 
Фигура 4. Промяна в стойностите на BNP след 12-седмично лечение с aliskiren спрямо плацебо, към стандартна терапия за СН  
 
 
Фигура 5. Средна геометриячна промяна на съотношението албумин / креатини в урината в %  
спрямо изходните стойности.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Fyhrquist F, SaijonmaaO. Renin-angiotensin system revisited. J Intern Med. 2008; 264:224-36.  
2.   Atlas SA. The renin-angiotensin-aldosterone system: Pathophysiological role and pharmacologic inhibition. J Manag Care Pharm. 2007; 13 Suppl B:9-20.  
3.   Weber MA, Giles TD. Inhibiting the rennin-angiotensin system to prevent cardiovascular disorders: Do we need a more comprehensive strategy? Rev Cardiovasc Med 2006; 7:45-54.  
4.   Vergaro G, Fontana M, Poletti R, et al. Plasma renin activity is an independent prognostic factor in chronic heart failure. Eur Heart J 2008; 29(Suppl 1),393. Abstract 2493.  
5.   Bair TL, May HT, Prescott MF, et al. Association between baseline levels of plasma rennin activity and risk of cardiovascular events. J Am Coll Cardiol 2009; 53(10 Suppl. A),A383. Abstract 1028-1012.  
6.   Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For End point reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.  
7.   Oh BH, Mitchell J, Herron JR, et al. Aliskiren, an oral rennin inhibitor, provides doe-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1157-63.  
8.   Palatine P, Wung W, Shlyakhto E, et al. Maintenance of blood-pressure lowering effect following a missed dose of aliskiren, irbesartan or ramipril: Results of a randomized, double-blind study. J Hum Hypertens 2010; 24:93-103.  
9.   Schmieder RE, Philipp T, Guerediaga J, et al. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct rennin inhibitor aliskiren: A 12-month randomized double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide. Circulation 2009; 119:417-25.  
10.   Uresin Y, Taylor AA, Kilo C, et al. Efficacy and safety of the direct rennin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007; 8:190-8.  
11.   Duprez DA, Munger MA, Botha J, et al. Aliskiren for geriatric lowering of systolic hypertension: A randomized controlled trial. J Hum Hypertens 2009; 24:600-8.  
12.   Oparil S, Yarows SA, Patel S, et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: A randomized double-blind trial. Lancet 2007; 370:221-9.  
13.   Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ, et al. Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy (ALLAY) Trial Investigators. Effect of the direct rennin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 2009; 119:530-7.  
14.   Mancia G, De Baker G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-87.  
15.   Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363:2022-31.  
16.   Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens 2007; 25:217-26.  
17.   Andersen K, Weinberger MH, Egan B, et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct rennin inhibitor, and ramipril in hypertension: A 6-month, randomized, double-blind trial. J Hypertens 2008; 26:589-99.  
18.   Drummond W, Munger MA, Rafique Essop M, et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct rennin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy. J Clin Hypertens 2007; 9:742-50.  
19.   Weir M, Bush C, Anderson D, et al. Antihypertensive efficacy, safety and tolerability of the oral direct rennin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: A pooled analysis. J Am Soc Hypertens 2007; 1&264-77.  
20.   Solomon SD. Effect of the direct rennin inhibitor aliskiren on left ventricular remodeling following myocardial infarction with left ventricular dysfunction: ASPIRE. Presented at: American College of Cardiology 59th Annual Scientific Sessions, Atlanta, GA: Mar 13-16, 2010.  
21.   Taylor AA, Anderson DR, Arora V, et al. Antihypertensive efficacy, safety and tolerability of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with diabetes: A pooled analysis of 10 randomized trials. 67th Annual Scientific Session of ADA, Chicago, Il: Jun 22-26, 2007.  
22.   Jordan J. Engeli S, Boye SW, et al. Direct rennin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension. Hypertension 2007; 49:1047-55.  
23.   Krone W, Hanefeld M, Meyer HF, et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren and irbesartan in patients with metabolic syndrome. J Hum Hypertens Apr 8, 2010. [Epub ahead of print].  
24.   Schmieder RE, Philipp T, Guerediaga J, et al. Aliskiren-based therapy lowers blood pressure more effectively than hydrochlorothiazide-based therapy in obese patients with hypertension: Subanalysis of 52-week, randomized, double-blind trial. J Hypertens 2009; 27:1493-501.  
25.   McMurray J, Pitt B, Latini R, et al. Effects of oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail 2008; 1:17-24.  
26.   Latini R, Masson S, Anand I, et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: The Valsartan Heart Failure Trail (Val-HeFT). Circulation 2002; 106:2454-8.  
27.   Mancini GB, Dahlof B, Diez J. Surrogate markers for cardiovascular disease: Structural marjers. Circulation 2004; 109:IV22-IV30.  
28.   The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. New Engl J Med 2008; 358:1547-59.  
29.   Parving HH, Persson F, Lewis EJ, et al. Aliskiren combined with losartan in Tyoe 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358:2433-46.  
30.   Persson F, Rossing P, Reinhard H, et al. Renal effects of aliskiren compared with and in combination with irbesartan in patients with Type 2 diabetes, hypertension and albuminuria. Diabetes Care 2009; 32:1873-9.  
31.   Cherney DZ, Lai V, Scholey JW, et al. The effect of direct rennin inhibition on renal haemodynamic function, arterial stiffness and endothelial function in humans with uncomplicated Type I diabetes mellitus: A pilot study. Diabetes Care 2010; 33:361-5.  
32.   Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): Rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:1663-71.