Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2011

Лечение на хемангиоми с Propranolol

виж като PDF
Текст A
Р. Денчева, Р. Масларска



Хемангиомът в детската възраст е често срещан доброкачествен тумор, който произлиза от ендотелните клетки[1]. Характеризира се с бърза пролиферация, която се наблюдава през първите месеци от живота на детето, последвано от бавно обратно развитие (инволюция). Процесът на пълното възстановяване на лезията може да отнеме години. Хемангиомите се срещат относително често – при 8-12% от всички новородени и при 22% от недоносените деца, като честотата им е по-голяма сред момичетата (жени:мъже = 3:1)[1,2]. Тези кожни изменения са една от честите причини за консултация както от дерматолози, така и от педиатри или неонатолози през първите месеци след раждането.  
 
Болшинството от хемангиомите на новородените имат малко клинично значение и представляват само естетичен проблем. При значителен процент от децата обаче хемангиомите са асоциирани с усложнения в периода на новороденото и ранното детство и са причини за значителна болестност[1]. Това налага задълбочено познаване на проблема както от лекуващите неонатолози и педиатри, така и от консултиращите дерматолози. Навременната диагностика, пълните лабораторни и образни изследвания и адекватното лечение са от особено значение за предотвратяване на настъпването на усложнения на заболяването.  
 
Подборът на адекватен терапевтичен подход при хемангиомите на новороденото е обект на дългогодишни спорове и продължава и до днес. В световната дерматологична и педиатрична практика няма унифицирана схема за терапевтично поведение по отношение на хемангиомите на новороденото. До 2008 г. като медикаменти на първа линия на терапия бяха приемани системните кортикостероиди. Те са препоръчвани като терапевтичен подход, независимо от множеството странични явления след приложението им при хемангиоми с висок потенциал за усложнения, както и при такива, които представляват тежък козметичен дефект. Механизмът на действие на стероидите в процеса на обратното развитие на хемангиома не е напълно изяснен. Интралезионално и локално прилаганите стероиди също са популярни методи за лечение на хемангиоми с периорбитална локализация, асоциирани с 6.5% риск от усложнения на терапията. Друг системно прилаган медикамент е винкристин, за който е известно, че има много добра ефективност при феномена на Kasabach-Merritt, но приложението му също е особено рисково в периода на новороденото, когато често се налага да бъде започнато лечението. Винкристинът се смята за медикамент от втора линия на терапия при кортикостероид-резистентни хемангиоми. Системната терапия на хемангиомите може да се осъществи и с алфа-интерферон или циклофосфамид, като и двата медикамента са асоциирани със значителни по тежест странични ефекти.  
 
През последните десетилетия важно място в лечението намира и лазер-терапията. Поради болезнеността й и риска от усложнения при попадане на лазерния лъч в незасегната кожа, когато се провежда в ранна детска възраст, тя се прилага в условията на обща анестезия. Този метод има висока себестойност и се провежда само в специализирани центрове. Все още не е загубило напълно значението си и хирургичното лечение на хемангиомите.  
 
Туморите, които най-често налагат провеждане на активно лечение вместо изчакване на спонтанната инволюция са тези, локализирани в периорбиталната област, централната част на лицето, дихателните пътища, кожните гънки и аногениталната област[4]. Хемангиомите, локализирани в тези зони са с по-висока честота на улцериране, развитие на органна дисфункция и обезобразяване. Те по-често се асоциират и с други малформации[5].  
 
Терапия с Propranolol  
През 2008 г. Leaute-Lebreze и съавт. публикуват наблюдението си за бързо обратно развитие на хемангиом в хода на системно лечение с рropranolol[3]. Интересен е фактът, че в конкретния случай медикаментът е приложен при опит за овладяване на страничните ефекти от страна на сърдечно-съдовата система, настъпили при лечение на хемангиом със системни кортикостероиди. Тази първа публикация беше последвана от множество други, които отчитат бързо настъпващ ефект от лечението и относително нисък риск от странични ефекти.  
 
Propranolol е неселективен бета-блокер, който блокира β1- и β2-рецепторите в множество органи и тъкани, от които най-голямо клинично значение има ефектът върху сърдечно-съдовата система. Пропранололът е медикамент, използван в лечението на хипертония, ИБС, аритмия, неврологични заболявания и очни проблеми от десетилетия. Ефектът на медикамента е добре проучен при възрастни и деца.  
 
Приложен перорално рropranolol достига максимално висока плазмена концентрация на 1-ви до 3-ти час след приема, което е в пряка връзка с времето на наблюдаваните странични ефекти. Механизмът на действие на рropranolol за намаляване на размера на хемангиомите при новородените не е напълно ясен. Някои от хипотезите обясняват ефекта му с индуциране на апоптоза чрез антагонизиране на Glit-1 рецепторите или чрез други пътища за постигане на инхибиране на растежа на хемангиома.  
 
Индикации за провеждане на терапията  
Прилагането на propranolol изисква стриктен подбор на пациентите, поради риска от странични ефекти от терапията. Лечение с propranolol се прилага при деца с единични обширни или сегментни хемангиоми, както и при наблюдаване на множествени тумори в различни кожни участъци. На подобно лечение подлежат и деца, при които локализацията на хемангиома предполага затруднена бъдеща социална адаптация – центрофациални лезии или промяна във функционалните особености на организма – гърдите и промяната им в периода на пубертета (Фиг. 1). Лечение с propranolol се препоръчва при пациенти със сегментни хемангиоми, лезии в областта на сензорните органи – очи, уши или в зоната на въздухоносните пътища, както и при локализация в ано-гениталната област. Известно за всички тези изменения е, че се асоциират по-често с други аномалии и малформации. Друга основна индикация за започване на терапия е улцерирането на хемангиомите и обилното и често кървене. При преценката на всеки клиничен случай не трябва да се забравя фактът, че хемангиомите на новороденото имат тенденция за обратно развитие и много често изчакването и клиничното проследяване водят до инволюция на тумора. Важно е да се има предвид, че започването на лечението на възраст под 4 месеца е с по-добра прогноза по отношение на повлияване на хемангиома.  
 
Предтерапевтична подготовка  
Безспорно първа стъпка при започване на лечението е клиничната оценка на хемангиома на новороденото. При установяване на налични индикации за провеждане на системно лечение е важно да се направи клинична оценка на състоянието на детето. Целта на прегледа е както преценка на дерматологичния статус – с търсене на съпътстващи основната лезия хемангиоми, чието проследяване също е от значение, така и установяване на белези за друга органна патология.  
 
Поради естеството на най-често описваните странични ефекти преди започване на терапията е необходимо провеждането на комплекс от лабораторни изследвания – ПКК, възпалителни показатели и ниво на кръвна захар. Поради страничните ефекти от страна на сърдечно-съдовата система се изисква по-задълбочено проследяване на функцията й. Проследяват се сърдечната честота и кръвното налягане, правят се ЕКГ и ехокардиография. В случай на аномалии от тези стандартни изследвания е желателна консултация с детски кардиолог, който да прецени безопасността на бъдещото лечение.  
 
Преди началото на терапията е необходимо скринингово ултразвуково изследване на коремни органи с оглед търсене на извънкожни лезии. Добре е да се проследят размерите на a. hepatica и v. portae за проследяване на ранни белези на сърдечна недостатъчност. Пациенти със сегменти хемангиоми и съмнения за PHACES (posterior fossa malformation, hemangioma, артериални аномалии, коарктация на аортата и сърдечни малформации и очни аномалии) трябва да бъдат оценени и чрез транскраниален доплер или ядрено-магнитен резонанс или магнитно-резонансна ангиография на глава и шия. Съществуването на аномалии в съдовата система на ЦНС и инсуфициентно колатерално артериално кръвоснабдяване теоретично може да доведе до инфаркт на мозъчната тъкан в условията на индуцираната от propranolol хипотензия.  
 
Странични ефекти на провежданото лечение  
Основните очаквани странични ефекти от провежданото лечение са усложнения от страна на сърдечно-съдовата система – брадикардия и хипотензия, както и хипогликемия[6]. Клиничните белези на тези странични ефекти включват летаргия, безпокойство, затруднено дишане, студена и влажна кожа и намален апетит.  
 
Децата с големи хемангиоми, особено тези със сегментно разположение са с повишен риск за наличие на лезии и извън кожата. Всички те са с повишен риск от развитие на сърдечна недостатъчност и наличие на множествени лезии, най-често локализирани в черния дроб, гастро-интестиналния тракт или ЦНС.  
 
Оценката на сърдечно-съдовата система е от особено значение преди започване на терапията не само поради риска от очакваните странични ефекти на терапията, а и поради опасността от задълбочаване на сърдечна дисфункция под влияние приема на пропранолол. Медикаментът може да предизвика също така тахипнея и хиперхидроза.  
 
Дозировка и схема на провеждане на терапията  
Всички автори, публикували опита си в лечението на хемангиоми на новородените с пропранолол препоръчват използване на натрупания клиничен опит с медикамента при лечение на кардиологични проблеми. Базирайки се на него, всеки екип от специалисти може да разработи схема за поведение при лечението на хемангиоми. Безспорно, най-голям опит в това лечение имат педиатрите-кардиолози, колаборацията с които би била безценна при оценка на риска и очакваните резултати. В нашата практика, базирана на предходен опит в прилагането на пропранолол, прилагаме постепенно повишаване на дозата на медикамента при стриктно мониториране състоянието на сърдечно-съдовата система и кръвната захар.  
 
Според изработения протокол, започваме лечението при дозировка от 0.17 mg/kg/прием, през 8-часов интервал (равностойно на 0.5 mg/kg/ден) за 2 дни. Мониториране на споменатите вече показатели осъществяваме на 1-ви час след всеки прием на медикамента. Два дни след започване на лечението дозата се покачва до 0.33 mg/kg/8 часа, което е равностойно на 1 mg/kg/дневно и след още 2 дни дозата се покачва до 0.67 mg/kg/доза, еквивалентно на 2 mg/kg/дневно, което при нашите пациенти е стандартна терапевтична доза. По данни на литературата дозата може да се повиши до 5 mg/kg/дневно, но с особено внимание по отношение на страничните ефекти. Препоръчително е при деца на възраст под 3 месеца да се провежда по-бавно и внимателно повишаване на дозата, поради високия риск от хипогликемия. Началото на терапията осъществяваме в болнични условия, което ни позволява стриктно мониториране както на ефекта на медикамента върху сърдечно-съдовата система, така и редовното проследяване на нивата на кръвната захар след повишаване на дозировката на медикамента. След постигане на терапевтичната доза, проследяването продължава в амбулаторни условия и се осъществява в директна връзка с проследяващия детето педиатър. Лабораторният мониторинг на кръвната захар се провежда на всеки 7 дни, като родителите получават стриктни инструкции по отношение на възможните странични ефекти и клиничната им изява. Желателно е родителите на бъдат насърчени да хранят децата на всеки 3-4 часа, за намаляване на риска от хипогликемия.  
 
Продължителността на лечението зависи от настъпващия клиничен ефект. Най-често началното подобрение се отчита още през първите 1-2 седмици от терапията и се отчита намаляване на размера на хемангиома, епителизиране на улцерацията и спиране на кървенето (Фиг. 2). Изключително важно е периодичното фотодокументиране и измерване на размера на лезията, което позволява количествено проследяване на настъпилия ефект на терапията. При пълното обратно развитие на лезията спирането на лечението трябва да става постепенно с редуциране на дозата за 15-20 дни.  
 
Заключение  
Забележителният терапевтичен отговор, наблюдаван от Leaute-Lebreze и съавт. ни подтикна да приложим в нашата практика този нов метод за системна терапия на усложнени хемангиоми при новородени. Досегашният ни клиничен опит показва бързо настъпващо обратно развитие на кожните изменения още през първите 1-3 седмици след началото на терапията. До момента не сме наблюдавали описваните в литературата странични ефекти от терапията. По наше мнение лечението с рropranolol в дозировка 2 mg/kg/дневно може да се окаже ефективен и относително безопасен метод за лечение на хемагиоми при новородени. За създаването на стандартна схема на терапия и въвеждането й в практиката в нашата страна са необходими допълнителни проучвания и обединяване на опита на различни екипи от специалисти.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Kilcline C., Frieden IJ. Infantile haemangiomas: how common are they? A systematic review of the medical literature. Pediatr Dermatol 2008; 25:168-173.  
2. Mousa W, Kues K, Haas E, Lauerer P, Pavlakovic H, Schön MP, Zutt M. Successful treatment of a large hemangioma with propranolol. J Dtsch Dermatol Ges. 2010 Mar; 8(3):184-6.  
3. Leaute-Lebreze C., Dumas de la Roque E., Hubiche F. et al. Propranolol for severe haemangiomas of infancy. N Engl J Med 2008; 358:2649-2651.  
4. Löffler H, Kosel C, Cremer H, Kachel W. Propranolol therapy to treat problematic hemangiomas : a new standard therapy makes its debut. Hautarzt. 2009 Dec; 60(12):1013-6.  
5. Manunza F, Syed S, Laguda B, Linward J, Kennedy H, Gholam K, Glover M, Giardini A, Harper JI. Propranolol for complicated infantile haemangiomas: a case series of 30 infants. Br J Dermatol. 2010;162(2):466-8.  
6. Lawley LP, Siegfried E, Todd JL. Propranolol treatment for hemangioma of infancy: risks and recommendations. Pediatr Dermatol. 2009; 26(5):610-4.
 
 
 
Фиг.1. 4-месечно дете преди лечение  
 
 
Фиг. 2. Същото дете 2 месеца след началото на терапията