Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2012

Статини при специални популации

виж като PDF
Текст A
Д-р Л. Владимирова-Китова, д.м., гл. ас.



Атеросклерозата е генерализирано заболяване, поради което възможностите на статиновата терапия за контрол на атерогенезата логично не се ограничават до ефектите й върху коронарното съдово русло. В много други насоки, извън исхемичната болест на сърцето, има натрупани данни за позитивните ефекти на статините при специални популации пациенти - мозъчно-съдова болест, болест на Алцхаймер, периферни артериални съдови заболявания, хронични бъбречни заболявания. Приложението на статините при различните възрастови категории също има своите особености, които са важни за ежедневната клинична работа. Съвсем в начален етап са изследванията за ефектите на статините при остеопороза и хроничната обструктивна белодробна болест.

Статини при деца и възрастни
NCEP препоръчва скрининг на деца и юноши над 2-годишна възраст, ако родител има генетично липидно нарушение или ако има документирана фамилна анамнеза за преждевременни сърдечно-съдови заболявания при родител, дядо или баба. Установени LDL нива на холестерола от 4.9 mmol/l или по-високи при деца без рискови фактори, или 4.13 mmol/l или по-високи, при фамилна анамнеза за преждевременни ИБС събития и два или повече рискови фактора, налага лечение с минимална LDL-понижаваща цел от LDL-холестерол по-нисък от 3.36 mmol/l, но най-добре по-нисък от 2.84 mmol/l. Промените в начина на живот са крайъгълен камък при терапията на тази популация. Високорисковите педиатрични пациенти могат да оправдаят лечение на липидните нарушения с фармакологични средства. Повечето от статините са били оценени при деца и подрастващи (с начало от 8-10-годишна възраст) с много високи нива на холестерола, обикновено свързани с фамилна хиперхолестеролемия. Тези проучвания не установяват странични ефекти върху растежа или сексуалното развитие при подрастващи момчета или времетраенето на менструалния цикъл при момичета. Въпреки това Американската сърдечна aсоциация препоръчва статиновата терапия да бъде отложена до навършването на 10-годишна възраст при момчетата и до започването на менструалния цикъл при момичетата. Към настоящия момент всички статини, с изключение на Rosuvastatin, имат педиатрична употреба, одобрена от FDA. Това се базира на клинични проучвания при деца с фамилна хиперхолестеролемия. Проучванията с Rosuvastatin сега се подготвят. Изборът на статин е въпрос на предпочитание. При тези пациенти трябва да се използват най-ниските ефективни дози. Проучваните максимални дневни дози са: 40 mg за Lovastatin, Рravastatin и Simvastatin; 20 mg за Atorvastatin; 80 mg за Fluvastatin. Момичетата, които приемат статини, трябва да бъдат посъветвани по отношение на бременност. Всички деца и родителите трябва да бъдат предупредени за възможните лекарствени взаимодействия и симптоми на странични ефекти. Като допълнение към мониторинга на чернодробните и мускулно свързаните странични ефекти, докато се приема статинова терапия трябва да сe проследява растежът (височина, тегло, индекс на телесната маса).

Най-голямо значение при употребата на лекарства при възрастни е по-голямата възможност за възникване на странични ефекти, в сравнение с млади пациенти. Има основание за притеснение, защото при възрастните пациенти може да има намалена бъбречна или чернодробна функция, нарушения във функциите на организма. Също така е типично предписването на множествена фармакологична терапия при възрастните пациенти. Що се отнася до статините има малко данни дали има важни фармакокинетични разлики при възрастни и ако има, дали те имат значение. Данните за Atorvastatin показват, че Сmax е 43% по-висока и елиминационният полуживот е 36% по-дълъг при тази група от пациенти. Въпреки това, в рандомизирани клинични проучвания клиничната полза на статиновата терапия е същата, която е наблюдавана и при млади пациенти. Докато релативната полза на статините може по някакъв начин да е по-слаба при възрастни, намалението на абсолютния риск може да е по-голямо поради по-високото наличие на сърдечно-съдови инциденти при тази популация. Също така, в тези проучвания не се наблюдават разлики относно събития по повод на странични действия при тези пациенти. Тези данни подкрепят твърдението, че статините са безопасни и ефективни при възрастни пациенти поне в същата степен, както и при млади пациенти. Някои експерти оспорват, че възрастта сама по себе си е един от най-важните рискови фактори за сърдечно-съдови събития. Самото живеене достатъчно дълго с някакво ниво на холестерол, може да е достатъчно, за да станем кандидати за статинова терапия. Например 70- годишен мъж, без рискови фактори има изчислен 10-годишен риск за ИБС от порядъка на 10% според Фрамингамското проучване, което е на прага на започването на терапевтична промяна в начина на живот и вероятна статинова терапия. Само един или два допълнителни рискови фактора придвижват същия пациент към 10-годишен риск от 20%, който определя пациента като за ИБС-рисков еквивалент и дава основание за агресивна LDL-понижаваща терапия. Клиничното решение се взема въз основа на състоянието на пациентите. Ако качеството на живот и прогнозата на пациента са достатъчни, за да подкрепят превантивна терапия и ако статиновата терапия е съвместима с другия терапевтичен режим, е налице достатъчно ясно доказателство за започване на статинова терапия при всеки мъж над 70 години и при всяка жена над 70 години с хипертензия и с хиперхолестеролемия или нисък HDL-холестерол като рисков фактор.

Статини и мозъчно-съдова болест
Има убедителни данни, че статините предпазват от исхемичен инсулт. Този ефект вероятно е многофакторен и причинен не само от стабилизиране на атеромите в екстракраниалните артерии и редукция на ИБС (намаляване на източниците за тромбоемболизъм), но също така и от пряка невропротекция. Последната изглежда в голяма степен е независима от намаляването на LDL-холестерола и вероятно е свързана с намаляване на междинните субстанции на изопреноидите по мевалонатната верига.

Клиничните и експериментални данни потвърждават наличието на ендотел-протективни, противовъзпалителни, антитромботични и антиоксидантни свойства на статините, които биха могли да разширят ползата от този клас лекарства с прилагането им в лечението на мозъчно-съдовите заболявания при пациенти с или без хиперхолестеролемия. Ефектите на статините върху инсулта са най-доброто доказателство понастоящем за наличието на клинически значими холестерол-независими "плейотропни" ефекти на тези лекарства.

Статини и болест на Алцхаймер
Болестта на Алцхаймер е невродегенеративно нарушение, което се проявява с нарушаване на когнитивните функции, невропсихиатрични симптоми и дифузни структурни изменения в мозъка. Характеризира се с отлагане на амилоид бета под формата на невритни плаки или като вътреклетъчно натрупване на неврофибриларни оплитания, които представляват неразтворими депозити, резултат на увреден клетъчен метаболизъм на цитоскелетния таu-протеин. Някои са смятали, че синтезата на холестерол и изопреноидни липиди може да е причина за наличието на амилоидни пептиди, които могат да осигурят субстрат за развитието на болест на Алцхаймер.

Повечето от данните, които свързват холестерола и болестта на Алцхаймер произлизат от "наблюдателни" проучвания. Било е наблюдавано, че повишените холестеролови нива в средната възраст, повишават два или три пъти риска по-късно за развитието на болест на Алцхаймер. Обратно, било е наблюдавано, че при хора, които приемат статини или друга липидопонижаваща терапия, имат 60-70% по-малък риск за развитието на болест на Алцхаймер.

При изследвания с животни храненето с холестерол повишава нивата на амилоид бета в мозъка, а отнемането на холестерола от храната е свързано с намаляването на нивата на амилоид бета.

Малко, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване е било проведено при 71 пациенти с Mini-Mental State Examination (MMSE), които случайно приемат Atorvastatin 80 mg дневно или плацебо за период от 1 година. Било е съобщено за значително подобрение на главното ефикасно изследване за болест на Алцхаймер - Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale (ADAS-COG). Основавайки се на тези данни, специалистите по болест на Алцхаймер вярват, че статиновата терапия може да бъде доста полезна при пациенти с лека степен на заболяването (по-високи MMSE резултати), които имат холестеролови нива по-високи от 5.17 mmol/L и апоЕ4 алел. Въпреки това, повечето специалисти очакват резултатите от две големи клинични проучвания, които изследват статините при пациенти с болест на Алцхаймер, преди да бъдат рутинно препоръчвани. Едното проучване е Cholesterol Lowering Agent to Slow Progression of Alzheimer's Disease (CLASP) със Simvastatin 20 mg срещу плацебо. Второто е Lipitor's Effect in Alzheimer's Dementia (LEADe) с Atorvastatin 80 mg срещу плацебо. Подходящо е да се изчакат резултатите на тези важни проучвания, преди да се препоръчва статинова терапия при пациенти с риск от болест на Алцхаймер.

Статини и захарен диабет
Поради всичко това понастоящем захарният диабет тип 2 се смята за еквивалент на сърдечно-съдово заболяване.

Нови данни показват, че макроангиопатията, засягаща сърдечните и мозъчните съдове, не е късно усложнение на диабета, както се е приемало в миналото, а се развива паралелно с развитието на диабета. Сърдечно-съдовият риск започва 10 или дори 15 години преди клиничното манифестиране на диабета.
Типичните характеристики на диабетната дислипидемия са: хипертриглицеридемия, нисък HDL-холестерол, както и наличие на модифицирани, малки и плътни LDL-частици. Оттук произтичат особеностите в лечението на липидните нарушения при лица със захарен диабет и целта е да се постигнат таргетни стойности на липидите, каквито са цел за постигане при пациенти с вече прекарани сърдечно-съдови инциденти.

Диетата и физическата активност са в основата на лечението на тип 2 захарния диабет, като подобряват не само инсулиновата чувствителност и кръвната захар, но и диабетната дислипидемия и нивото на кръвното налягане. В голяма част от случаите с диабетес мелитус тип 2, въпреки направените промени в начина на живот (диета, движение) и въпреки нормализирането на кръвната захар, нивото на липидите не се нормализира напълно и повечето от пациентите с тип 2 диабет се нуждаят от медикаментозна терапия за понижаване на липидните нива. Най-мощните лекарства за редуциране на нивото на LDL-холестерола са 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктазните инхибитори - статините, които се смятат за първото медикаментозно средство за лечение на диабетна дислипидемия.

Лечението със статини на пациенти с диабет е благоприятно, не само поради техните липидопонижаващи свойства, но и поради известните им плейотропни ефекти, включително антиинфламационни свойства и потенциал да увеличават азотния окис и засилват вазодилатацията.

Очевидно е, че пациентите с тип 2 диабетес мелитус показват подобна рискова редукция в сравнение с недиабетиците. На базата на резултатите от проведените рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания са препоръките на 3-rd Joint European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice за таргетните нива на холестерола при лечение на диабетици с установена сърдечно-съдова болест: общ холестерол <4.5 mmol/l и LDL-холестерол <2.5 mmol/l. Това таргетно ниво на LDL-холестерола е подобно на препоръчаното от американския Adult Treatment Panel (ATP III). Наскоро тези препоръки бяха ревизирани от National Cholesterol Education Programme в светлината на най-новите данни в това отношение, като за пациенти с много висок риск, включително диабетици с проявена сърдечно-съдова болест, се предлага терапевтична цел на LDL-холестерол <1.8 mmol/l, HDL-холестерол >1.0 mmol/l (мъже) >1.2 mmol/l (жени), триглицериди <1.7 mmol/l.

Имайки предвид високия сърдечно-съдов риск при диабетиците, както и високата им смъртност при първи сърдечно-съдов инцидент, първичната превенция с липидопонижаващи медикаменти е важна компонента на глобалната превантивна стратегия при пациенти с тип 2 диабет. Целите на първичната превенция се основават на убедителните резултати от множество проучвания сред огромен брой тип 2 диабетици без диагностицирано сърдечно-съдово заболяване, като CARDS, HPS, ASCOT-LLA и др. Ето защо според препоръките на EASD и ESC (Joint European Guidelines) целта на първичната превенция при диабетиците тип 2 е: общ холестерол <4.5 mmol/l, LDL-холестерол <2.5 mmol/l. Имайки предвид, че диабетиците с неувеличено ниво на LDL-холестерол (според данни на проучванията CARDS и HPS) също профитират от прилагането на статин, в момента се обсъжда започване на терапия със статин дори при нива на LDL-холестерол под 2.6 mmol/l. Понастоящем това се предоставя за решение на лекуващия лекар според наличието на други сърдечно-съдови рискови фактори.

Статини и сърдечна недостатъчност
Сърдечната недостатъчност е клиничен синдром, който се характеризира с типични симптоми и белези, заедно с обективни доказателства за структурни и функционални нарушения на сърцето при състояние на покой (като кардиомегалия, сърдечни шумове, ехографски данни) и повишени нива на плазмен натриуретичен пептид (като аминотерминален pro-мозъчен натриуретичен пептид - NTproBNP). Острата и хронична сърдечна недостатъчност може да бъде причинена от много фактори, които увреждат помпената функция на сърцето и водят до нервноендокринно активиране. Въпреки че най-често срещаният тип в клиничната практика сърдечна недостатъчност, водеща до хоспитализации, е острата или постепенно влошаващата се хронична сърдечна недостатъчност (изчисляващи се на 80% от пациентите), цялостното развитие през субклиничните фази до симптоматичните и крайния стадий сърдечна недостатъчност е дълго. Това дава възможност за прилагането на различни възможности за превенция и лечение. Най-честите форми на функционално увреждане на сърцето са засягане на миокарда, исхемия, хипертензия, водеща до повишено работно натоварване, тахиаритмии, водещи до неефикасна помпена функция. Поради това, че исхемичната болест на сърцето (ИБС) е най-честата причина за миокардно заболяване и исхемия, водеща до 70% от сърдечната недостатъчност, превенцията и лечението на ИБС са логични начини за превенция на сърдечната недостатъчност, причинена от исхемия и нейната сърдечно-съдова коморбидност. Това е основната причина за проучванията на исхемичната сърдечна недостатъчност и HMG-CoA редуктазните инхибитори (статини), които са показали многократно, че са ефективни както при първичната, така и при вторичната превенция на ИБС. Обаче ефектът от статините (или други медикаменти) при сърдечна недостатъчност като цяло може да не могат да бъдат недвусмислени поради следните причини. Цел: на първо място е трудно да се направи превенция на сърдечната недостатъчност (превенция на първична сърдечна недостатъчност), да се предотвратят усложненията и да се подобри прогнозата при установена сърдечна недостатъчност (вторична превенция на сърдечната недостатъчност). Времето: ефектът на медикамента може да зависи от причината за сърдечната недостатъчност и нейния стадий. При напреднала помпена недостатъчност, особено при неисхемична генеза, ефектът на статините (подобно на много други медикаменти) е очевидно ограничен. Механизъм на действие: счита се, че статините проявяват първично тяхното действие чрез намаляване на нископлътностния холестерол-LDL; обаче ниският холестерол е свързан с по-лоша прогноза при напреднала сърдечна недостатъчност, както и сред употребяващите статини, но не е изключено този нисък холестерол просто да е като маркер за слабост и следователно за по-лоша прогноза. Още повече, статините може да имат допълнителни "плейотропни" ефекти, които не са свързани с понижаването на LDL-холестерола. Обаче рандомизирани, контролирани проучвания относно ефектите на понижаването на холестерола при пациенти, изложени на риск или с установена сърдечна недостатъчност, с или без исхемична причина, служат като средство за насочване за терапията. Всички данни показват, че ефективната превенция на ИБС със статини може също да предпази (или поне да забави) сърдечната недостатъчност, която е вследствие на исхемична причина. Важен въпрос е дали дислипидемията и нейното лечение също имат ефекти, независимо от клиничната ИБС. Съвсем друг въпрос е de novo започнато статиново лечение при установена сърдечна недостатъчност и дали статините ще имат неблагоприятни ефекти при тези пациенти.

Въпреки че ниският холестерол е бил свързан с по-лоша прогноза при хоспитализирани пациенти със сърдечна недостатъчност, това не доказва причина и ефект. Ниската концентрация на холестерола може просто да отразява лошото състояние и последващата по-лоша прогноза. По този начин е разумно да се различи патологичното и терапевтично (напр. със статини) намаляване на нивата на холестерола.

Цялостните доказателства показват, че поне сърдечната недостатъчност с исхемична генеза може да бъде профилактирана или забавена с ефективна статинова терапия. При пациенти с установена ИБС, по-ефективното понижаване на холестерола със статини е свързано с по-малко приеми в болница, особено сред тези пациенти с лека сърдечна недостатъчност в началото. Обаче при установена сърдечната недостатъчност с исхемичен произход, започването на статиново лечение може да има прогностична полза само при тези с лека степен сърдечна недостатъчност. При тези пациенти с напреднало заболяване или със сърдечна недостатъчност от разнороден произход, започването на ефективна статинова терапия и понижаването на LDL не подобрява прогнозата, а и не е свързано със специфични странични ефекти. Ето защо, прекъсването на започната статинова терапия не е показано, ако сърдечната недостатъчност се развива, когато са налице други показания за статиново лечение. Имайки предвид експерименталните и епидемиологични данни, терапиите за повишаване на HDL в комбинация със статиновото лечение може да предложат нови възможности поне за превенция на сърдечната недостатъчност, но това трябва да се провери в специфични проучвания.

Статини и ин-стент рестенози
Описани са два основни механизма за развитие на рестеноза - констриктивно съдово ремоделиране (остро или хронично) и неоинтимална хиперплазия. Въвеждането на коронарните стентове през 1986 год. доведе до намаляване честотата на рестенозата от 30-40% на 15-20% посредством ефект върху съдовото ремоделиране. След 2000 год. с въвеждането и все по-широката употреба на лекарство-излъчващите стентове и техния ефект върху неоинтималната хиперплазия честотата на рестенозата намалява до 5-8%. Независимо от посочения значителен напредък, проблемът рестеноза не е пренебрежим сред определена група пациенти, например диабетици и определени типове лезии.

През годините е изследван ефектът на различни фармакологични агенти в превенцията на рестенозата. Някои ранни проучвания при пациенти, третирани с ангиопластика, изследват значението на антиагреганти, антиоксиданти, стероиди, вазодилататори и антипролиферативни агенти, и не доказват клинична значимост главно поради факта, че посочените агенти нямат отношение към процеса на съдово ремоделиране. Трябва да бъде отбелязано, че същите групи фармакологични агенти са изследвани и по отношение ефект върху инстент рестенозата и до настоящия момент повечето от публикуваните резултати са негативни. Значението на локалния възпалителен процес след стентиране е добре проучен. В рамките на 10-15 минути след имплантиране на стента се наблюдава левкоцитна инвазия (главно макрофаги и Т-лимфоцити) и значимо отлагане на активирани тромбоцити. В рамките на 4 седмици стратовете на стента се покриват от неоинтима, като съдържанието на екстрацелуларен матрикс е минимално. Нараняването на артериалната стена, механичната руптура на фиброзната шапка на плаката, както и дълбокото проникване на стента към медията и липидната сърцевина е свързано с повишена възпалителна реакция, усилен неоинтимален растеж и висок риск от рестеноза. Като резултат от посочените наблюдения, различни автори изследват и установяват връзка както между изходни системни нива на възпалителна активност преди PCI и последващо развитие на рестеноза, така и при динамично изследване на степента на възпалителния отговор след коронарно стентиране. В няколко публикувани проучвания се изследва връзката между противовъзпалителните свойства на статините и тяхното значение за редукцията на клиничната и ангиографска рестеноза. Терапията със статини значимо намалява риска от големи сърдечни усложнения при стентиране на пациенти с високи нива на CRP и обратно, при пациентите с високи нива на маркера на възпалителна активност липсата на статинова терапия се свързва с повишена честота на сърдечни усложнения. Ангиографското проследяване при тези пациенти демонстрира, че терапията със статини намалява риска от рестеноза при пациентите с повишен CRP. В проучването REGRESS терапията с правастатин води до редукция на клиничната и ангиографска рестеноза в рамките на двугодишно проследяване. В проучването LIPS са включени 1 677 пациенти след първа PCI и е проследена честотата на големи сърдечни усложнения при пациентите, рандомизирани на 80 mg Fluvastatin спрямо плацебо. Честотата на усложненията (смърт, миокарден ифаркт или реваскуларизация) е значимо редуцирана сред пациентите, рандомизирани на флувастатин (26.7% срещу 21.4%, RR 0.78) при приблизително 4-годишен период на проследяване. Благоприятният ефект е дори по-изразен след изключване на ранните реинтервенции, което потвърждава положителния ефект на статиновата терапия върху честотата на рестенозата. По-нови проучвания установяват, че пациентите, намиращи се във високите квартили на CRP предпроцедурно имат намалена смъртност, ако са получили статин преди ангиопластика и стентиране спрямо тези, които са получили статин постпроцедурно. Трябва да бъде отбелязано, че не във всички проучвания се отчита подобен благоприятен ефект. Така например, във FLARE (FLuvastatin Angiographic REstenosis), независимо от отчетеното понижение на честотата на големите сърдечни усложнения, не се установява разлика в ангиографската рестеноза. Подобен е и резултатът от проучването PREDICT (Prediction of restenosis by elisor after transluminal coronary angioplasty).

Обсъждането на посочените данни не дава възможност за категорично заключение за ролята на статините в редукцията на ангиографската рестеноза. След проведена коронарна интервеция всички пациенти са показани за дългосрочна терапия със статини, като основна цел е достигане на прицелни нива на LDL-холестерола. Съществуват по-убедителни данни, че ефектът на терапията - липидопонижаващ и плейотропен, е свързан в по-голяма степен с прогресията на заболяването, отколкото с третираните артериални сегменти. Необходимо е да се отбележи обаче, че се намираме в твърде ранен етап от нашето разбиране за индивидуализиран подход в терапията - твърде възможно е пациентите с повишена възпалителна активност да се благоприятстват от по-висока доза или провеждане на комбинирана терапия (включително и антиагреганти) с оглед редукция не само на честотата на големи сърдечни усложнения, но също и на рестенозата.

Статини при бъбречни нарушения и чернодробна дисфункция
Наличието на бъбречно увреждане е рисков фактор за развитието на статин-свързана миопатия, особено за тези статини, които подлежат на значително бъбречно елиминиране. Националната бъбречна фондация е изработила ръководство за статиновата употреба при различни степени на намален GFR. Atorvastatin е предпочитаният статин при пациенти със значително намален GFR (<15 ml/мин.), защото много малка част от лекарството и неговите активни метаболити зависят от бъбречните механизми на елиминиране. Fluvastatin, следващият най-малко зависим от бъбречното елиминиране статин, може да бъде алтернатива, въпреки че дози по-високи от 40 mg дневно, не са били проучвани при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Информацията за предписването на останалите статини, дава съвети за внимателно и строго мониториране за възможни странични ефекти (главно миотоксичност) при пациенти със средно или тежко бъбречно увреждане. Препоръчва се употребата на следните дози: 5-10 mg максимум за Rosuvastatin, 20 mg максимум за Lovastatin и 5 mg начална доза за Simvastatin.

Трябва да бъде отбелязано, че лечението с 20 mg Atorvastatin дневно срещу плацебо за 4-годишен период върху популация от диабетици, които са на поддържаща хемодиализа не показват намаляване на сърдечно-съдовия риск. Проучванията на статиновата терапия при други групи пациенти с бъбречни увреждания са в процес.

Пациенти с неалкохолна стеатоза и неалкохолен стеатохепатит имат значително повишен сърдечно-съдов риск и са кандидати за липидна терапия. Според националната липидна асоциация, статините могат да бъдат използвани безопасно при тази група пациенти. Препоръката е базирана на експертнотo мнение на опитен специалист в тази област, формирано на базата на доказателства. Тези доказателства включват проучвания от контролирани случаи, които показват, че пациенти с доказана неалкохолна стеатоза и повишени чернодробни трансаминази, нямат по-висок риск от статинова хепатотоксичност, спрямо тези с изходни нормални чернодробни ензими. Например кохортно проучване съобщава, че 4.7% от пациентите с повишени изходни нива на чернодробните ензими имат повишени ензими по време на последващото 6-месечно лечение със статин, в сравнение с 1.9% от пациентите с нормални ензими в началото и с последващо 6-месечно лечение и 6.4% от пациентите с увеличени ензими в началото и без статиново лечение за 6-месечен период. Доказателствата също включват и описателните проучвания, които показват, че статините всъщност могат да подобрят чернодробната хистология при пациенти с неалкохолен стеатохепатит. Статиновото лечение изглежда, че подобрява чернодробната плътност (вероятно като резултат на намаляването на мастното съдържание), намалява нивата на трансаминазите и подобрява размера на възпалението. Въпреки това обаче не се наблюдава промяна в размера на фиброзата. Необходими са по-големи проучвания, за да потвърдят и разпространят влиянието на тези резултати. Националната липидна асоциация съветва клиницистите да предупредят пациентите да съобщят, ако по време на статиновата терапия се появи жълтеница, неразположение, умора, летаргия и други симптоми. Данните за хепатотоксичност включват жълтеница, хепатомегалия, повишен индиректен билирубин и повишено протромбиново време.

Редукцията на LDL-холестерола при хронични бъбречни заболявания се препоръчва като първичен таргет. Статините са средство на избор с ниво на доказателственост IIаВ. Последните имат способността да забавят скоростта на увреждане на бъбречната функция с ниво на доказателственост IIаС. Имат успешен ефект върху бъбречната протеинурия (над 300 mg/дневно). Поради факта, че хроничните бъбречни заболявания се приемат за ИБС-еквивалент, трябва да се достигат таргетни нива на LDL-холестерола <1.8 mmol/l.

Статини и периферно артериално заболяване
Перифернaта артериална обструктивна болест на долните крайници (ПАОБ) е едно от големите проявления на системната атеросклероза и засяга над 21% от хората над 65-годишна възраст. Перифернaта артериална обструктивна болест на долните крайници може да се определи като атеросклеротична обструкция на артериите на крайниците, която води до намаляване на артериалния кръвоток по време на движение и почивка. Типичните клинични симптоми на ПАОБ са интермитентна болка в мускулите на крайниците при ходене, промяна в цвета на кожата на засегнатия крайник, крампи, тръпнене на подбедриците и пръстите на стъпалото, болка в покой.

Метод на избор за диагностика на ПАОБ е стъпално-брахиалният индекс (ABI), който е лесно приложим, евтин, с възможност за многократна повторяемост и съпоставимост на резултатите. Стъпално-брахиалният индекс е отношение на по-високото систолно налягане на тибиалните артерии към по-високото налягане на брахиалната артерия, като се измерва за двата долни крайника поотделно с доплерсонограф. Стойност на ABI <0.9 е винаги патологична. Стойности на ABI между 0.9-0.41 отговаря на лекa и умеренa ПАОБ, а стойност на ABI<0.4 говори за тежкa ПАОБ. Стъпално-брахиалният индекс <0.9 е показателен за периферна съдова болест с чувствителност от 90% и специфичност от 98% за откриване на стенози, по-високи от 50%.

Перифернaта артериална обструктивна болест на долните крайници е маркер за сърдечно-съдови усложнения. Резултатите на редица проучвания (Cardiovascular Health Study, Heart Outcomes Prevention Evaluation Study, Framingham Offspring Study, Edinburgh Artery Study) установяват, че пациентите с ПАОБ имат еднакъв релативен риск за сърдечно-съдова смъртност, като тези с ИБС и мозъчно-съдова болест (МСБ). Поради голямата честота на ПАОБ и нейната асоциация със сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, тези пациенти трябва да бъдат активно лекувани, за да се намали рискът от сърдечно-съдови усложнения и да се подобри качеството им на живот. Терапевтичното поведение включва модификация на рисковите фактори чрез промяна на начина на живот, лекарствена терапия, физическа рехабилитация, ендоваскуларна или оперативна реваскуларизация. Перифернaта артериална обструктивна болест на долните крайници е свързана с дислипидемията, която се изразява в повишени нива на общия и LDL-холестерол, понижаване на HDL-холестерола и хипертриглицеридемия. Рискът от развитие на ПАОБ се увеличава с 5% до 10% за 0.25 mmol/l повишаване на стойностите на общия холестерол. В епидемиологични проучвания стойностите на общия холестерол са по-високи при пациентите с ПАОБ в сравнение с тези без ПАОБ. Повишените стойности на триглицеридите в някои проучвания са свързани с наличието на ПАОБ, докато в други не са.

В много клинични проучвания е установено, че липидопонижаващата терапия намалява сърдечно-съдовите усложнения при болни с ИБС. Проведени са редица проучвания за влиянието на лечението със статини върху сърдечно-съдовия риск при пациенти с ПАОБ.

Клаудикационната болка възниква, когато артериалният кръвен ток на долните крайници не е достатъчен, за да отговори на метаболитните нужди на скелетната мускулатура по време на ходене. Трябва да се имат предвид няколко възможни механизми за влиянието на липидния профил върху клаудикационната болка. Един от тези механизми може да бъде чрез редукция на атеросклеротичните плаки в резултат на лечението със статини и по този начин подобряване на кръвотока в големите артерии на долните крайници. Ангиографски проучвания, които оценяват ефекта на статиновата терапия върху атеросклеротичните плаки, намират статистически значимо, но умерено увеличаване на съдовия лумен, което обаче не би оказало въздействие върху благоприятния ефект на хемодинамичния профил през стенотичния участък. По-малко вероятно е, че увеличаването на безболковото време на ходене се дължи на подобрението на хемодинамиката на артериите на долните крайници особено при липса на повишаване на ABI.

Друг механизъм, който трябва да се има предвид е, че статините водят до подобряване на вазомоторната регулация на кръвния ток, особено на микроциркулацията. Кръвният ток на артериално и капилярно ниво се регулира основно от симпатикусовата нервна система и се модулира от вазоактивни фактори, като азотен окис, простациклин и аденозин. Атеросклеротичните рискови фактори - повишени стойности на LDL-холестерола, понижаване на HDL-холестерола, както и повишаване на триглициеридите водят до ендотелна дисфункция и редукция на бионаличността на азотния окис, което причинява вторичен вазоспазъм на локалния вазомоторен тонус. Модификацията на липидния профил със статини показва повишаване на ендотел-зависимата вазодилатация. Теоретично това може да намали съдовата резистентност и да подобри скоростта на кръвния ток чрез колатерални съдове на долните крайници. Освен това детерминантите на време на ходене без болка и максималното време на ходене е вероятно да се различават помежду си и е възможно азотният окис да допринася в повече за първото отколко за второто време.

Статиновата терапия може да окаже влияние върху формирането на нови кръвоносни съдове. Данните, взети от проучвания с животни показват, че хиперхолестеролемията инхибира ангиогенезата. Всъщност редукцията на холестерола може да отстрани тази инхибиция и да позволи формирането на нови кръвоносни съдове, което би довело до подобряване на клаудикационните симптоми. Статиновите медикаменти могат да подпомогнат неоангиогенезата, която е независима от намаляването на нивото на холестерола. Резултатите от редица клинични проучвания показват подобряване на времето на ходене без болка при пациентите, приемали статин. Тези данни предполагат, че пациентите с клаудикацио имат полза от терапията не само по отношение редукцията на сърдечно-съдовите инциденти, а също така по отношение на подобряване на начина на живот.

В National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III наричат ПАОБ "ИБС рисков еквивалент" и по настоящем препоръчват провеждането на липидопонижаваща терапия при тези пациенти. Тези болни са в групата на високорисковите и много високорисковите, ако освен ПАОБ имат и един рисков фактор за атеросклероза.

Препоръките за профилактика и лечение на ПАОБ 2006 год. и Трансатлантическия консенсус (TASC II - 2007 год.) препоръчват лечение със статини при всички пациенти със симптоматична ПАОБ за достигане на таргетно ниво на LDL-холестерол <2.59 mmol/L (клас I, ниво В). Клас IIa препоръки са: Лечение със статини до таргетно ниво на LDL-холестерола <1.81 mmol/L при пациенти с ПАОБ и много висок риск от исхемични усложнения (ниво В); Лечението с фибрати може да е полезно при пациенти с ПАОБ и ниски стойности на HDL-холестерола, нормални стойности на LDL-холестерола и повишени стойности на триглицеридите (ниво С).

ПАЗ е ИБС-рисков еквивалент, като пациентите с ПАЗ се насочват за терапия за агресивно понижаване на холестерола, за да се намали коронарният риск. Има увеличаващи се доказателства обаче, че статиновата терапия също може да повлияе на естествения ход на ПАЗ и да подобри симптомите на клаудикацио.

Заключение: Съдовите хирурзи и ангиолозите трябва да преосмислят употребата на статини в терапията на всички пациенти с ПАОБ, съобразно тяхната възраст, пол и базисен липиден профил. Общата терапия на болните с диагностицирана ПАОБ трябва да включва и липидопонижаващ медикамент и да е насочена към намаляване на риска от мозъчен инсулт, миокарден инфаркт, смъртност и за подобряване на качеството на живот чрез намаляване на болката и запазване на виталитета на крайника.

Хронични бъбречни заболявания и ренопротекция
Ренопротективни ли са статините? Отговорът на този въпрос е неизвестен и ще трябва да изчакаме започналите рандомизирани клинични проучвания. Все пак данните до момента подкрепят положителния отговор. Post-hoc анализът на Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluatio (GREACE) проучването съобщи, че изчисленият креатининов клирънс (CrCl) се е подобрил с 12% при пациентите, приемащи Atorvastatin за период от 3 години и се е намалил с 5% при пациенти, които не приемат статинова терапия. Най-голямото повишаване на CrCl е било наблюдавано при пациентите с най-нисък изходен CrCl и употребата на най-високите дози Atorvastatin. По подобен начин, post-hoc анализите на Cholesterol and Recurrent Events (CARE) проучването разкри, че честотата на загубата на бъбречната функция е намалена с Pravastatin в сравнение с плацебо за 5-годишен период, като най-добър положителен ефект е бил наблюдаван при пациентите с най-силно бъбречно увреждане в началото. Наблюденията на повече от 10 000 пациенти, приемащи Rosuvastatin от 5-40 mg на ден за 3.8 години показаха, че GFR не се е променил или подобрил. Тези резулати са в съгласие с намаляването или спирането на прогресията на атеросклерозата, които са били и наблюдавани другаде при съпътстващата статинова терапия и предполагат, че статиновата терапия може да помогне за запазването на бъбречната функция при пациенти с повишен риск от атеросклеротично съдово заболяване.

Много липидолози смятат, че хроничните бъбречни заболявания трябва да се считат за ИБС-рисков еквивалент, поради силната връзка с атеросклеротичното съдово заболяване и повишения риск от съдови инциденти. Обаче не е известно дали прицелните пациенти с хронични бъбречни заболявания за липид-повлияваща терапия ще намалят сърдечно-съдовия риск. В скорошни случаи (контролирани анализи на 1 57