Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2012

Антиагреганти при остър коронарен синдром – какво сочат доказателствата?

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р А. Постаджиян



При пациентите с коронарна болест на сърцето и след проведени перкутанни интервенции повишената тромбоцитна активност играе основна роля за развитието на исхемични усложнения, в това число повторен миокарден инфаркт и стент тромбоза.

 

При нормално физиологично състояние и интактен ендотел тромбоцитите са в неактивно състояние, благодарение на произведения азотен оксид и простациклин[3,4]. При увреда на ендотелния слой синтезата на тези медиатори е нарушена и се осъществява адхезия на циркулиращите тромбоцити към колагена, фактора на von Willebrand (vWF) и фибронектина от субендотелния матрикс. Следва процес на активиране чрез няколко независими медиатори – колаген, тромбоксан, аденозин дифосфат и тромбин. Активираните тромбоцити претърпяват конформационни промени, дегранулират се и секретират хемотаксини, фактори на съсирването и вазоконстриктори, което води до образуване на тромбин, вазоспазъм и допълнително натрупване на тромбоцити и циркулиращи клетки на възпалението. Дегранулирането и освобождаването на аденозин дифосфат и тромбоксан засилва процеса на тромбоцитно активиране. Тромбоксанът засилва тромбоцитната агрегация чрез забавяне на кръвния поток (вазоконстрикция) и директно стимулиране на тромбоцитната агрегация. Свързването на ADP с P2Y12 рецептора в крайния етап води до конформационни промени и активиране на GPIIb/IIIa рецептора, който става наличен за свързване с фибриногена и фактора на vWF. Стабилизирането на образувания фибриноген-тромбоцитен тромб се осъществява с участието на коагулационната каскада, като от особено значение е участието на тромбина – мощен стимулатор на тромбоцитната агрегация и катализатор на протеолизата на фибриногена във фибрин. Образуваният съсирек може напълно да прекъсне кръвния поток на мястото на руптурирала атеросклеротична плака и/или да емболизира дистално с последваща микросъдова обструкция, миокардна исхемия и инфаркт.

Описаните механизми на тромбоцитна адхезия, активиране и агрегация обуславят смисъла на комбинираната антиагрегантна терапия при пациентите с остър коронарен синдром (Фиг. 1). Антиагрегантният ефект на aspirin (ASA) се осъществява чрез необратимо инхибиране на ензима циклооксигеназа (COX1) в тромбоцитите и блокиране на синтезата на тромбоксан А2, като ефектът продължава до края на техния живот (7-10 дни). Aspirin инхибира активността на ензима COX1 и в съдовите ендотелни клетки, т.е. потиска синтезата на простациклин (PGI2), който притежава вазодилатативен ефект. Ядрените ендотелни клетки обаче са способни да ресинтезират COX1, поради което дефицитът на простациклин е напълно и бързо обратим. Употребата на аспирин за вторична профилактика на сърдечно-съдовите събития при пациенти с преживяни коронарни и мозъчно-съдови инциденти е установена на база опита на Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration[11,12]. Публикуваният анализ отчита, че антитромбозната терапия с аспирин има благоприятен ефект при пациенти с остър миокарден инфаркт или исхемичен инсулт, нестабилна или стабилна ангина пекторис, предходен миокарден инфаркт, инсулт или преходно нарушение на мозъчното кръвообращение (Фиг.2). Редукцията на съдовата смърт при употребяващи аспирин е 15%, а на последващи сърдечно-съдови инциденти - около 25% (редукция на риска от нефатален миокарден инфаркт 34%, мозъчен инсулт 25%, комбиниран показател реинфаркт-инсулт-съдова смърт 22%, р<0,0001). Въпросът за оптималната дозировка на медикамента в условията на вторична профилактика също е разгледан в анализа на Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Сравнени са дозировки <75 mg, 75-150 mg и 160-325 mg, които водят до абсолютна редукция на съдовите инциденти с 2.1, 4.3 и 3.3% респективно при сходен риск от големи кръвоизливи. Резултатите от анализа не установяват достоверно понижение на сърдечно-съдовия риск при употреба на дозировки под 75 mg, като се отчита по-висока честота на хеморагичните усложнения и липса на добавъчен протективен съдов ефект при високи дози, около 1500 mg/ден. Отчетено е оптималното отношение риск-полза при употреба на 75-150 mg ASA дневно. След публикувания метаанализ на ATT няколко обсервационни анализа на CURE и BRAVO при пациенти с остър коронарен синдром също установяват, че рискът от кървене се повишава с увеличаване на дозировката на медикамента без съществено подобрение на ефикасността[13,14]. В това отношение изключително важни и интересни са данните от CURRENT-OASIS 7 – първото широкомащабно рандомизирано проучване, сравняващо различни дозировки на ASA при пациенти с ОКС[9]. Включени са над 25 000 пациенти с NSTEMI и STEMI (29.2%), планирани за ранна инвазивна стратегия в рамките на 72 часа от рандомизацията. В 2х2 факториален дизайн е сравнена ефикасността и безопасността на висока срещу стандартна дозировка клопидогрел, както и висока (300-325 mg) срещу ниска (75-100 mg) дозировка аспирин. Резултатите сред цялата кохорта, включени в проучването пациенти не демонстрират по-добра ефикасност на високата дозировка АSA, като се отчита достоверно по-висока честота на кървенето от гастроинтестиналния тракт (47 срещу 30 случая при ниската доза аспирин).

 

Антиагрегантните медикаменти от групата на тиенопиридините (ticlopidine, clopidogrel и prasugrel) инхибират тромбоцитното активиране и агрегация, индуцирана от ADP. И трите медикамента от групата са предлекарства и изискват преобразуване в черния дроб за производство на активен метаболит, който се свързва необратимо с P2Y12 рецептора, блокира свързването на ADP и по този начин инхибира тромбоцитното активиране и агрегация[3,4]. Не трябва да се забравя, че успоредното блокиране на СОХ1 и P2Y12 е първоначално тествано с ticlopidine с убедителни доказателства за редукция на исхемичните усложнения спрямо монотерапията с аспирин или комбинацията аспирин-антикоагулант. В днешни дни употребата на ticlopidine до голяма степен е ограничена най-вече поради странични ефекти от страна на гастроинтестиналния тракт и особено костно-мозъчна аплазия. Двойната терапия аспирин-клопидогрел е основата на съвременната антиагрегантна терапия при пациенти с ОКС и проведени коронарни интервенции, като са налице безспорни клинични доказателства за намаляване честотата на исхемични усложнения в целия спектър на пациентите с остра исхемия – нестабилна стенокардия, остър миокарден инфаркт без и с елевация на ST сегмента[6]. На базата на наличните доказателства Европейските и Американски ръководни правила препоръчват двойната антиагрегантна терапия за поне една година след преживян остър коронарен синдром без оглед от типа проведено лечение – медикаментозно, интервенционално или оперативно.

Независимо от безспорните доказателства за ефективност на двойната антиагрегантна терапия, дори при стриктното й приложение, честотата на исхемични усложнения след преживян ОКС в средносрочен период не е пренебрежима и достига 20% в повечето публикувани проучвания. Посочените данни вероятно са обвързани и с нарастващия риск от хеморагични усложнения при използване на двойна антиагрегантна терапия. Обсъдени заедно, посочените данни обръщат внимание върху някои фармакологични ограничения при употребата на clopidogrel – забавено начало на действието при обичайна натоварваща и поддържаща доза, значителна вариабилност на терапевтичния отговор при пациентите, необратимост на инхибиторното действие върху тромбоцитите, което е от съществено значение при пациентите, нуждаещи се от хирургична интервенция. През последните години редица проучвания доказаха връзката между персистиращата висока тромбоцитна активност при лечение с клопидогрел и повишения риск от исхемични усложнения и стент тромбоза. Честотата на клопидогреловата резистентност е от 10 до 35% и варира в зависимост от използвания тест, времето след насищащата доза клопидогрел и някои клинични показатели – захарен диабет, ОКС, допълнителен прием на медикаменти, метаболизирани чрез СYР 450. Допълнителни данни предоставят и фармакогенетични проучвания, които доказват наличие на генетична вариабилност на носители на специфични алели на CYP3A4 и CYP2C19, която определя различен фенотипен отговор на терапията с клопидогрел. Не са за пренебрегване и данните за компетитивно потискащо влияние върху клопидогреловото действие на медикаменти, преработващи се от CYP3A4 и CYP2C19[1,2,7,8].

Един от възможните начини за преодоляване на клопидогреловата резистентност е индивидуализирането на терапията на базата на резултати от изследването на тромбоцитната реактивност. Публикувани са данните от няколко проучвания за преодоляване на клопидогреловата резистентност с по-висока насищаща (Bonello достига до 2400 mg фракционирано) и поддържаща доза клопидогрел без увеличаване на хеморагичните усложнения [15-17]. Schuhmann и сътр. съобщават за добро повлияване на клопидогреловата резистентност, изследвана с Multiple Electrode Aggregometry (МЕА) само с двойна поддържаща доза - 150 mg/дн[18]. У нас подобни резултати при използване на МЕА са установени при изследванията на Паскалева в НКБ и Хазърбасанов в УМБАЛ „Света Анна”[1,19]. В проучването GRAVITAS при пациенти, подложени на елективна PCI, нонреспондери към стандартна доза клопидогрел (оценени посредством Verify Now тест) са рандомизирани на стандартна доза 75 mg clopidogrel спрямо повторна натоварваща доза 600 mg, последвана от 150 mg поддържаща доза[20]. В рамките на 30-дневно и 6-месечно проследяване не се установява достоверна разлика в честотата на сърдечно-съдови усложнения, включващи смърт и стент тромбоза между двете рамена. В проучването не се установява връзка между повлияване на тромбоцитната реактивност и клиничния ход. Едно от големите ограничения на GRAVITAS представлява сравнително малкият брой пациенти с ОКС, като проучването не дава отговор на въпроса дали коригирането на дозата в зависимост от изследването на тромбоцитна реактивност би редуцирало честотата на исхемични усложнения в тази високорискова група пациенти. Няколко публикувани през последните години проучвания предоставят интересни данни по отношение на дозировката на стандартната DAT терапия и замяната на клопидогрел с по-мощни тиено- и нетиенопиридини при пациентите с ОКС.

 

Проучването CURRENT цели изследване на ефекта на по-високата дозировка на клопидогрел – 600 mg натоварваща доза, последвана от 150 mg за една седмица спрямо обичайната натоварваща 300 mg и поддържаща доза 75 mg върху появата на сърдечна смърт, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт в рамките на 30-дневен период на проследяване [9]. Като цяло, резултатите от проучването са негативни и не доказват преимущество на високите дози клопидогрел или аспирин в редукцията на сърдечно-съдовите инциденти. Интересни данни предоставя субанализът при пациенти с проведени коронарни интервенции – сред тази група пациенти (2/3 от включените в проучването), се отчита значима редукция на комбинирания показател сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт при високата натоварваща доза на клопидогрел (Фиг. 3). Ползата е значима по отношение на миокарден инфаркт, като за СС смърт или мозъчен инсулт като самостоятелни точки не се достига до статистическа значимост. Цената на посочената редукция е повишение на риска от кървене - 25% повишение на риска от CURRENT големи кръвоизливи, без обаче да има достоверна разлика по отношение на фаталните кръвоизливи, интракраниалните хеморагии или кръвоизливи по време на АоСВ.

Две други проучвания – TRITON TIMI 38 и PLATO изследват замяната на клопидогрел с по-мощни тиенопиридини (prasugrel) или нетиенопиридини (ticagrelor) като възможна алтернатива за редукция на сърдечно-съдовите инциденти.

Проучването TRITON TIMI 38 включва 13 600 пациенти с ОКС, рандомизирани след проведена коронарна ангиография при планирана коронарна интервенция[5]. Сравнена е ефикасността и безопасността на стандартна дозировка клопидогрел 300/75 mg с 60 mg prasugrel като натоварваща доза с последваща поддържаща доза 10 mg, в допълнение с аспирин при 12-месечно проследяване. Резултатите от проучването демонстрират 2.1% абсолютна редукция на комбинираният показател сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт и инсулт, като особено впечатление прави редукцията на перипроцедурните миокардни инфаркти и особено 60% намаление на ранната стент тромбоза (Фиг. 4)

Отново, по подобие на CURRENT, цената е нарастване на кръвоизливите, но за съжаление в това проучване нарастват големите, животозаплашващи, включително и фатални кръвоизливи. Резултатите от проучването дават възможност за отдиференциране на група пациенти с неприемливо висок риск от кървене при употреба на прасугрел – тези с преживян мозъчен инсулт или преходно нарушение, възраст над 75 год., тегло под 65 кg или отиващи на оперативна реваскуларизация. Обратно, най-благоприятен е ефектът при пациенти с елевационен миокарден инфаркт и диабетици, подчертаващ значението на бързото постигане на подтискане на тромбоцитната активност сред тези пациенти.

Ticagrelor представлява нетиенопиридин, с директно, неизискващо чернодробна биотрансформация и обратимо действие върху P2Y12 рецептора. В проучването PLATO, включващо 18 624 пациенти с ОКС се сравнява ефикасността и безопасността на 180 mg натоварваща доза ticagrelor, последвано от 90 mg - двукратно дневно спрямо 300-600 mg clopidogrel и 75 mg поддържаща доза в рамките на 12-месечен период на проследяване[10]. Първичната крайна точка – сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт се установява при 11.7% от пациентите лекувани с клопидогрел и 9.8% от тези лекувани с ticagrelor, водещо до редукция на релативния риск с 16% [hazard ratio (HR) 0.84; CI 0.77–0.92; P<0.001] (Фиг. 5). Субанализът установява значима полза от терапията с ticagrelor по отношение на редукция на съдовата смърт (P<0.001), миокарден инфаркт (P<0.005), при липса на значимост за мозъчен инсулт (P=0.22). Достоверно е понижението на стент тромбозите, както и може би за първи път след въвеждането на аспирина при лечение на ОКС се отчита намаление на смъртността 3.9% срещу 5%, HR 0.81, P=0.01. Не се отчита нарастване честотата на големи кръвоизливи или такива, свързани с провеждането на АоСВ, като се отбелязва нарастване на не АоСВ свързани кръвоизливи. Важна разлика между двете посочени проучвания е, че в TRITON са включени пациенти с известна коронарна анатомия, докато PLATO реално обхваща целия спектър пациенти с ОКС, като резултатите в консервативното и инвазивното рамо на проучването не се различават от общите за проучването.

 

На базата на посочените проучвания бяха преработени препоръките на Европейското кардиологично дружество за избор на двойна антитромбоцитна терапия при ОКС:

  • Аспирин трябва да се изписва на всички пациенти без противопоказания с начална натоварваща доза от 150-300 mg дневно и поддържаща доза от 75-100 mg дневно за дългосрочно лечение, без значение от терапевтичната стратегия (IA).
  • Към аспирин трябва да се добави P2Y12 блокер възможно най-бързо и да се приема 12 месеца, освен при противопоказания като повишен риск от кървене (IA).
  • Тикагрелор се препоръчва при всички пациенти със среден и висок риск от исхемични събития (IB), независимо от вида терапевтична стратегия, включително и пациентите, които са приемали клопидогрел, както и тези, чиято коронарна анатомия е неизвестна.
  • Прасугрел се препоръчва при пациенти, неприемали до момента P2Y12 блокер, при които е известна коронарната анатомия и които се насочват към PCI процедура, освен ако не са с висок риск от животозастрашаващо кървене или други противопоказания (IB).
  • Клопидогрел се назначава при пациенти, които не могат да приемат тикагрелор или прасугрел (IA).
  • 600 mg натоварваща доза клопидогрел (или допълнително 300 mg по време на PCI при начална натоварваща доза от 300 mg) се препоръчва при пациентите на инвазивна стратегия, в случаите когато тикагрелор или прасугрел не са опция (IВ).

С това стандартът за двойна антитромбоцитна терапия при пациентите с остър коронарен синдром без ST сегмент елевация е променен и е синхронизиран с наличните клинични доказателства при този клас медикаменти.

В заключение, двойната антиагрегантна терапия е основата на лечението на пациентите с ОКС и след проведени коронарни интервенции. Търсенето и откриването на медикаменти с по-бързо и предвидимо начало и край на терапевтичното действие, както и посочените резултати от рандомизирани проучвания, отварят широко вратата за индивидуализиране на антиагрегантната терапия. Предстои още много работа за изясняване на точните механизми, свързани с благоприятния ефект на дадени медикаменти, както и оценка на ефективността на комбинираните антиагрегантни и антикоагулантни режими.

КНИГОПИС:

  1. Паскалева И, Динева Д, Гочева Н. Оценка на антитромбоцитната терапия. Профилактика, диагностика, терапия – актуални проблеми 2007. Под редакцията на Н. Гочева и Б. Георгиев. Изд Хавитис 2008:99-106.
  2. Д. Хазърбасанов. Вариабилност на клопидогреловия отговор след перкутанни коронарни интервенции при пациенти с исхемична болест на сърцето: литературане обзор. Българска кардиология 2009; 1: 10-17.
  3. Steinhubl SR, Moliterno DJ. The role of the platelet in the pathogenesis of atherothrombosis. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5:399-408.
  4. Storey RF. Biology and pharmacology of the platelet P2Y12 receptor. Curr Pharm Des. 2006;12:1255-1259.
  5. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015.
  6. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345:494-502.
  7. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation. 2003;107:2908-2913.
  8. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360:354-362.
  9. Mehta SR. The CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010;363:930–942.
  10. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.
  11. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71-86.
  12. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849–60.
  13. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation. 2003;108:1682-7.
  14. Topol EJ, Easton D, Harrington RA, Amarenco P, Califf RM, Graffagnino C, et al; Blockade of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular Occlusion Trial Investigators. Randomized, double-blind, placebo-controlled, international trial of the oral IIb/IIIa antagonist lotrafiban in coronary and cerebrovascular disease. Circulation. 2003;108:399-406.
  15. L’Allier PL, Ducrocq G, Pranno N et al. Clopidogrel 600 mg double loading dose achieves stronger platelet inhibition than conventional regimens J Am Coll Cardiol 2008;51:1066-72.
  16. Bonello L et al. Adjusted Clopidogrel loading doses according to VASP phosphorylation index decrease rate of MACE in patients with resistence ; 51: 14014—11.
  17. Matetzky S, Fefer P, Shenkman B et al. Effectiveness of reloading to overcome clopidogrel nonresponsiveness in patients with acute myocardial infarction Am. J Cardiol 2008;102(5):525-9.
  18. Schuhmann CG, Sohn NY, Nagel J et al. Clinical management of clopidogrel insuficiency by point-of-care platelet function testing and individual adjustment of anti-platelet therapy- initial experiences. Platelets 2009; 20(7): 498-504.
  19. Д. Хазърбасанов, В. Велчев, Н. Рифаи, Б.Финков, А. Постаджиян. Честота на клопидогреловата резистентност при пациенти след коронарно стентиране и преодоляването й с двойна доза клопидогрел. Сърдечно-съдови заболявания 2010;1.
  20. Price M. Standart versus high dose clopidogrel according to platelet function testing after PCI: results of the GRAVITAS trial. Circulation 201; 122: 2215-2226.
  21. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr236.