Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2012

Артериална хипертония
Постоянно предизвикателство пред лекуващия лекар

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р З. Каменова, д.м.



Съобразно възприетите критерии на СЗО от 1996 г., можем да приемем артериална хипертония, когато АН е ≥140/90 mmHg, измерено в стандартни условия по метода на Рива Рочи.

Тя е заболяване с голяма социална значимост поради няколко причини:

  • Обхваща около 33% от възрастното население.
  • Уврежда редица прицелни органи - сърце, мозък, бъбреци, периферни артерии.
  • В съчетание с дислипидемия, захарен диабет и тютюнопушене, е един от най-важните рискови фактори в етиопатогенезата, еволюцията и клиничните прояви на атеросклерозата (ИБС), с или без ОМИ, всички форми на МСБ, нефросклероза и нарастваща ХБН и периферната артериална болест.
  • В света 600 млн. боледуват от АХ и тя е причина за 7 млн. умирания по причини пряко свързани с нея.
  • АХ е причина за ранно инвалидизиране и преждевременна смърт.

По данни на осигурителна компания в Ню Йорк, ако на един нормотензивен мъж на 35 г. му предстоят още 41.5 г. живот, на пациент с АХ с АН 150/100 на същата възраст му предстоят само 25 г. живот.

  • Тя е една от най-честите причини за поява на сърдечна недостатъчност. Дори умерена степен АХ съкращава очаквания живот. При тежка АХ при повишено средно АН≥50% от нормалното, болните живеят не повече от 5 г., независимо от адекватно антихипертензивно лечение.

Всичко това е причина за високата цена, която плаща индивидът и обществото – загуба на трудоспособност и конкретен финансов товар за провеждане на терапевтични и профилактични програми.

Поради застаряване на населението в света и в България, честотата на АХ ще нараства, а заедно с това ще нараства потребността от ранно и адекватно лечение на болните с артериална хипертония, за да се намали рискът от атеросклероза и всичките й клинични изяви, хроничната сърдечна недостатъчност, МСБ и периферната артериална болест.

Все повече кардиологични школи възприемат артериалната хипертония като прогресивен кардиоваскуларен синдром с множество увреждания в резултат на функционални и структурни нарушения в сърцето и съдовата система.

Ранните стадии на хипертонията могат да започнат преди трайното покачване на АКН и да са свързани с увреждания на сърцето, мозъка, бъбреците, съдовете и др. органи и често водят до преждевременна заболеваемост и ранна смъртност. Стадиите не се определят от АКН, а от кардиоваскуларния риск (редефиниция на артериалната хипертония WG-ASHWRITINGGROUPOFAMERICANSOCIETYOFHYPERTENSION2005).

Болните с АХ често имат и други рискови фактори за атеросклероза: 50% имат хиперинсулинемия, дислипидемия - 40%, захарен диабет - 15%, тютюнопушене - 35%, затлъстяване - 40%. В проучването INTERHEART установиха, че съчетанието на АХ, дислипидемия, захарен диабет и тютюнопушене увеличава сърдечно-съдовия риск 20 пъти в сравнение с риска на всеки един от тях поотделно. В многото рандомизирани проучвания при активно лечение на АХ бе постигнато редуциране на общата сърдечно-съдова смъртност, редукция на КБ, на инсултите (SHEP, Syst-EURO, Sysr-China, HOPE) Фиг. 1.

 

В резюме - при адекватно лечение на АХ сърдечните инфаркти намаляват с 20-25%, мозъчният инсулт - с 35-40%, а сърдечната недостатъчност - с 50%.

Съобразно последните европейски препоръки АХ се класифицира в три степени, съобразно стойностите на АН, като е обособена и група на ИСХ (Табл. 1).

Табл. 1. ESH/ESC Guidelines For The Management of Hypertension The European Society of Cardiology, 2007


Категория

САН ДАН

Оптимално
Нормално
Високо нормално

<120 и <80
120-129 и/или 80-84
130-139 и/или 85-89

АХ І стeпен
АХ ІІ степен
АХ ІІІ степен
ИСХ

140-159 и/или 90-99
160-179 и/или 100-109
≥180 и/или ≥110
≥140 и/или <90

Наличието на увреждане на таргетните органи определя стадиите на АХ:
І-ви стадий – хипертония без кардиоваскуларно заболяване;
ІІ-ри стадий – хипертония с органни промени (ЛКХ, съдови промени);
ІІІ-ти стадий – хипертония с множествено органно увреждане и декомпенсиране (ЛКСН, МСБ, нарушена бъбречна функция).

Въпреки обогатяването на медикаментозната листа, въпреки натрупания опит с новите групи медикаменти от множеството рандомизирани проучвания, все още единици са страните, в които е постигнат контрол на АН в около 50% от лекуваните, съобразно таргетните стойности от препоръките на ESH (ESC за лечение на АН от 2007 г. – САЩ, Канада, Япония, Австралия и някои европейски страни).

Задачите, които си поставяме при лечението на АХ са много:

  • Категоричен контрол на стойностите на АН, съобразно препоръките на EHA 2007.
  • Ефективен 24-часов контрол на АН при еднократен или двукратен дневен прием, особено на сутрешните стойности.
  • Запазване на вариабилитета на АН и неповлияване на нощния деп.
  • Благоприятен ефект върху метаболитния синдром и пълна корекция на всички коригируеми рискови фактори.
  • Ефективна кардиопротекция.
  • Ефективна съдова протекция.
  • Ефективна ренопротекция.
  • Намаляване на честотата на СС инциденти.
  • Подобрено качество на живот.

На този етап в преследване на терапевтичните цели, които си поставяме, разчитаме на следните фармакологични групи:

  • Диуретици.
  • Бета-адренергични блокери.
  • АСЕ-инхибитори.
  • Ангиотензин ІІ рецепторни блокери.
  • Ренинови блокери - Алискирен.
  • Блокери на калциевите канали.
  • Хидралазин и други вазодилататори.
  • Централно действащи медикаменти (Клонидин, Резерпин, Метилдопа, Моксонидин, Тенаксум).
  • Комбинации на антихипертензивни медикаменти.

Мотивацията в избора на един или друг представител винаги се основава и на допълнителните положителни качества на медикаментите. Те трябва да са метаболитно неутрални (вкл. и по отношение на пикочната киселина), нефропротективни, да не предизвикват задръжка на NaCl и вода, да имат начален диуретичен ефект, при продължително прилагане да оказват ефект върху регресията на ЛКХ.

Ключово място в патогенезата и еволюцията на АХ заема РААС, поради което инхибирането й е основен подход в лечението на АХ. Инхибиция на РААС постигаме със следните групи медикаменти:

  • Ренинови антагонисти – Алискирен.
  • АСЕ-инхибитори.
  • АТ II тип 1 рецепторни блокери (AРБ).
  • Антагонисти на алдостерона.
  • Статини.
  • Ендотелинови рецепторни блокери.

След синтезирането на Verapamil през 60-те години, и Nifedipin и Diltiazem през 70-те години (първите калциеви антагонисти), в практиката навлезе нова антихипертензивна група, която беше посрещната с големи надежди. След някои проучвания, (ТRENT - Trial of Early Nifedipinein Acute Myocardial Infarction - 1986) без доказателства за ползи при ОМИ, HINT - Holand Interuniversity Nifedipine (Metoprolol Trial - увеличение на ОМИ), настъпи отлив от тях. Тези негативни резултати бяха екстраполирани и върху болните с АХ. По-нови проучвания (TIBET, ACTION, STONE, INSIGHT) реабилитираха калциевите антагонисти за лечение на стабилната стенокардия и АХ.

Тази разнородна медикаментозна група се обединява от общ механизъм на действие. Те блокират навлизането на Са+ в бавните Са+ канали (Табл. 2).

Тези медикаменти въздействат върху миокарда, съдовете и нодалната тъкан, с което потискат контрактилитета, предизвикват вазодилатация и забавят проводимостта в А-V възела. Това резултира в намаление на О2 консумация, редукция на сърдечната работа, намалявайки АН и сърдечната честота, понижение на следнатоварването и повишаване на коронарния кръвоток чрез вазодилатация и на малките съдове.

Калциевите антагонисти са три групи – дихидропиридини (ДХП) с първи представител Nifedipine, фенилалкиламин - Verapamil и бензотиазепин - Diltiazem. Първото поколение имат бързо и кратко действие, активират на неврохуморалните системи и предизвикват тахикардия, аритмия, стенокардия, имат отрицателен дромотропен и инотропен ефект и не са полезни при ЛК-дисфункция и след МИ.
Второто поколение калциеви антагонисти се състои от известните бързодействащи, но с модифицирано удължено излъчване и нови молекули с такъв ефект - Felodipine, Nitrendipine, Nisoldipine, Nimodipine. Второто поколение са с по-бавно начало и по-продължителен ефект, по-висока съдова селективност, по-слаб отрицателен инотропен ефект - дават се и при ЛК-дисфункция, притежават субваскуларна селективност, напр. церебрална. Те са по-мощни, но с по-малко странични ефекти.

Третото поколение КА са нови медикаменти – Amlodipine, Lercanidipine, Lacidipine. Те са по-мощни, с по-малко странични ефекти - с плавно начало и продължително действие, високоефективни, с максимална поносимост с минимални странични действия, сравними с плацебо.

Amlodipine притежава уникална кинетика – плавно начало и продължително действие и висока бионаличност, с което осъществява продължителен антихипертензивен ефект повече от 24 часа. Той е с уникален механизъм на действие - антиоксидантно, стабилизатор на мембраната, има цитопротективен и антипролиферативен ефект (страничната верига и положителният заряд си взаимодействат по уникален начин с мембраната на гладкомускулните клетки) и повишава синтеза на азотен окис.

В сравнение с другите КА, той не повлиява сърдечната честота, активността на синусовия възел, проводимостта на А-В възела и няма отрицателен инотропен ефект.

Lercanidipine – има модифицирана химична структура, която позволява постепенен антагонизъм на рецепторите на Са-канали, което резултира в стабилно понижение на АН и малкото странични явления. Има кратък плазмен полуживот (3 часа).

Амлодипин - дълъг полуживот. По-висок афинитет към съдовата гладка мускулатура в сравнение с другата гладка мускулатура. Не повлиява Са-канали в миокарда - няма отрицателен инотропен ефект, не повлиява сърдечната честота и не променя ЕКГ параметрите.

В резюме предимствата на ретардните ДХП могат да се формулират така:

    • Подобрен комплайънс поради еднократен или двукратен прием на медикамента, лесен амбулаторен контрол.
    • Премахване на колебанията в плазмената концентрация.
    • Отпадане на обичайните странични явления за тази група (зачервяване, тахикардия, хипотония, оток на крайниците).
    • Подобрено качество на живот.

Ниската ефективност и недобрите резултати се отнасят само за бързодействащите КА антагонисти.

Ползата от второ и трето поколение КА са доказани в редица рандомизирани проучвания, което ги прави подходящи за лечение на АХ и съчетанието й с други заболявания (Табл. 2).

Индикации за приложение на калциеви антагонисти

Категория

Проучвания

1. АХ при възрастни пациенти

STOP 2 trial, ALLHAT, STONE

2. Изолирана систолна хипертония

Chinese trial

3. АХ + стенокардия

INVEST, ASCOT, DAVID II, PREVENT, APSIS

4. АХ + перифернни съдови заболявания

ELSA

5. АХ + каротидна атеросклероза

PREVENT

6. АХ при бременност и цветнокожи

.................

В АSCO T (Anglo–Scandinavian Cadiac Outcomes Trial), бяха тествани две терапевтични стратегии за лечение на АХ. Едната стратегия се базираше на комбинацията на бета-блокер - атенолол и диуретик, а другата на комбинацията калциев антагонист, амлодипин и АСЕ Периндоприл. В проучването бяха включени 19 257 пациенти в две рамена (хипотензивно и хиполипидно) и то трябваше да продължи 5 г. Проучването беше прекъснато след третата година по етични съображения, поради много добрите резултати от втората стратегия.

В проучването беше постигната допълнителна редукция в рамото Аmlodipine-Perindopril, във всички крайни точки на проучването – от 10 до 35%.

Това, което направи впечатление бе, че хипотензивният ефект на двете стратегии беше съизмерим. Разликата в средното САН и ДАН не беше статистически значима - 2.7 mmHg за САН и 1.9 mmHg за ДАН - р<0.2. Възникна въпросът коя е причината за по-голямата редукция на сърдечо-съдовите събития при комбинацията Аmlodipine - Perindopril? Отговорът дойде от подпроучването CAFFE на ASCOT и той е свързан с физиологията на кръвотока при всяка сърдечна контракция и промяната му при намаляване еластичността на големите и средни артерии. По време на систола възходящата аорта се разтяга и поема поредната порция кръв, а в диастола се връща в изходна позиция, като с това се осигурява постоянен кръвен ток към периферията. Всяка сърдечна систола поражда една вълна (Foreward wave), която се придвижва от аортата към съдовото русло и една рефлексна вълна (Reflecred-Backward wave) от периферията към аортата. Когато се увеличи аортната плътност (stiffness) тази отразена обратна вълна е по-голяма, тя се наслагва върху Foreward wave и по този начин повишава амплитудата на централното САН (в аортата и каротидите), като с това се увеличава централното пулсово налягане. Повишеното централно аортно налягане е основната причина за ремоделиране на големите и малки мозъчни артерии и повишава риска от инсулт. Увелеченото преднатоварване на лявата камера е причина за увеличаване на лявокамерната маса и редукция на миокардната перфузия и създава риск от коронарни инциденти, а повишеното централно пулсово налягане се свързва с възникване на бъбречна дисфункция. И така в проучването CAFFE беше доказано, че новата терапевтична стратегия (Аmlodipine-Perindopril) понижава статистически достоверно централното САН и пулсовото налягане повече при съизмеримо понижение на тези показатели на брахиалната артерия (Фиг. 2) от слайда

 

От всички медикаментозни групи, най-голямо понижение на централното САН се постига с калциевите антагонисти (Фиг. 3).

 

Пулсовото налягане се намалява най-ефективно от Indapamide, ARB и Amlodipine.

Калциевите антагонисти имат подчертан ренопротективен ефект чрез редукция на системното АН и спазъма на vass aferens, понижение на интрагломеруларното налягане, модулиране на мезангиалния трафик на макромолекулите, редукция на метаболитната активност на остатъчните бъбреци, подобрение на уремичната нефрокалциноза, намаление на митогенните ефекти на растежните фактори, може да блокират “pressure-induced” навлизане на Са+, редукция на образуване на свободните радикали, особено в комбинация с АСЕ.

През годините се променяше становището относно предсказващата стойност на САН и ДАН за предстоящи сърдечно-съдови инциденти. След резултатите от SHEP study през 1990 г. и следващите рандомизирани проучвания се възприе становището, че стойностите на САН са по-силен предиктор на предстоящи сърдечно-съдови събития.

Акцентира се върху повишеното САН при възрастни лица (ИСХ) и ползата от по-новите антихипертензивни медикаменти за контрол на АХ.

Още в алгоритъма на VII доклад на JNC и в Европейските препоръки от 2003 г. за лечението на АХ се препоръчва да се започне с промяна в стила на живот и се допуска възможността да се стартира медикаментозното лечение с два медикамента в малки дози. В препоръките на ESH/ESC от 2007 г. се препоръчва да се започне с двойна комбинация при значително повишение на АН и наличен висок и много висок кардиоваскуларен риск. Най-често употребяваните комбинации са АСЕ и диуретик и КА и АСЕ. Един от уроците от многото рандомизирани проучвания е, че контрол на АХ може да бъде постигнат със средно повече от 2 медикамента (Фиг. 4).

Комбинираната терапия с КА и АСЕ има благоприятен метаболитен ефект и може да бъде полезна на широк кръг хипертензивни пациенти, в това число болни с диабет и с ИСХ (Фиг. 5).

 

Комбинацията на дихидропиридинов калциев антагонист и АСЕ се оказа по-подходяща, отколкото монотерапията с тях. С комбинираното им приложение се постига антихипертензивен контрол при 90% от лекуваните. С комбинираната терапия се подобрява и комплайънсът на болните.

Ефективността на калциевите антагонисти се повишава при едновременното приложение на АСЕ-И. ДХП калциеви антагонисти предизвикват остра натриуреза и диуреза, което се последва от продължителна загуба на натрий и вода, което резултира в активирането на РААС и повишена плазмена концентрация на Ангиотензин ІІ. Тези ефекти частично се компенсират от дихидропиридините. Добавката на АСЕ-и блокира Ангиотензин ІІ, като по този начин потенцира ефекта на Са.

Потенциални тъканни ефекти извън антихипертензивния ефект на калциевите антагонисти в комбинация с АСЕ-и са: регресия на ЛК-хипертрофия и артериоларно и артериалното ремоделиране, повишение на артериалната разтежимост, подобрение на ендотелната функция, имат антиоксидантни, антиадренергични ефекти, антиатерогенни и симпатико-модулиращи ефекти. В мета анализ на 147 рандомизирани проучвания е установено, че всички антихипертензивни средства са със съизмерими достойнства с изключение на по-големия протективен ефект на бета-блокерите, приложени след ОМИ и КА, след МИ.

В публикация на N. Poulter от 2010 г. се демонстрират ползите от комбинираната терапия и се лансира тезата за по-ефективното лечение на АХ с фиксирани дози на медикаментите в 1 таблетка.

Поради високата болестност от АХ и непрекъснатото й увеличение, тя остава най-големият виновник за глобалната смъртност от сърдечно-съдови заболявания. Съобразно всички препоръки (европейски и американски), медикаментозното лечение на АХ трябва да се предшества от оценка на тоталния кардиоваскуларен риск на конкретния пациент, съобразно известните Score скали.
1. АХ е полиетиологично, многофакторно заболяване.
2. АХ обичайно се съчетава с допълителни рискови фактори, свързани с атерогенезата.
3. Естествената еволюция на АХ непременно довежда до увреждане на таргетните органи (ЛКХ, ИБС, СН, ХАНК, ХБН).
4. Лечението на АХ трябва да се предшества от оценка на глобалния сърдечно-съдов риск.

В терапевтичната програма се включва:
1. Промяна в стила на живот и храненето.
2. Строг контрол на рисковите фактори (захарен диабет, дислипидемия, спиране на тютюнопушене и т.н.).
3. Антихипертензивни медикаменти, съобразени със степента и стадия на АХ, таргетните органни увреждания и съпътстващите състояния и вероятността за повишено централно АН.
4. Комбинираната антихипертензивна терапия има предимства пред монотерапията, защото осигурява по-добър контрол на АН, атенюира контрарегулаторните прояви на отделните медикаменти и има по-малко странични явления.
5. Комбинираната терапия с блокери на РААС, КА и диуретици е най-добрата комбинация според повечето международни препоръки.

КНИГОПИС:

1. Илия Томов, Артериална хипертония, Кардиология, ІІ том, Знание, 2003, 17-190.
2. Борислав Георгиев, Амлодипин, лизиноприл и тяхната комбинация в терапията на есенциалната хипертония, Наука Кардиология, 2009, 6, 315-317.
3. Младен Григоров, Ф. Николов, Артериална хипертония, Кардиология, БКИ, 2010, 531-658.
4. Младен Григоров, Проблеми на доболничната помощ в кардиологията, Български кардиологичен институт, 2011 р. 14-36.
5. Bahl UK. Fixed-dose perindopril and amlodipine in mfderate-to-severe hypertension. 14th World Congress of Heart Disease 2008, Toronto, Canada.
6. Brown MJ, Palmer CR., Castane D., et al. Morbidity and Mortality in patients randomized to double-blind treatment with long - acting calcium - channal blocker or diuretic in the Inretnational Nifedipine GITS study:I ntervention as a goal in Hypertention Treatment (INSIGHT).
7. Borghi, C., Combination therapy of Hypertension: Role of ACE-I and Calcium Antagonist X International Forum for Evaluation of Cardiovascular Care, 27-29 feb., Monte-Carlo, 2008
8. CAFE INVESTIGATORS, Circulation, 2006; 113:1213-1225.
9. Committee for Practice Guidelines ESC/EAS Guidelines For The Management of Dyslipidaemias The European Society of Cardiology, 2011 – LDL-C – таргет за лечение - клас ІА.
10. Committee for Practice Guidelines ESH/ESC Guidelines For The Management of Hypertension The European Society of Cardiology, 2007
11. Laurent S., Cockroft J Central aortic blood pressure Les Laboratories Servier, 2008.
12. Law MR., Wald NJ Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies BMJ, mdy 2009; 338:b1665 doi:10.1136/bmj.b1665.
13. Mancia, G., S. Laurent Reappraisal of European guidelines on hypertension management А Еuropean Society of Hypertension, Task Force Document Springer Helthcare, 2011.
14. Hansen L., et al., Randomised trial of calcium antagonists compared with diuretics and beta- blockers on cardiovascular mortality in hypertension: The Lanset, 356, 2000, 9227, 359.
15. Kaplan. Am J Cardiol. 1995;76:595-597.
16. Lewington S et al., Age- specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analusise of individual data for 1 million adults in 61 prospective studies Lanset, 2002, 360, 1903-13.
17. Mark Kearney Chronic Heart Failure Oxford University Press, 2010 – Ан е една от главните причини заедно с ИБС и дегенеративните клапни пороци за възникването на ХССН.
18. Messerli FH Clinician,s Manual on Combination Therapy and Hypertension Science Press Ltd, 2003, 26- 27
19. Murray E.,MD, FACP The enefits of ACE Inhibitors and Calcium antagonists in Slowing Progressive Renal Failure: Focus on Fixed-Dose Combination Antihypertensive Therapy Renal Failure, 1996, 18/ 6/, 813-832.
20. Murray E.,MD, G. Bakris MD New Approaches to Antihypertensive Therapy. Use of Fixed- Dose Combination Therapy Arh. Of Int. Medicine, 156, 1996, 1969-70.
21. Poulter NR., L.Dahlöf et al., Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – History, result and implications for the management of high blood pressure Sherbonre Gibbs Limited, 2005
22. Poulter NR Combination Therapy in Hypertension Nova Professional Media L.td, 2010.
23. Puig JG., et al. J Human Hypertens; 2007; 21: 917-24.
24. Philip Barter, Kerry-Anne Rye High Density Lipoprotein Cholesterol: The New Targets,A Handbook for Clinicians
25 Sherbone Gibbs Limited, Renter MR., et al., Effects of Felodipine ER, a dihydropiridine calcium antagonist on blood pressure and serum lipids Current Medical Research and Opinion, 14, 1998, 2, 97-104.
26. Sever P., et al. ASCOT-tridl, Lancet,2003; 361:1149-1158.
27. Virdis A.,Chiadoni L., Taddei S. Organ damage beyond the hypertension PrimulaMultimedia S.r.l., 2008.
28. Williams B., et al. Systolic pressure is all that matters. Lancet.2008; 371:2219-2221.
29. WHO World Health Report 2002 г
30. Yusuf,S., Lancet. 2004; 364:937-952.
31. Zanchetti A., et al., Calcium antagonist Lacidipine Slows Down Progression of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis. Principal Results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) a Randomized Double- Blind Long- Term Trial, Circulation, 106, 2002, 19, 2422-27.