Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2011

Хипоталамична аменорея

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Мария Орбецова



Въведение – физиологична регулация на менструалния цикъл
Нормалният менструален цикъл (МЦ) има правилен ритъм (вариация между циклите ±2 дни) и продължителност 21-35 дни, средно 28 дни. Първите 3 стадия от фоликуларното развитие не са зависими от ФСХ и се контролират от интраовариални локални фактори, като процесът започва около 85 дни преди да бъде достигнат преовулаторен етап. През последните 3 дни на предшестващия МЦ настъпва спад на произвежданите от жълтото тяло естрадиол (Е2) и прогестерон и деблокиране секрецията на ЛХРХ от хипоталамуса, респ. на ФСХ от хипофизата. ФСХ започва да стимулира група подготвени за зреене фоликули – ранна фоликулинова фаза. Около 7-ия ден от цикъла се оформя бъдещият доминантен фоликул, който се характеризира с по-бърза прогресия, секретира повече Е2 и инхибин и започва да подтиска (отрицателна обратна връзка) ФСХ секрецията, което води до задълбочаващо се изоставане на останалите фоликули – късна фоликулинова фаза. Високите нива на Е2 от доминантния фоликул засилват експресията на ФСХ-рецепторите му, за да може да отговаря и на по-ниски ФСХ-нива, а при достигане и задържане за 2 дни на висок Е2 се включва механизмът на положителната обратна връзка с ЛХ с индукция на преовулаторен пик (ок. 36 часа преди овулация) – преовулаторна фаза. Овулация настъпва ок. 14-и ден на МЦ. Следва лутеална фаза, през време на която доминира прогестероновата секреция от жълтото тяло, а в края й отново започват описаните промени. Обикновено лутеалната фаза има по-стабилна продължителност (около 14 дена) в сравнение с фоликулиновата, чиито вариации се отразяват върху продължителността на целия МЦ.

Липсата на развиващ се доминантен фоликул и достатъчна Е2 секреция или на ЛХ-пик водят до ановулаторен МЦ.

Дефиниция и класификация на аменореята
Аменореята се разделя на първична и вторична. За първична аменорея се приема липсата на менархе след 16-годишна възраст. Вторичната аменорея се дефинира като липса на менструация повече от 3 цикъла или повече от 6 месеца (според някои автори >3месеца) при предистория за наличен менструален цикъл. От друга страна аменореята се класифицира според наличието или липсата на естрогенна наличност и нивото на нарушение при хипогонадизъм (нормо-, хипо- и хипергонадотропен хипогонадизъм). В Табл. 1 е представена обобщена етиопатогенетична класификация на аменореята[1].
Табл. 1. Класификация на аменореята

І. Анатомични дефекти
(нормогонадотропен хипогонадизъм)

ІІ. Отпадане на яйчникова дейност
(хипергонадотропен хипогонадизъм)

ІІІ. Хронична ановулация с естрогенна наличност

ІV. Хронична ановулация с естрогенен дефицит
(хипогонадотропен хипогонадизъм)

А. Хипоталамични нарушения
1. Тумори
2. Инфекциозни и др. нарушения/идиопатични
3. Функционална аменорея
Б. Хипофизарни нарушения

Дефиниция и същност на хипоталамичната аменорея
Хипоталамичната аменорея се определя като прекъсване на менструалния цикъл, вследствие дисфункция на хипоталамичните сигнали към хипофизата, в резултат на което не настъпва овулация. При засегнатите млади жени не се откриват структурни аномалии на хипоталамуса или други мозъчни структури, на хипофизата и/или яйчниците. Функционалната хипоталамична аменорея е една от най-честите причини за аменорея и заема 15–35% от всички случаи. Обикновено това е „диагноза на изключване” – трябва да се отхвърлят хиперпролактинемия, първичен дефицит на гонадотропин-рилийзинг хормон и др. известни хипоталамични нарушения (Табл.2).
Табл. 2. Класификация на хипоталамичната аменорея

1. Стрес/психогенна

2. Загуба на тегло/диета

3. Малнутриция

4. Физическа активност (екстремна)

5. Психологически нарушения (анорексия нервоза, булимия)

Този вид хипоталамична аменорея е ендокринно нарушение, чиито точни механизми не са окончателно изяснени. Хормоналните изследвания при такъв тип функционална аменорея показват потисната средна и пулсативна гонадотропинова секреция (намаление на пулсативната честота и амплитуда) с резултат ниски или ниско-нормални нива на ФСХ и ЛХ, водещи до ановулация. Циркадианният ритъм на LH е характерен за предпубертетен стадий – съотношението на серумните ФСХ и ЛХ е в полза на ФСХ. В ранната фоликулинова фаза се наблюдават ниски концентрации на Е2. При функционалната хипоталамична аменорея се наблюдава абнормно активиране на хипоталамо-хипофизо-надбъбречнокоровата ос, което се потвърждава от леко покачване на серумните кортизолови нива. Иницииращото нарушение е ексцесивна продукция на кортикотропин рилийзинг хормон (CRH), за който е установено, че потиска пулсативната секреция на гонадотропин рилийзинг хормона (ГнРХ), но тази супресия не се дължи само на действието на CRH. Фактори, които могат да доведат до тази асоциирана хиперкортизолемия са психологически стрес, извънредни физически натоварвания, недостатъчно хранене. Има доказателства, че тези фактори действат синергично и за по-нататъшно потискане на пулсативната секреция на ГнРХ.

Тежестта на хипоталамичната супресия се отразява върху симптоматиката. Клиничната картина е хетерогенна, варираща от нарушения в лутеалната фаза до ановулация с изява от неправилни маточни кръвотечения до аменорея

Много от пациентките са хипоестрогенемични, но нямат изявени клинични симптоми. Естрогенният статус трябва да бъде проследяван във връзка със силната корелация между ниските нива на естрогените и намалението на костната минерална плътност. Естрогенният статус може да бъде оценен чрез прогестеронов тест с индукция на отпадно кървене и/или чрез измерване на серумния естрадиол. „Атлетичната триада” при жени спортистки с поднормено тегло според дефиницията на Американския колеж по спортна медицина се характеризира с нарушено хранене, аменорея и остеопороза, като нарушенията се развиват постепенно

Хранителният дефицит при подрастващи може да доведе и до нарушен растеж и забавено полово съзряване. При ниски естрогенови нива трябва да бъде извършено измерване на костната минерална плътност.

Енергиен внос, телесно тегло и нарушения на менструалния цикъл
Добре известно е, че репродуктивната функция е тясно свързана с енергийния внос като за достигане и поддържане на нормална овулация е необходим един критичен праг на телесното тегло, респективно на мастната тъкан. Например, за възникване на менархе е необходимо наличие на 17% мастна тъкан; за поддържане на нормални овулаторни цикли - 22% мастна тъкан. Редукция на тегло с 10-15% под идеалното води до нарушения в репродуктивната функция.

Естеството на сигналите, свързващи мастната тъкан с функционалната активност на хипоталамо-хипофизо-гонадната ос, дълго време са оставали неизвестни. С изясняване ролята на мастната тъкан като ендокринен орган и откриването на лептина, насочени експериментални и клинични проучвания показват, че този адипоцитокин е вероятният свързващ фактор между енергийните депа и репродуктивната функция. Редица факти и наблюдения доказват тази му роля на дълго търсения потенциален кандидат, осъществяващ регулацията на менструалния цикъл в зависимост от промените в телесното тегло. Например, серумните нива на лептин са трикратно по-високи при здрави жени в сравнение със здрави мъже (дори след корекция по отношение на телесно тегло); нивата му намаляват след менопаузата; естрогените стимулират, а андрогените слабо потискат секрецията на лептин invitro. Количеството на лептина е право пропорционално на количеството мастна тъкан в организма (Фиг. 2), промените в това количество се последват от промени в циркулаторните му нива и това се отразява на регулацията на менструалния цикъл.

Лептинът регулира телесното тегло и апетита посредством рецептори в определени хипоталамични центрове (n. ventromedialis; n. arcuatus), поради което играе специфична роля в медиирането на отговора на репродуктивните хормони към нутритивния статус на организма (Фиг. 1).

Така лептин е сигналът, чрез който мастнотъканните депа информират мозъка, че е налице достатъчен енергиен резерв, за да може незрял женски индивид да навлезе в репродуктивна възраст, т.е. да се отключи пубертет. Лептинът предпазва от индуцираното от гладуване спадане на ЛХ.

Категории жени с функционална хипоталамична аменорея.
Обикновено жените с функционална хипоталамична аменорея са с поднормено тегло, атлетични, интелектуално силно натоварени или изложени на социален и психоемоционален стрес. Могат да се различат следните категории:
1. Балерини, спортистки: лекоатлетки (маратон), плувкини (синхронно плуване), гимнастички, трениращи фигурно пързаляне, за които е характерно:

  • Поднормено тегло(често под 10-ти персентил) за сметка на намалено количество и процент на мастна тъкан и повишено количество мускулна тъкан.
  • Нарушено хранене/спазване на постоянна диета.
  • Остеопения/остеопороза.

При тях е налице енергиен дефицит.
2. Неспортуващи активно жени с “интелектуални” професии, с нормално/поднормено тегло и недостатъчно или нерационално хранене, които са подложени на:

  • Повишени изисквания.
  • Непрекъснат социален стрес: смяна на местоживеене; постъпване в ново учебно заведение; Психоемоционални травми; изолираност; психосексуални нарушения.
  • Преживян стрес/психотравми в детството.

При тях се откриват леки невроендокринни аномалии в съчетание с лек енергиен дефицит.
3. Жени с Anorexia nervosa, характеризиращи се с:

  • Поведенчески отклонения и патологично отношение към храненето и външния вид.
  • Изразени хипоталамични нарушения – абнормен отговор към топлина и студ, брадикардия, понижен Т3; повишен rТ3; повишен кортизол при запазен ритъм.
  • Силно поднормено тегло; гладуване.
  • Остеопороза/остеопения.

При тях се наблюдава тежък енергиен дефицит в съчетание с тежки невроендокринни аномалии.
В лечението на функционалната хипоталамична аменорея в зависимост от категорията засегнати жени и тежестта на нарушенията намират място:

  • Възстановяване на нормално хранене с допълнителен прием на Са и витамин D.
  • Намаляване на физическата активност.
  • Възстановяване на теглото.
  • Психотерапия.

Хормоналнозаместителната терапия повишава костната минерална плътност и обичайно не се препоръчва за лечение на остеопорозата, от друга страна индукцията на менструален цикъл замъглява клиничната картина.
Натрупват се данни, че лечението с човешки рекомбинантен лептин при жени с хипоталамична аменорея, дължаща се на енергиен дефицит, води до подобряване на репродуктивната функция.

Лептин при функционална хипоталамична аменорея
Жени с хипоталамична аменорея имат ниски нива на лептин, което отразява наличието на енергиен дефицит. Спортистки с овариална дисфункция и все още наличен менструален цикъл имат понижени нива на лептин, но нормалният циркадианен ритъм е запазен, за разлика от тези с аменорея. При анорексия нервоза лептиновите нива са екстремно ниски с изгубен циркадианен ритъм.

Хронично лечение с лептин води до възстановяване на репродуктивната функция при ob/ob мишки (щам с дефект в структурата на гена за обезитет), способства растежа и подобрява функцията на репродуктивните органи, респ. фертилитета, чрез повишаване секрецията на гонадотропините. Репродуктивните и невроендокринни аномалии при хипоталамична аменорея могат да се коригират след лечение с лептин.

При жени с хипоталамична аменореяr-metHuLeptin подобрява пулсативността на GnRH, невроендокринните нарушения и репродуктивната функция (вкл. овулация и морфологични параметри на яйчниците при УЗД). Тримесечно лечение с лептин напълно или частично възстановява овулаторната функция, съпроводено от подобряване маркерите на костно формиране, тиреоидната функция и РХ при хипоталамична аменорея. При жени с генерализирана липодистрофия и аменорея продължително лечение с r-metHuLeptin възстановява МЦ.

Лептиновите нива започват да се повишават за известен интервал от време след нарастване на теглото, респ. мастните депа. По-бавно настъпващото във времето нормализиране на лептиновите нива обяснява липсата на менструален цикъл непосредствено след възстановяване на теглото, което неправилно се интерпретира като липса на ефект от лечението.

В заключение, половото развитие и репродуктивната способност са енергийнозависими процеси. Основната роля на лептина при енергиен дефицит е да консервира енергия – спадането му води до намаляване на термогенезата и мобилизиране на енергийните депа, като в същото време гонадната функция е потисната. Биологичните действия на лептина, свързани с репродуктивните процеси, са обект на засилен интерес с оглед изграждане на подходящи лечебни стратегии при функционалните овулаторни нарушения.

КНИГОПИС:

1. B. R. Carr, Disorders of the ovaries and female reproductive tract, In: William’s Textbook of Endocrinology, 9th ed.: 751-817.
2. R. E. Frisch, Revelle ER: Height and weight at menarche and hypothesis of critical body weight and adolescent events. Science, 1970; 169: 397.
3. R. E. Frisch, The right weight: body fat, menarche and ovulation, Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1990; 4: 419-439.
4. Position Stand of American College of Sports Medicine The Female Athlete Triad. Medicine&Science in Sports &Exercise, 2007; 3910:1867-1882
5. P. Rackoff, S Honig. Anorexia nervosa, athletics and amenorrhea: the female athlete triad. Current oppinion in Endocrinology&Diabetes, 2006; 13: 491-496.
6. B. Brundu, T.L. Loucks, L.J. Adler, J.L. Cameron, S.L. Berga Increased сortisol in the сerebrospinal fluid of women with functional hypothalamic amenorrhea. JCEM, 2006; 91(4)1561-1565.
7. W. H. Yu, M.Kimura, A.Walczewska, S.Karath, S.M.McCann Role of leptin in hypothalamic-pituitary function . Proc.Natl.Acad.SciUSA, 1997; 94:1023-1028.
8. R. Baldelli, C.Dieguez, F.Casanueva. The role of leptin in reproduction: experimental and clinical aspects.AnnMed2002; 34:5-18.
9. J. Klein et al, Adipose tissue as source and target for novel therapies.TRENDS in Endocrinol Metab,2006;17:26-32.
10. FF Casanueva et al. Serum immunoreactive leptin concentrations in patients with anorexia nervosa before and after partial weight recovery. Biochem Mol Med 1997; 60 : 116-120
11. CK Welt, Chan JL, Bullen J, et al..Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. NEJM 2004;351:987-97.
12. J. Chan, et al. Role of leptin in energy-deprivation states: normal human physiology and clinical implications for hypothalamic amenorrhoea and anorexia nervosa. The Lancet, 2005; 366: 74-85;
13. C. Musso et al. The long term effect of recombinant methionyl human leptin therapy on hyperandrogenism and menstrual function in female and pituitary function in male and female hypoleptinemic lipodystrophic patients. Metabolism 2005; 54: 255-263
14. N. Golden. Eating disorders in adolescence: what is the role of hormone replacement therapy? Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19: 434-439.
15. Andrico S, Gambera A, Specchia C, et al. Leptin in functional hypothalamic amenorrhea. Human Reproduction 2002; 17; 8: 2043-2048.