Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2011

Вирусен хепатит тип В

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Мария Атанасова 1 , доц. д-р Галя Ганчева2, проф. д-р Пенка Илиева2



Вирусният хепатит тип В (ВХВ) протича като остро инфекциозно заболяване с нарушение в многостранните чернодробни функции. Заболяването може да протече и фулминантно или да приеме хроничен ход. Независимо, че след въвеждане на задължителната анти НВV ваксина заболяванията от ВХВ намаляват, остават високорискови групи и региони, в които броят на заболяванията и серопреваленсът за тази инфекция са високи. По проучвания над 350 милиона по света са хронично инфектирани с НВV, а само за САЩ те са 1.25 милиона. По проучвания на Б. Илиев около 2000 г. в България над 450 000 са носители на НВV. За периода 2000-2007 г. заболяемостта в България се движи между 14.9%ооо за 2000 г., 2003 г. – 12.2%ооо, 9.8%ооо за 2007 г. Общоизвестно е, че НВV повишава риска от развитие на цироза, чернодробна декомпенсация и хепатоцелуларен карцином.  
 
Разпространение на НВV инфекцията  
Съществуват региони и групи с висок риск за НВV инфекция – всички страни от Азия и Африка, Южен Тихоокеански регион; Исландия; Среден изток – Кипър, Израел; Средна Eвропа – Испания, Малта; Арктика – Аляска, Канада и Гренландия; Южна Америка – Еквадор, Гвинея, Венецуела; Европа – всички страни; Карибите, Антигуа, Доминиканска република, Гренада, Хайти, Ямайка. В тези страни НВV засяга от 2 до 20% от населението. В посочените региони хроничната НВV инфекция надвишава 10%, а преболедувалите са 70-90%. Ендемичността се свързва с липса на ваксинация, раждане на деца от HBsAg-позитивни майки, сексуален контакт със серопозитивни, лица, инжектиращи си наркотици, лица с множествени сексуални контакти и анамнеза за прекарани сексуално предавани заболявания, хомосексуални контакти, инфектирани с НСV, HIV, пациенти на диализа, бременни жени, лица на имуносупресивна терапия.  
 
Етиология  
Причинител на вирусен хепатит тип В е Human hepatitis B virus (HBV) – единствен представител на сем. Hepadnaviridae, причиняващ заболяване у човека. НВV-вирионът има сферична форма с големина 40 nm, притежава външна липопротеинова обвивка и нуклеокапсид (ядро), във вътрешността се открива двойноверижна ДНК с големина 3.5 кb и по дължината й са разположени 4 гена – S, C, P и X, които кодират най-малко 8 протеина – главните структурни и неструктурни протеини на НВV. Външната обвивка съдържа основния вирусен антиген HBsAg, кодиран от S гена. Нуклеокапсидът е с големина 27 nm и се формира от 180 копия на протеина – НВcAg, кодиран от С гена. Участък от pre-C на същия ген кодира НВеАg, който не е структурен, но е важен маркер за активна вирусна репликация. Р генът функционира като обратна транскриптаза и ДНК полимераза, Х генът е транскриптор на хепатоканцерогенеза.  
 
НВV серотипове и генотипове – първоначално е установено базисно групиране на НВV серотиповете: adw, ayw, adr, ayr, представляващи имунологични особености на НВs като комбинация от общата имунологична детерминанта а с най-малко две взаимно изключващи се субдетерминанти – d или y и w или r. Разкрити са девет серотипа (ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adr-, adr+). В резултат на секвенционен анализ на ДНК НВV е квалифициран в осем различни генотипа от А до Н. По дефиниция те се различават най-малко с 8% от техния цялостен геном, а генотиповете могат да се подразделят на 24 субгенотипа, различаващи се един от друг с 4% от цялостния геном. Не са описани субгенотипове при Е и С. Генетичните разновидности на НВV позволяват по-точни проучвания на географското им разпределение, но имат значение и при лечението на хроничните хепатити тип В. В САЩ е установен преваленс на генотипове А, В, С, D и Е – G, съответно 35%, 22%, 31%, 10% и 2%. Съвременните проучвания доказват, че генотипът играе важна роля в прогресирането на НВV и развитие на чернодробно увреждане, както и в отговора при интерферонотерапия. В Азия НВV се свързва с генотип В и е свързан с ремисия след НВеAg-сероконверсия, по-рядко се развива активен хепатит с некроза и възпалителни промени, по-бавно прогресира към цироза и рядко се развива хепатоцелуларен карцином с причинител генотип С. Няколко проучвания при лечение с интерферон (алфа-IFN и пегилиран интерферон – peg INF) при генотипове А и В се свързват с висок процент ненастъпване на сероконверсия на НВеAg в сравнение с генотипове С и D. Не са установени различия при различните генотипове при лечение с нуклеозидни аналози. Определянето на генотиповете е важно с оглед определяне на терапевтичното поведение в клиничната практика.  
 
Патогенeза  
Независимо от механизмите на проникване НВV достига до хепатоцита, осъществява адхезия, прониква и започва репликация. Механизмитe на адхезия не са добре проучени, но вероятно съществуват рецептори върху клетъчната мембрана с участие на НВsAg. След проникването в клетката започва сложен процес на репликация на вируса, по-различна от тази на другите ДНК вируси. Вирусният нуклеокапсид или соr антигенът (HBcAg) прониква в ядрото на хепатоцита. Вирусната ДНК се транскрибира в първична РНК-транскриптаза, която преминава в ковалентно циркулярно затворена ДНК, след което претърпява процес и преминава в информационна РНК. Една молекула на тази РНК чрез ензима обратна транскриптаза се транскрибира в молекула ДНК, която служи като матрица за синтез на втората верига. По този механизъм започва неконтролируема репликация на вирусни частици. Или казано по друг начин, НВV вирусът индуцира синтез на соr антиген, в ядрото на хепатоцита се събират соr частиците, които са с диаметър 27 nm. Те преминават в цитоплазмата и в гранулирания ендоплазматичен ретикулум се свързват с повърхностния антиген, който се синтезира в тях, окомплектоват се и формират пълноценните частици на Dane, отделяни в екстрацелуларното пространство с голямо количество НВsAg. Още през 1981 г. е установено, че НВV ДНК (двойноверижна) в хепатоцита съществува като интегрирана в ядрото му или като епизомална (свободна циркулярна) едноверижна интрацитоплазмена форма с ниско молекулно тегло. Двете форми могат да съществуват едновременно в един хепатоцит. Проучвания показват, че епизомалната вирусна ДНК се свързва с активна репликация на вируса, докато интегративната ДНК се асоциира с ниската репликация на НВV. При хроничен хепатит тип В с давност 1-2 г. е налице предимно епизомална ДНК, докато при случаите с по-продължителен хроничен ход (8-10 г.) – интегрирана интрануклеарна ДНК. Важно място в патогенезата на заболяването заема клетъчно-медиираният отговор (КМО), който още в началото се свързва с NK-клетките и производство на цитокини и интерферон. Рано се изработват антитела от клас IgМ – anti cor IgM, които заедно с НВsAg са важни маркери при острите и хронични форми на НВV инфекцията. Лизирането на инфектирани клетки се осъществява от СD8, за които се смята, че имат основна роля в патогенезата на заболяването. Независимо от контрола и изграждането на антитела и постигане на сероконверсия при ОВХВ, съществува много ниска концентрация на НВV в серума, която се държи под контрол от СD8 клетките. Следователно в патогенезата и клиничната картина на НВV инфекцията важно място заемат активираните СD4 и СD8 лимфоцити, които разпознават различни пептиди на НВV, разположени върху повърхността на хепатоцита, с индуциране на имунологична реакция. В резултат на това се развива имунологичен механизъм на цитолиза на хепатоцита. Един от механизмите е апоптоза на чернодробната клетка, въпреки че в експериментален модел са описани апоптоза и цитопатичен ефект на хепаднавирусите.  
 
Вирусните хепатити тип В имат остро и фулминантно протичане, част от тях приемат хроничен ход. Персистирането на НВV повече от 6 месеца след остра самоограничаваща се форма, с персистиране на репликацията на вируса пожизнено като продължителна виремия с вариабилен титър на НВV в серума и черния дроб се дефинира като хронична НВV инфекция.  
 
Остър вирусен хепатит тип В (ОВХВ) – заболяването има циклично протичане с инкубационен период 4-10 седмици, понякога повече от 6 месеца.  
 
Протича по-тежко в сравнение с другите остри вирусни хепатити (ОВХ), може да приеме фулминантен ход в 1-4%, хронична НВV инфекция – 5-12%, за някои региони и над 20%.  
 
ОВХВ може да протече като безсимптомни или със симптоми (аниктерични и иктерични) форми. В над 70% ОВХВ протича като средно тежки и тежки форми, а фулминатни – в 0.5-1%.  
 
Синдромите в предиктеричния период са астеноадинамия, анорексия, грипоподобен синдром, характерен е артралгичният синдром с болка предимно по малките стави, по-рядко субфебрилна температура и преходен макулопапулозен обрив. В иктеричния период при средно тежките и тежките форми се наблюдават субективни оплаквания, нарушения в пигментната обмяна (серумен билирубин над 200 μmol/L, аминотрансферазна активност над 2000 IU/L, хипоалбуминемия, намален фибриноген, намален протромбинов индекс).  
 
При фулминантно протичане за дни се развива прогресираща остра чернодробна недостатъчност, хепатална кома.  
Прогноза и изход на заболяване от ОВХВ – над 90% завършват с оздравяване до 12 месеца, в 5-12% и повече процента приема хроничен ход. Леталитетът е от 0.5-1% – различен за възрастовите групи.  
 
Етиологична диагноза  
Най-често използван е имуноензимният метод, с който се откриват основните маркери за НВV инфекция. Молекулярно-вирусологичните методи се базират на амплификационни РСR, RT-PCR, хибридизационнни ДНК техники, серумно ниво на НВV ДНК и др.  
 
Хепатит В и ваксини  
- Новородени – с три ваксини по схема – нулева при раждането, след 1 месец и след 6 месеца.  
- Новородени, родени от НВsAg (+) майки – ваксина за НВV и човешки анти-В-имуноглобулин в комбинация при всички дози на анти-В-ваксината.  
- При сексуален контакт с лица, положителни за НВV.  
- Рискови групи в здравеопазването, диализни пациенти, хемофилици, лица с венозни наркотични зависимости, хомосексуалисти при безразборни сексуални контакти.  
Постваксиналното тестуване за установяване титъра на антителата се провежда 1-2 месеца след последната ваксинация.  
 
Имунопатогенеза на хроничното чернодробно увреждане  
Проведените многобройни проучвания, касаещи увреждането на черния дроб при НВV инфекция, с консенсус приемат ролята на вирус-специфичния Т-клетъчен отговор. Патогенезата на хроничен хепатит и цироза е имуномедиирана. Важно място в имунопатогенезата се отрежда на Т СD8 (СТL). При пациенти с хронична НВV инфекция са описани промени във вирусния титър и алтерниращи периоди на имунен толеранс и тежка имунопатология.  
 
Имунопатогенезата на НВV инфекцията се разкрива при съпоставяне на имунологичните промени при остър самоограничаващ се ВХВ и хроничен ВХВ.  
 
В началото на клирънса на НВV настъпва приток на Т-клетки в черния дроб, но това се наблюдава предимно при тежко чернодробно увреждане. С повишаване на вирусния клирънс в хепатоцитите се индуцират Т клетъчни гени, регулирани от гама-INF, реализира се придобит клетъчен отговор, който инхибира вирусната репликация, унищожават се инфектираните клетки. Други проучвания показват, че отговорът на Т-лимфоцитите (СТL) към НВV е поликлонален и мултиспецифичен и е дълго поддържан от антигенната стимулация на НВV. С тетрамер-технологията е установено, че мултиспецифичните СD8 Т лимфоцити нарастват при НВV инфекцията, след което намаляват или изчезват напълно. При спонтанно оздравяване на НВV инфекцията се откриват силни специфични СD4 и СD8 Т клетъчни отговори. При хроничната НВV инфекция Т клетъчните отговори към НВV са късни, транзиторни, тясно фокусирани и относително слаби, освен при активиране на инфекцията или при лечение с INF. Независимо от проучванията при ХВХ, механизмите за инсуфициентния вирус-специфичен Т клетъчен отговор не са напълно изяснени.  
 
Механизми на хронифициране  
- Клетъчен тропизъм на НВV, с който се избягват СТL-клетките, които убиват таргетните хепатоцити.  
- Интегриране на НВV в генома на хепатоцита, кодиран от ензима обратна транскриптаза, с което става невидим за имунната система.  
- Вирусна секвестрация на НВV се осъществява при локализирането му в други органи, различни от черния дроб (бъбреци, сърце), които са недостъпни за имунната система.  
- Вирусни мутации – един от най-важните фактори на съхранение на вируса. Мутациите се осъществяват под влияние на естествения имунен отговор при ваксинации и антивирусна терапия, в резултат на които могат да настъпят мутации в геномните регулаторни елементи. Повечето проучвания отдават значение на pre-cor и pre-C стоп кодон мутациите, в резултат на които изчезва НВеАg и соr-promoter мутациите.  
- Pre-C и Cor-promoter мутанти – при тези мутации се намалява или преустановява продукцията на рre-C протеина и структурирания от него НВеАg. Среща се при хронични и фулминантни хепатити, при ОВХ и при НВV безсимптомни носители.  
- Соr-мутанти – мутациите в соr-отделяните протеини са свързани с увеличена вирулентност на НВV. Тези мутации често се придружават от рre-С мутации и могат да намалят разпознаването на СТL, както и значително да намалят отговора при алфа-INF.  
- НВs-мутанти – ваксино-индуцирани, мутация при хронична инфекция, най-често при генотип С НВV. Pre-S1 мутациите нарушават интегритета на S промотора, а делецията на Pre-S2 региона води до избягване на имунния натиск. Преместването на Т- и В-клетъчните епитопи допринася за развитието на хепатоцелуларен карцином.  
- НВх-мутанти – делеция на НВх-протеина се свързва с хепатоцелуларен карцином.  
- ЕХр-мутанти – ЕР-мутацията играе роля на превключващ фактор от висока към ниска вирусна репликация. Мутациите са нов и неразработен проблем в хепатологията.  
 
Имунологични фактори на хронифициране  
- Загуба на антигенност при редуциране на генна експресия и презентация.  
- Неразпознаване на антителата – промяна само на една аминокиселинна субстанция води до загуба на разпознаване на свързващите антитела.  
- Кодови промени – промяна в генетичния код на нуклеокиселинни субстанции в генетичния код в резултат от грешки при копирането на вирусния геном.  
- Имунна модулация и имунен толеранс – наблюдава се при вертикално предадена НВV инфекция от НВsAg и HBeAg-позитивни майки. При неонаталните хепатити Т клетките приемат антигените като „свои”, водещи до имунен толеранс и развитие на хроничен хепатит.  
- Изчерпване на Т-клетъчния отговор – дължи се на имунодоминантни епитопи с мощни поликлонални Т клетъчни отговори и субдоминантни – по-слабо имуногенни. Загубата само на един имунодоминантен епитоп може да е достатъчна за развитие на персистираща инфекция. При максимална стимулация на имунодоминантен епитоп настъпва Т клетъчно изтощаване до Т клетъчна смърт.  
- Селективна имуносупресия – СТL отговорът е много по-слаб при хронично инфектираните в сравнение с острата инфекция.  
- Вирусни молекулни медиатори на имунологично избягване. Много вируси индуцират експресия на активираните цитокини (IL-l, TNF, IL-8 и алфа-, бета-, гама-INF) и манипулират цитокинните рецептори. Някои от тези механизми са открити при НВV – НВ cor-антигенът инхибира бета-INF транскрипцията, а полимеразният протеин на НВV инхибира клетъчните отговори към алфа-INF, гама-INF. Унищожаването на цитокин-медиираната имуноактивация е описано при НВV и вероятно допринася за избягване на имуноелиминацията. Съществуват още сложни механизми в имунологичен аспект, които продължават да бъдат проучвани.  
Важно е да се знае, че имунопатогенезата на НВV инфекцията е сложна и че заболяването протича от леки до фулминантни форми с ОЧН или хронични вирусни хепатити тип В.  
 
Патоморфологични промени при ОВХВ  
Хистоморфологичните промени корелират с тежестта на протичането. Те са групирани, както следва: увреждане на хепатоцита по типа на балонна дегенерация, коагулационна или коликвационна некроза на хепатоцитите, разположени предимно около v. centralis. Наблюдават се: мезенхимална реакция, която се манифестира с реакция на стромата на черния дроб, Купферови клетки и перипортални пространства с лимфоцитна инфилтрация; оток на холангиолите от първи тип в близост с Z. Hering, включително и наличие на жлъчни тромби.  
 
Хронични хепатити  
Хроничното чернодробно увреждане се асоциира с НВV субгенотиповете, с НВеAg позитивните или негативни антигени, както и със серумното ниво на НВV ДНК. След спонтанна сероконверсия на НВеАg в 67-80% НВV ДНК е нормална, аминотрансферазите се нормализират и се открива минимална некроинфламация при чернодробна биопсия. Спонтанната или след антивирусна терапия сероконверсия (клирънс на НВеАg) редуцира риска от декомпенсиране на чернодробната функция, както и на морфологичните промени и удължава преживяемостта. В 10-30% след години е възможно реактивиране на вирусната репликация с екзацербация на чернодробното увреждане.  
 
При НВеАg негативните хронични хепатити НВV ДНК намалява под 2000 IU/ml, а при НВеАg позитивните хронични хепатити НВV ДНК може да повиши серумното си ниво от 2000 – 20 000 до 200 000 – до 2 билиона IU/ml. Чрез чернодробна биопсия могат да се уточнят хистологичните промени, касаещи некроза, огрубяване на стромата, колагенизация на кръвоносните съдове, лимфоцитна инфилтрация и некрози на хепатоцитите. При възрастни пациенти с авансирало чернодробно увреждане и спонтанна сероконверсия за НВеАg се откриват значителни морфологични увреждания. Ранни са тежките чернодробни увреждания след 20-40-годишна възраст при пациенти с вертикално предадена НВV инфекция. С оглед на детайлните проучвания морфолозите са направили опит да диференцират морфологичните промени в следните клинични форми: хроничен персистиращ хепатит, хроничен активен хепатит, хроничен лобуларен хепатит. Това не изчерпва класифицирането, което наложи въвеждане на степенуване (grading) за определяне на некроинфламационните промени и определяне на фазата (staging) – структурните промени при заболяването. При изследване на тези параметри се уточнява терапевтичното поведение за моно- или комбинирана терапия при болните с хронично чернодробно увреждане.  
 
Терапевтично поведение при вирусни хепатити тип В  
При острите неусложнени вирусни хепатити тип В се провежда хепатопротективно парентерално и перорално лечение с глюкозни вливания, витамини от група В, включващи се в цикъла на Кребс, антиоксиданти – витамин С и витамин Е, Transmetil – подобрява синтеза на ендогенния адеметионин, Hepa-merz – участва в обмяната на цикъла на трикарбоновите киселини, при необходимост биопродукти (Human Albumin). Тежките форми и ОЧН изискват интензивно лечение, системно проследяване на чернодробните биохимични параметри, корекция на КАС, йонограма, преодоляване на мозъчния едем, внасяне на фактори, подобряващи хемостазната функция на черния дроб, оксигенация, включително и хипербарна оксигенотерапия.  
 
Лечение на хроничните чернодробни увреждания  
Лечението на хроничните вирусни хепатити е сложен процес, който изисква пълно изучаване на анамнеза, рискови фактори от коинфекция, алкохол, фамилна история на НВV инфекцията и чернодробния рак, физикални изследвания, лабораторни тестове за състоянието на чернодробното заболяване, маркери за НВV репликацията, тест за коинфекция с НСV, НDV, тест за алфа-фетопротеин при хeпатоцелуларен карцином, НВеАg-позитивни или негативни изисква се за grade/stage при пациенти с хронични хепатити.  
 
При НВеАg позитивни пациенти при повишаване на серумното ниво на НВV ДНК над 20 000 IU/ml и чувствително завишаване на ALAT след 3-6 месеца се взема решение за чернодробна биопсия и антивирусна терапия. НВеАg негативни пациенти и НВеАg позитивни пациенти при нормални аминотрансферази и повишаване на НВV ДНК повече от 2000 IU/ml се мониторират за 3 месеца през първата година и ако не се повишават аминотрансферазите, се мониторират на 6-12 месеца, прави се ДНК тест и ако няма повишаване, се приема персистиращ процес. Периодично се налага скрининг за хепатоцелуларен карцином, като се изследва алфа-фетопротеин. Висок риск за хепатоцелуларен карцином се регистрира при мъже над 40 г. възраст в Азия, в Африка – над 20 години с персистираща или интермитентна аминотрансферазна активност и покачване на НВV ДНК над 2000 IU/ml, като тези изследвания се извършват на 6-12 месеца.  
 
Всички пациенти с хроничен хепатит тип В подлежат на имунизация за вирусен хепатит тип А – две дози ваксини с интервал 6–12 месеца.  
 
Лечението на хроничните хепатити се провежда с антивирусни медикаменти и интерферон. Интерферонът притежава антивирусен, антипролиферативен и имуномодулиращ ефект. Той супресира НВV ДНК репликацията и води до ремисия на чернодробното заболяване, но лечението се прилага след селектиране на пациентите. Към антивирусните медикаменти нерядко се развива резистентност, която се дължи на НВV мутанти, които се селектират след проведено лечение като напр. Lаmivudin-резистентни НВV мутанти, получени след проведено лечение с този медикамент. Не бива да се приема, че при всички пациенти, лекувани с алфа-Interferon ефектът е задоволителен – в около 50% ефектът е положителен при лечение с продължителност 24 месеца. Нон респондери към алфа-INF се срещат при НВеАg негативни пациенти, при които се налага втори курс на лечение. При лечението с INF е докладвано за намаляването на клирънса на НВеAg за период от 4-8 години.  
 
Дозовият режим е различен при хроничен хепатит тип В – 5 MU ежедневно или 6 MU два пъти седмично с максимум 10 MU; продължителност на лечение - 12-24 месеца.  
 
Реg INF алфа 2а е предпочитан за лечение на хроничен хепатит тип В в доза 180 μg за 48 седмици. Прилагани са дози 90 и 180 μg за 24 и 48 седмици, по-чувствителен е ефектът при НВеАg позитивните пациенти, при лечение на НВеАg негативните е прилагано лечение повече от 48 седмици и тогава е отчетен отговор от лечението при тези пациенти.  
 
Вирусостатично лечение  
Lamivudin – ефект при различни категории пациенти
 
Lamivudin като монотерапия е ефективен имуносупресор на НВV репликацията. Сероконверсия на НВеАg настъпва след едногодишно лечение, но продължителността на лечението може да е 16 седмици при комбинация с алфа-INF и по-малко от една година с Реg INF. Дозов режим на Lamivudin 100 mg дневно при деца по 3 mg/kg телесно тегло, продължителност в зависимост от показателите на серумната НВV ДНК, аминотрансферази, патохистологична картина.  
 
При лечение на НВеАg (+) хронични хепатити тип В сероконверсия се установява в 10% след една година и в 19% след три години лечение. Установена е редукция на некроинфламаторните промени в черния дроб по-скоро с повече от две точки, изразено в проценти от 49% до 56% в сравнение с контролите 23-25%. При рандомизирано проучване на деца след 56-седмично лечение сероконверсия на НВеАg е установена в 22%, а след двегодишно лечение в 49%, след 3 години – в 64%.  
 
НВеАg-негативни хронични вирусни хепатити тип В – при лечение с Lamivudin по някои проучвания серумната НВV ДНК намалява от 60% до 70%, изследвана с РСR. След спирането на лечението настъпва релапс в около 90%. Установено е прогресиране на заболяването, настъпило вледствие ламивудин-резистентни мутанти. При едно проучване на 201 пациенти чрез изследване на вирусна НВV ДНК с РСR е установена ремисия (намаляване на ДНК) до 73% за 12 месеца, до 34% за 48 месеца, а биохимична ремисия се установява от 84% до 36%.  
 
Продължителността на лечението с Lamivudin е различно при позитивните и негативните за НВеАg, проследява се серумното ниво на НВV ДНК на 3 месеца, при благоприятно повлияване на всеки 3 или 6 месеца, по преценка се извършва биопсия за отчитане на ефекта от лечението. Лечението продължава до настъпване на сероконверсия на НвeAg, но съществува риск от медикаментозна резистентност, което изисква търсене на алтернативна терапия.  
 
Съществуват и други вирусостатични медикаменти като алтернатива на Lamivudin – Adefovir, Entecavir, Telbivudin, Tenofоvir. Част от горепосочените вирусостатични препарати се прилагат и при коинфекция с НIV. Уточнени са дневните дози, както и прилагането им при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.  
 
В заключение: лечението на хроничните хепатити тип В е продължителен процес, изискващ проследяване на ефекта от лечението с изследване на серумните нива на НВV ДНК, аминотрансферазната активност, така и чернодробна биопсия в интервали от 3-6 месеца, както и ранно откриване на мутант-резистентните с оглед ранна промяна на моно или комбинирана терапия.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Балтаджиев И., Н. Попиванова. HBV инфекция – патогенетични аспекти и фактори за вирусното персистиране. Инфектология, 2008, 3-8.  
2. Генева М. Вирусен хепатит В. В: Инфекциозни болести, под ред. на проф. Г. Генев, д.м.н. МФ, София, 2009, 301-303.  
3. Диков И. Вирусни хепатити В. В: Инфекциозни болести, под ред. на проф. И. Диков, д. м.н., 1997: 164-179.  
4. Илиев Б., Г. Митов, М. Радев, В. Денчев. Вирусен хепатит В. Инфектология, 2001, 654-666.  
5. Кръстев З. Естествен ход на хроничната хепатит-В вирусна инфекция. Съвременна медицина, 1997, 1, 5-8.  
6. Мечков Г. Вируси и хронични вирусни хепатити. София, 1997. F. Hoffman-La Roche Ltd. Basel.  
7. Хронични заразни заболявания, отг. ред. проф. П. Георгиев, д.м.н. МФ, София, 2010.  
8. Червенякова Т., З. Кълвачев, Г. Каменов. Вирусни хепатити. В: Инфекциозни болести, под ред. на доц. М. Тихолова, д.м. Първо издание, мед. изд. „Арсо”, София, 2008: 99-102.  
9. Alberti A, Clumeck N, Collins S, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005;42(5):615-24.  
10. Amini-Bavil-Olyaee S, Herbers U, Sheldon J, Luedde T, Trautwein C, Tacke F. The rtA194T polymerase mutation impacts viral replication and susceptibility to tenofovir in hepatitis B e antigen-positive and hepatitis B e antigen-negative hepatitis B virus strains. Hepatology, 2009;49(4):1158-65.  
11. Carrouee-Durantel S, Durantel D, Werle-Lapostolle B, et al. Suboptimal response to adefovir dipivoxil therapy for chronic hepatitis B in nucleoside-naive patients is not due to pre-existing drug-resistant mutants. Antivir Ther 2008;13(3):381-388.  
12. Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med 2005;142(4):240-250.  
13. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354(10):1001-1010.  
14. Choe WH, Kwon SY, Kim BK, et al. Tenofovir plus lamivudine as rescue therapy for adefovir-resistant chronic hepatitis B in hepatitis B e antigenpositive patients with liver cirrhosis. Liver Int 2008;28(6):814-820.  
15. Colonno R, Rose R, Baldick C, et al. Entecavir resistance is rare in nucleoside naive patients with hepatitis B. Hepatology 2006; 44(6):1656-1665.  
16. Erhardt A, Blondin D, Hauck K, et al. Response to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is more sensitive to interferon than genotype D. Gut 2005; 54(7):1009-1013.  
17. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol 2009; 50(2): 227-242.  
18. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(2):283-290.  
19. Gish RG, Lok AS, Chang TT, et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007; 133(5):1437-1444.  
20. Goncalves J, Laeufle r, Avila C. Increased Risk with Combination of Telbivudine and Pegylated-Interferon Alfa-2A in Study CLDT600A2406, Compared to Uncommon Rate with Telbivudine Monotherapy from the Novartis Global Database. J Hepatology 2009; 50(Suppl 1):S329-S330.  
21. Hadziyannis S, Tassopoulos N, Heathcote E, et al. Long-term Therapy With Adefovir Dipivoxil for HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B for up to 5 Years. Gastroenterology 2006; 131(6):1743-1751.  
22. Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007; 45(4):1056-1075.  
23. Iloeje U, Yang H, Su J, Jen C, You S, Chen C. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006; 130(3):678-686.  
24. Kumar M, Satapathy S, Monga R, et al. A randomized controlled trial of lamivudine to treat acute hepatitis B. Hepatology 2007; 45(1):97-101.  
25. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007; 357(25):2576-2588.  
26. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, Iavarone M, Sablon E, Colombo M. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology 2007; 133(5):1445-1451.  
27. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26):2682-2695.  
28. Lee Y, Suh D, Lim Y, et al. Increased risk of adefovir resistance in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy. HEPATOLOGY 2006; 43(6):1385-1391.  
29. Leung N, Peng CY, Hann HW, et al. Early hepatitis B virus DNA reduction in hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B: A randomized international study of entecavir versus adefovir. HEPATOLOGY 2009; 49(1):72-79.  
30. Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009; 136(2):486-495.  
31. Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. Asian-Pacific Consensus Statement on the Management of Chronic Hepatitis B: a 2008 Update. Hepatol Int 2008; 2:263-283.  
32. Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology 2009; 136(2):496-504.  
33. Lok AS, Zoulim F, Locarnini S, et al. Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management. HEPATOLOGY 2007; 46(1):254-265. HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009 AASLD Practice Guidelines 31  
34. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008; 48(3):750-758.  
35. Norder H, Courouce AM, Coursaget P, et al. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes. Intervirology 2004; 47(6):289-309.  
36. Peters MG, Andersen J, Lynch P, et al. Randomized controlled study of tenofovir and adefovir in chronic hepatitis B virus and HIV infection: ACTG A5127. Hepatology 2006; 44(5):1110-1116.  
37. Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, Hadziyannis SJ. Adding-on versus switching- to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45(2):307-313.  
38. Sasadeusz J, Audsley J, Mijch A, et al. The anti-HIV activity of entecavir: a multicentre evaluation of lamivudine-experienced and lamivudine-naive patients. AIDS 2008; 22(8):947-955.  
39. Schiff E, Lai CL, Hadziyannis S, et al. Adefovir dipivoxil for wait-listed and post-liver transplantation patients with lamivudine-resistant hepatitis B: final long-term results. Liver Transpl 2007; 13(3):349-360.  
40. Shouval D, Lai CL, Chang TT, et al. Relapse of hepatitis B in HBeAgnegative chronic hepatitis B patients who discontinued successful entecavir treatment: the case for continuous antiviral therapy. J Hepatol 2009; 50(2):289-295.  
41. Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis B. Ann Intern Med 2009; 150(2):104-110.  
42. Sung JJ, Lai JY, Zeuzem S, et al. Lamivudine compared with lamivudine and adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol 2008; 48(5):728-735.  
43. Tan J, Degertekin B, Wong SN, Husain M, Oberhelman K, Lok AS. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J Hepatol 2008; 48(3):391-398.  
44. Tenney D, Rose R, Baldick C, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy. Hepatol. 2009;49(5):1503-14.  
45. Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, et al. Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep 2008; 57(RR-8):1-20.  
46. Wiseman E, Fraser M, Holden S, et al. Perinatal transmission of hepatitis B virus: an Australian experience. MJA 2009; 190(9):489-92.  
47. Wu IC, Shiffman ML, Tong MJ, et al. Sustained hepatitis B e antigen seroconversion in patients with chronic hepatitis B after adefovir dipivoxil treatment: analysis of precore and basal core promoter mutants. Clin Infect Dis 2008; 47(10):1305-1311.