Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2011

Възпалителни биомаркери при пациенти с ОКС със и без нарушения на гликемията

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Ст. Денчев, д-р Ж. Чернева



Възпалителният процес в съдовата стена играе водеща роля в патогенезата на острите коронарни синдроми (ОКС). При тези пациенти са повишени нивата на възпалителните медиатори в сравнение с тези със стабилна стенокардия. Наблюдава се активиране на възпалителни клетки не само във виновните лезии, но във всички коронарни и екстракоронарни артерии. Доказано е участието на специален щам Т клетки CD4+CD28 null. Те имат цитолитична активност и активират допълнително имунните реакции. От друга страна, същите отделят IFN-gamma, като стимулират моноцитите/макрофагите и създават порочен кръг.  
 
Според някои проучвания съществуват различни патофизиологични механизми в развитието на ОКС при пациенти със и без захарен диабет. От друга страна, е доказано, че тежестта на коронарната болест е по-силно свързана с нарушеното отношение на провъзпалителни (hs CRP, TNF-alfa, IFN-gamma, IL-2)/антивъзпалителни (IL-10) цитокини в сравнение с нарушенията на гликемията[18]. Eто защо за определянето на прогнозата при пациенти със STEMI с или без дисгликемия е по-точно използването на няколко биомаркера едновременно[7,20]. В настоящия обзор разглеждаме тези с по-голямо клинично значение.  
 
 
Интерлевкини  
Интерлевкините са едни от най-често продуцираните цитокини при пациенти с ОКС и дисгликемия. Съществуват противоречия по отношение на тяхната клинична интерпретация и значение. Причините за това са разнообразни:  
- Повишените нива на интерлевкините при дадено заболяване не доказват, че има причинно-следствена връзка между двете.  
- Тези съединения са с многообразни и сходни функции.  
- Много от тях имат плейотропно действие, тъй като взаимодействат с различни клетки.  
- Инхибират или стимулират взаимно секрецията си.  
- Често имат парадоксални ефекти, като упражняват протективно действие на едни клетки и увреждащо на други.  
- Действието им зависи от концентрацията.  
 
През последните две десетилетия се натрупаха много данни относно интерлевкините, като значителна част от тях описват влиянието им върху диабета и ССЗ[5]. Наличието на обща възпалителна патогенеза при тези заболявания предполага, че действието на интерлевкините (протективно, вредно или неутрално) е еднопосочно.  
 
 
TNF-a  
В патогенезата на ОКС и нарушенията на гликемията вземат участие и много хемокини и растежни фактори - TNF-a, ICAM, VCAM и др.  
 
С най-голямо клинично значение е TNF-a. Съществуват данни за повишени плазмени нива на TNF-a при пациенти както с ИБС, така и със захарен диабет. Те корелират с тези на CRP - основен острофазов белтък, свързан със системното възпаление[1]. Това показва, че дори при нормални концентрации на кръвната захар е налице възпалителен процес - причина за повишен сърдечно-съдов риск. Нива на гликемията над 4.9 mmol/l увеличават с 21% риска от неблагоприятния изход при болни с ИБС, като концентрацията на TNF-a е по-висока при пациенти с ОКС в сравнение с тези със стабилна ангина[8,11].  
 
При диабетици повишената продукция на TNF-a е свързана с увеличена концентрация на крайните гликирани продукти (AGEs) и техните рецептори (RAGE), на рецепторите за лектин подобните окислени липопротеини с ниска плътност (LOX-1 lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1) и NF-kB (nuclear factor kB). Съществува възпалителен процес дори при оптимален гликемичен контрол[24]. Дислипидемията, артериалната хипертония и обездвижването допълнително повишават секрецията на TNF-a от моноцитите. Високите нива на TNF-a както при диабетици, така и при пациенти с известна ИБС, определят необходимостта от по-строг контрол на рисковите фактори.  
 
Матриксни металопротеинази (MMП)  
Матриксните металопротеинази са група от 23 протеинази с обща структура. Те разграждат фибриларния колаген тип I и III, протеогликаните, колагена и еластина - основни компоненти на фиброзната атеросклеротична шапка[12]. Eкспериментални данни при миши модели показват, че разграждането на екстрацелуларния матрикс от ММП определя не само стабилността на плаката, но и големината на миокардната руптура[17]. Van den Borne et al.[22], доказват значително по-високи нива на ММР-8 и ММР-9 в руптурирал в сравнение с неруптурирал миокарден инфаркт. Ролята на матриксните металопротеинази по отношение на деградацията на екстрацелуларния матрикс и тромбоцитната агрегация определят важното им значение за инициирането на ОКС. При 1 127 пациенти с известна ИБС, Blakenburg et al.[6] описват силна и независима връзка между плазмените нива на ММП-9 и четиригодишния риск от остри коронарни инциденти.  
 
Въпреки големия интерес към значението на ММП и тъканните инхибитори на ММП (ТИМП) за стабилността на плаката, съществуват малко данни относно тяхната експресия при пациенти със захарен диабет тип 2 и клинично неизявена коронарна болест. Според последните проучвания няма разлика в нивата на MMP-9, MMP-3, MMP-1 и TIMP-1, секретирани от моноцитите при пациенти без нарушения на гликемията и ИБС и пациенти със захарен диабет тип 2 без клинично изявена коронарна болест. Това доказва, че при последната група моноцитите експресират нормални нива на ММП и ТИМП преди да инфилтрират съдовата стена и да се трансформират в макрофаги[4]. От друга страна, хроничната хипергликемия увеличава отговора на макрофагите към различните възпалителни маркери. Тя увеличава експресията на MMP-1 и MMP-9, стимулирана от IFNg, като не оказва влияние върху тази на ендогенните инхибитори на ММП - TIMP-1 и TIMP-2. По този начин хипергликемията потенцира разграждане на матрикса в атеросклеротичната плака и нейното дестабилизиране[19]. Установена е по-високата концентрация на ММП-9 при диабетици с транзиторни нарушения на мозъчното кръвообращение и рестенози след ангиопластка[16].  
 
Всички тези факти потвърждават сложните патофизиологични процеси, обуславящи високите нива на ММП при диабетици и по-големия риск от сърдечно-съдово заболяване (ССЗ). Разясняването на тяхната роля потенциално може да допринесе за въвеждането на специфични и ефективни инхибитори на ММП.  
 
 
hs CRP  
hs CRP е член на семейството на пентраксин протеините - част от вродената имунна система. Той e възпалителен маркер с прогностично значение за развитие на ОМИ (остър миокарден инфаркт), мозъчен инсулт, ХАНК (хронична артериална недостатъчност на крайниците) и внезапна сърдечна смърт при здрави или за повторен инцидент при пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване. Плазменият му полуживот е 18-20 часа, като измерването му изисква усредняване на минимум две отделни стойности, взети най-малко през две седмици. При нива на показателя -<1, 1-3, >3 mg/l, рискът е съответно - нисък, умерен или висок. Нива на hs CRP<0.5 mg/l не са индикатор за развитие на ССЗ, докато тези >10 mg/l - за много висок сърдечно-съдов риск. Прогностичната роля на hs CRP след преживян миокарден инфаркт е по-слаба от тази при ОКС или при първична превенция. Приема се, че стойности между 3-15.5 mg/l са повишени при вече известна ИБС[3].  
 
Допуска се, че hs CRP е не само маркер за съдово възпаление, но и медиатор в процеса на атерогенеза. Той атенюира синтеза на азотен окис, като потиска експресията на ензима eNOS, стимулира експресията на PAI-1, окислението на LDL и тяхната ендоцитоза от макрофагите, потенцира производството на тъканен фактор от моноцитите, активира системата на комплемента, стимулира отделянето на IL-1b, IL-6, TNF-alpha, медиира действието на моноцитния-хемоатрактантен протеин-1 в ендотелните клетки и увеличава експресията на ICAM-1 и VCAM-1[3,13].  
 
Kusher et al., доказват, че при пациенти с ОКС, hs CRP се покачва незначително в началото, удвоява се на 8-ия час, достига пик на 2-4-то денонощие и възстановява изходна концентрация след 2-4 седмици[23]. Muller et al., доказват краткосрочното и дългосрочно прогностично значение на hs CRP при пациенти с ОКС, подложени на ранна реваскуларизация. TIMI IIa, устновява увеличен риск при повишени нива на hs CRP[13]. В проучванията FRISK, TIMI, CAPTURE при пациенти с ОКС, той е независим прогностичен маркер, отделно от тропонина. Това показва, че hs CRP е с предиктивно значение дори при липса на миокардна некроза. Неговата плазмена концентрация остава непроменена след ангиопластика, ако изходно е била нормална и обратно. Това доказва, че не руптурата на плаката, а повишеният възпалителен отговор към незначителни стимули е причината за високите нива на hs CRP. Тъй като възпалението не е лимитирано само във виновната лезия, локалното лечение с DES (медикамент излъчващ стент) може да не намали риска от бъдещ инцидент[3].  
 
Според последни проучвания нива на hs CRP >3 mg/l увеличават два пъти риска от обща смъртност. От друга страна, генетично повишените стойности на възпалителния медиатор не се асоциират с подобна зависимост. Това показва, че hs CRP е по-скоро маркер, а не медиатор за тежко скрито протичащо възпалително заболяване (напр. ХОББ или рак)[23].  
 
Други възпалителни биомаркери при ОКС  
Becker et al., доказват повишен риск от сърдечно-съдов инцидент при пациенти с ОКС при нива на фибриногена над 300 mg/dl[9]. Други възпалителни маркери с прогностично значение при ОКС, които са в процес на изучаване са: IL-6, B-натрий уретичен пептид (BNP), липопротеин-асоциирана фосфолипаза А2 (Lp-PLA2), миелопероксидазата (MPO), асоцииран с бременността плазмен протеин А (PAPP-A), гама-глутамил транспептидаза (ГГТ)[13]. Доказано е, че нивата на ГГТ и тези на hs CRP са повишени и взаимносвързани при пациенти с ОКС. ГГТ, подобно на hs CRP, е отговорен за окислението на LDL и участва в процеса на атерогенезата[10].  
 
 
Възпалителни биомаркери при нормална нива на гликемия  
При пациенти с ОКС възпалителните показатели (hs CRP, фибриноген, СУЕ, левкоцити) корелират с нивата на гликиран хемоглобин както при диабетици, така и при недиабетици. При нива на HBA1c <6.5% на шестия месец от инцидента е установена тенденция за намаляване на възпалителните биомаркери. HBA1c е прогностичен маркер за сърдечно-съдова и обща смъртност, независимо от наличието на дисгликемия[15].  
 
При здрави лица 1% повишение на HbA1c се асоциира със значимо повишение на СС-риск[21]. Тo започва вероятно още при стойности на HbA1c >5.0%. От друга страна, Gerstein и сътр., доказват, че >70% от болните с хронична застойна сърдечна недостатъчност имат HbA1c >6.0%[14]. Друго голямо проучване върху 250 000 души установява връзка между сутрешната гликемия на гладно и коронарния риск[2]. Те регистрират, че повишение на гликемията на гладно >4.5 mmol/l се асоциира с увеличаване на риска от инсулт с 21%, от ИБС - с 23%, и от СС-смъртност - с 19%. Засега липсват представителни данни за ролята на постпрандиалната гликемия.  
 
Тези факти показват, че дори нормалните стойности на гликемията са асоциирани с персистиращо възпаление и сърдечно-съдов риск[15].  
 
Определянето на ролята на възпалението в развитието на остри коронарни синдроми при пациенти с и без нарушения на гликемията ще е важно за идентифицирането му като независим и/или допълнителен прогностичен фактор. Това от своя страна може да доведе до подобряване на преживяемостта.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Ambarish V., Chandrashekara S., Sharma R.. Changes in plasma glucose levels and tumor necrosis factor alfa (tnf- α) with graded and regular exercise: Does this have an impact on patients of diabetes mellitus? Journal of Diabetes in Developing Countries. 2005 (25);4: 105-1092.  
2. Asia Pacific Cohort Study Collaboration. Blood glucose and risk of cardiovascular disease in The Asia Pacific Region Diabetes Care 2004; 27:2836-2842.  
3. Bassuk Sh., N. Rifai p. Ridker. High sensitive C-reactive proteinb: Clinical importance Curr Probl Cardiol 2004; 29: 439-493.  
4. Baugh M., J. Gavrilovic, I. Davies, 3 et al. Monocyte matrix metalloproteinase production in Type 2 diabetes and controls – a cross sectional study. Cardiovascular Diabetology 2003, 2:3.  
5. Blake G., Ridker P.: Inflammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction. J Intern Med 2002;252:283–294.  
6. Blankenberg S., H.Rupprecht, O.Poirier, 3 et al: Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation 107; 2003:1579-1585.  
7. Chazova T., V. Masenko, K. Zykov, 3 et al. The role of inflammation factors in development of ACS in patients with type 2diabetes mellitus and impaired glucose tolerance. Teрапевтический архив, 2007;6:60-64.  
8. Das UN. Free radicals, cytokines and nitric oxide in cardiac failure and myocardial infarction. Mol Cell Biochem. 2000; 215:145–15288.  
9. Duarte E., L. Pellanda, V. Portal, 3 et al. Inflammatory, lipid, and metabolic profile in acute ischemic syndrome. Correlation with hospital and posthospital events. Arq. Bras. Cardiol. 2005; 84 doi:10.1590/S0066-78X2005000200006.  
10. Emiroglu M., O. Esen, M. Bulut, 3 et al. GGT levels and its association with high sensitive C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes . North American Journal of Medical Sciences 2010; 2:306-310.  
11. Esposito K., Nappo F., Marfella R., et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation. 2002; 106:2067–2072.  
12. Galt S., S. Lindemann, L.Allen, 3 et al: Outside-in signals delivered by matrix metalloproteinase-1 regulate platelet function. Circ Res 90; 2002:1093-1099.  
13. Gavin J., P. Ridker. Journal of American College of Cardiology. C-Reactive protein and other inflammatory risk markers in Acute Coronary Syndromes. 2003; 41;37S-42S.  
14. Gerstein H, J. Pogue, J. Mann, 3 et al. The hemoglobin A1c level as a progressive risk factor for cardiovascular death, hospitalization for heart failure, or death in patients with chronic heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity CHARM Program Investigators. Arch Intern Med. 2008 Aug 11;168(15):1699-704.  
15. Gustavsson C., C. Agardh. Inflammatory activity increases with haemoglobin A1c in patients with acute coronary syndrome. Scandinavian Cardiovascular Journal.2009; 43:380-38.  
16. Kamada H.,F. Yu, Ch. Nito, 3 et al. Influence of Hyperglycemia on Oxidative Stress and MMP-9 Activation After Focal Cerebral Ischemia/Reperfusion in Rats:Relationship to Blood-Brain Barrier Dysfunction.Stroke. 2007 March; 38(3): 1044–1049.  
17. Matsumura S,S. Iwanaga, S. Mochizuki, 3 et al: Targeted deletion or pharmacological inhibition of MMP-2 prevents cardiac rupture after myocardial infarction in mice. J Clin Invest 115; 2005:599-609.  
18. Montiero C., L. Pinheiro, m. izar, 3 et al. Highly sensitive C-reactive protein and male gender are independently related to the severity of coronary disease in patients with metabolic syndrome and an acute coronary event. Braz J Biol Res, 2010; 43;297-302.  
19. Nareika A., K. Sundararaj, Y. Im, 3 et al. High Glucose and Interferon Gamma Synergistically Stimulate MMP-1 Expression in U937 Macrophages by Increasing Transcription Factor STAT1 Activity Atherosclerosis. 2009 February ; 202(2): 363–371.  
20. Roubille F., A.Samri, L.Cornillet., 3 et al. Routinely–feasible multiple biomarkers score to predict prognosis after revascularized STEMI. E J of Internal Medicine 2010; 21: 131-136.  
21. Selvin E., J. Coresh, S. Golden, 3 et al. Glycemic control and coronary heart disease risk in persons with and without diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Arch Intern Med. 2005 Sep 12; 165(16):1910-6.  
22. Van den Borne S., J. Cleutjens, R. Hanemaaijer, 3 et al:Increased matrix metalloproteinase-8 and -9 activity in patients with infarct rupture after myocardial infarction.Cardiovasc Pathol 18(1); 2009: 37-43.  
23. Zacho J., A. Hansen, B. Nordestgaard. C-reactive protein and all-cause mortality – the Copenhagen City Heart Study. European Heart Journal. 2010; 31: 1624-1632.  
24. Zykova S., Svartbergy S., Seljelid R. Release of TNF-a From In Vitro-Stimulated Monocytes is Negatively Associated with Serum Levels of Apolipoprotein B in Patients with Type 2 Diabetes. Journal of Immunology 2004; 60: 535–542.