Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2012

Хиперурикемията като сърдечно-съдов рисков фактор

виж като PDF
Текст A
Д-р Иван Груев1, доц. д-р Антоaнета Тончева2



Връзката между подаграта и хипертонията, диабета, бъбречните заболявания и сърдечно-съдовите заболявания като цяло, е била известна още през XIX-ти век[1]. Но едва през 50-те и 60-те години на XX-ти век тази зависимост бива преоткрита от медицинската наука[2,3]. Оттогава редица епидемиологични проучвания доказват връзката между серумните нива на пикочната киселина и голям брой съдечно-съдови заболявания (ССЗ), като хипертония[2], метаболитен синдром[4], исхемична болест на сърцето[5], мозъчно-съдова болест[6], съдова деменция[7], прееклампсия[8] и бъбречни заболявания[9,10]. При това тази корелация е намерена не само при хиперурикемия (дефинирана като стойности на пикочната киселина над 360 μmol/l за жени и над 420 μmol/l за мъже), но и при нива на пикочната киселина (п.к.), считани за нормални - 310-330 μmol/l[11,12].  
 
Въпреки това, ролята на пикочната киселина (п.к.) като независим сърдечно-съдов рисков фактор продължава де е обект на дискусии. Някои водещи експерти, като Фрамингамската група например, оспорват мястото на пикочната киселина и считат, че клиницистите трябва да се осланят на традиционните рискови фактори[14]. В наши дни п.к. не е включена като независим рисков фактор в нито едно методично указание[15,16].  
 
Основна трудност за установяване на това дали п.к. пер се трябва да бъде считана за сърдечно-съдов рисков фактор се крие във факта, че повишените стойности на п.к. често са асоциирани с някои от традиционните кардио-васкуларни рискови фактори. Така например нивата на п.к. са повишени при доста високорискови групи, като постменопаузални жени, хипертоници, пациенти с метаболитен синдром или установено бъбречно заболяване.  
 
Повсеместната инвазия на прозападния начин на живот и хранене води до повишаване на серумните нива на п.к.[17]. Нещо повече, бързото покачване на заболеваемостта от хипертония, наднормено тегло, диабет и бъбречни заболявания в САЩ за последните 100 години е било асоциирано с прогресивно покачване на нивата на п.к.  
 
Средните нива за популацията са нарастнали от 210 μmol/l през 20-те години на ХХ–ти век до 360-390 μmol/l през 70-те години[18,19,20,21]. При жените стойностите на п.к са с 30 до 60 μmol/l по-ниски в сравнение с мъжете, вероятно поради урикозуричния ефект на естрогените[22].  
 
За да изследват ефекта на п.к. като независим рисков фактор, епидемиолозите често са използвали мултивариантния анализ. По този начин много проучвания стигат до заключението, че п.к не е независима от основните кардиоваскуларни рискови фактори (особено хипертонията)[14,23,24,25]. Нещо повече - ако п.к. представлява рисков фактор, то трябва да има ясен механизъм, чрез който тя осъществява негативното си въздействие. Някои автори изтъкват, че п.к. има функция на антиоксидант, като би следвало да е полезна, а не вредна за хората със ССЗ[26,27]. И накрая, повишението на нивата на п.к. при пациенти със ССЗ може просто да е резултат на честитe при тези болни намалена гломерулна филтрация, хиперинсулинизъм, бъбречна вазоконстрикция и употреба на диуретици, тъканна исхемия и оксидативен стрес (който повишава продукцията на п.к.)[28,29,30].  
 
През последните години обаче се наблюдава „ренесанс” в утвърждаването на ролята на пикочната киселина за развитието на ССЗ. Появиха се проучвания, контролирани за множество рискови фактори, които защитават хипотезата за независимата роля на п.к. като рисков фактор за ССЗ[13,31,32,33,34] и бъбречни заболявания[35,36,37].  
 
Други проучвания показват, че повишените стойности на п.к. имат предиктивна стойност за развитието на хипертония[38,39,40,4142,43,44,45], наднормено тегло[42], бъбречно заболяване[35,36,37] и диабет[46,47].  
 
Проучвания, използващи животински модели и клетъчни култури, спомогнаха за идентифициране на механизмите, чрез които п.к. може да индуцира развитието на ССЗ и бъбречни заболявания[48,49,50]. Така например има наблюдения, че хиперурикемията може да индуцира ендотелна дисфункция при плъхове, която може да се подобри при терапия с алопуринол[51]. При хора също е установено, че повишените нива на п.к. водят до ендотелна дисфункция и повишена ренинова активност. Освен това хиперурикемията предизвиква процеси на възпаление и оксидативни промени при адипоцитите, които играят ключова роля при развитието на метаболитен синдром при мишки с наднормено тегло[52]. Хроничната хиперурикемия предизвиква ренин-ангиотензиновата система и инхибира освобождаването на азотен окис от ендотела. По този начин се предизвиква ренална вазоконстрикция и повишаване на артериалното налягане и развитие на сол-чувствителна хипертония и атеросклероза.  
 
Предварителните резултати от някои по-нови проучвания показват ползите за редукция на ССЗ и бъбречните заболявания вследствие на понижението на п.к[9,10].  
 
Спорен е и въпросът дали понятията „каузален” и „независим” рисков фактор се припокриват напълно. Това заключение се оспорва от данните, че повишените нива на п.к. могат да бъдат едновременно директна и индиректна причина за ССЗ и бъбречна увреда. Например Yu и сътрудници докладват, че бъбречно заболяване се развива при 40% от пациентите с подагра, но те считат, че п.к. не е най-вероятната причина за това, тъй като повечето от тези пациенти развиват и хипертония, която с по-голяма степен на вероятност води до развитието на бъбречно заболяване[53]. Фрамингамското проучване твърди, че хиперурикемията не е „каузален” рисков фактор за ССЗ, защото не е независима от хипертонията[14]. Но ако повишаването на п.к. води до хипертония, а хипертонията предизвиква бъбречни и сърдечни болести, то тогава може би не е необходимо п.к да е независима от хипертонията, за да е рисков фактор за тези болести. Освен това съществуват наблюдения, че при хиперурикемия микроваскуларните промени се развиват дори и при добър контрол на кръвното налягане с диуретик. Тези данни в комбинация с наблюдаваните директни ефекти на п.к. върху ендотелните и съдовите гладкомускулни клетки дават основание за предположението, че п.к. има и независими от хипертонията негативни съдови ефекти[52,53].  
 
Съвременните експериментални и клинични проучвания показват, че повишените нива на п.к. могат да доведат до бъбречно увреждане, без депониране на кристали[49,50]. Механизмите, водещи до това, са гломерулосклерозата, интерстициалната фиброза и артериоларното увреждане[49,50]. Някои съвременни проучвания доказват, че понижаването на п.к. може да доведе до забавяне на прогресията на бъбречното заболяване, особено при пациенти с хиперурикемия[9].  
 
Някои от кардио-васкуларните ползи от прилагането на лосартан в проучването LIFE[54] и на аторвастатин в проучването GRACE[55] се отдават на способността на тези медикаменти да понижават нивата на п.к.  
 
Независимо от натрупването на много нови факти, все още съществуват неясноти около ролята на хиперурикемията за развитието на ССЗ. Трябва да отбележим, че голяма част от цитираните проучвания обхващат сравнително малък брой пациенти от строго дефинирани популации. Необходими са по-мащбни проучвания за доказване на ползите от понижаването на п.к. Освен това, подобрението на ендотелната функция при хиперурикемични пациенти се наблюдава само при пациенти, приемащи алопуринол, но не и при тези, получавали други медикаменти за понижаване на п.к.[56,57]. Това поставя въпроса дали позитивните ефекти от алопуринола не се дължат на неговата способност да блокира ксантин-оксидаза свързаните оксиданти (а не толкова на способността му да понижава пикочната киселина).  
 
Необходимо е и по-пълно изясняване на биологичните функции на п.к., за да разберем нейната роля за развитието на ССЗ. Въпреки че п.к може да има проинфламаторен ефект върху съдовите клетки и адипоцитите, тя може да действа и като антиоксидант[26,27]. Предполага се, че тези антиоксидантни ефекти на п.к. имат протективна роля за някои неврологични заболявания като мултиплена склероза и болест на Паркинсон. Същевременно п.к може да играе и ролята на прооксидант, чрез генериране на свободни радикали при своето разграждане или чрез стимулиране на НАДФ оксидазата[58,59]. Микрокристалите от п.к. могат да инициират и имуннен отговор, активирайки дендритните клетки и Т лимфоцитите[60,61]. Вероятно п.к. има и още недоизяснени ефекти върху ССЗ.  
 
Като заключение трябва да кажем, че на сегашния етап няма убедителни данни за препоръки за лечение на асимптоматичната хиперурикемия. Алопуринолът не е безобидно лекарство и може да предизвика тежък синдром на свръхчувствителност.  
Необходими са нови по- мащтабни проучвания за да се установи ползата от терапията на хиперурикемията /62/  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Davis N. The cardiovascular and renal relations and manifestations of gout. JAMA 1897; 29:261-262.  
2.   Cannon PJ, Stason WB, Demartini FE, Sommers SC, Laragh JH. Hyperuricemia in primary and renal hypertension. N Engl J Med 1966;275:457-464. [Web of Science][Medline].  
3.   Gertler MM, Garn SM, Levine SA. Serum uric acid in relation to age and physique in health and in coronary heart disease. Ann Intern Med 1951; 34:1421-1431. [Free Full Text].  
4.   Ford ES, Li C, Cook S, Choi HK. Serum concentrations of uric acid and the metabolic syndrome among US children and adolescents. Circulation 2007; 115:2526-2532. [Free Full Text].  
5.   Tuttle KR, Short RA, Johnson RJ. Sex differences in uric acid and risk factors for coronary artery disease. Am J Cardiol 2001; 87:1411-1414. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
6.   Lehto S, Niskanen L, Rönnemaa T, Laakso M. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Stroke 1998; 29:635-639. [Free Full Text].  
7.   Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall TD, et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults. Neurology 2007; 69:1418-1423. [Free Full Text].  
8.   Roberts JM, Bodnar LM, Lain KY, et al. Uric acid is as important as proteinuria in identifying fetal risk in women with gestational hypertension. Hypertension 2005; 46:1263-1269. [Free Full Text].  
9.   Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-59. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
10.   Talaat KM, el-Sheikh AR. The effect of mild hyperuricemia on urinary transforming growth factor beta and the progression of chronic kidney disease. Am J Nephrol 2007; 27:435-440. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
11.   Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension 2003; 42:247-252. [Free Full Text].  
12.   Nakagawa T, Tuttle KR, Short RA, Johnson RJ. Fructose-induced hyperuricemia as a casual mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol 2005; 1:80-86. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
13.   Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssönen K, et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study. Arch Intern Med 2004; 164:1546-1551. [Free Full Text].  
14.   Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131:7-13. [Free Full Text].  
15.   Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-2572. [Erratum, JAMA 2003; 290:197.] [Free Full Text].  
16.   Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, et al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases. Circulation 2002; 106:388-391. [Free Full Text].  
17.   Johnson RJ, Titte S, Cade JR, Rideout BA, Oliver WJ. Uric acid, evolution and primitive cultures. Semin Nephrol 2005; 25:3-8. [Web of Science][Medline].  
18.   Fishberg AM. The interpretation of increased blood uric acid in hypertension. Arch Intern Med 1924; 34:503-507. [Free Full Text].  
19.   Jacobson BM. The uric acid in the serum of gouty and non-gouty individuals: its determination by Folin's recent method and its signficance in the diagnosis of gout. Ann Intern Med 1938; 11:1277-1295. [Free Full Text].  
20.   Hall AP, Barry PE, Dawber TR, McNamara PM. Epidemiology of gout and hyperuricemia: a long-term population study. Am J Med 1967; 42:27-37. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
21.   Freedman DS, Williamson DF, Gunter EW, Byers T. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol 1995; 141:637-644. [Free Full Text].  
22.   Adamopoulos D, Vlassopoulos C, Seitanides B, Contoyiannis P, Vassilopoulos P. The relationship of sex steroids to uric acid levels in plasma and urine. Acta Endocrinol (Copenh) 1977; 85:198-208. [Free Full Text].  
23.   Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ, Rosamond WD. Serum uric acid and risk of coronary heart disease: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol 2000; 10:136-143. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
24.   Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH. Serum urate and the risk of major coronary heart disease events. Heart 1997; 78:147-153. [Free Full Text] .  
25.   Wheeler JG, Juzwishin KD, Eiriksdottir G, Gudnason V, Danesh J. Serum uric acid and coronary heart disease in 9,458 incident cases and 155,084 controls: prospective study and meta-analysis. PLoS Med 2005; 2:e76-e76. [CrossRef][Medline].  
26.   Ames BN, Cathcart R, Schwiers E, Hochstein P. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1981;78:6858-6862. [Free Full Text]  
27.   Nieto FJ, Iribarren C, Gross MD, Comstock GW, Cutler RG. Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? Atherosclerosis 2000; 148:131-139. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
28.   Cappuccio FP, Strazzullo P, Farinaro E, Trevisan M. Uric acid metabolism and tubular sodium handling: results from a population-based study. JAMA 1993; 270:354-359. [Free Full Text].  
29.   Messerli FH, Frohlich ED, Dreslinski GR, Suarez DH, Aristimuno GG. Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med 1980; 93:817-821. [Free Full Text].  
30.   Quiñones Galvan A, Natali A, Baldi S, et al. Effect of insulin on uric acid excretion in humans. Am J Physiol 1995; 268:E1-E5. [Web of Science][Medline].  
31.   Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K, Takishita S. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort. Am J Kidney Dis 2004; 44:642-650. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
32.   Iseki K, Oshiro S, Tozawa M, Iseki C, Ikemiya Y, Takishita S. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects. Hypertens Res 2001; 24:691-697. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
33.   Tomita M, Mizuno S, Yamanaka H, et al. Does hyperuricemia affect mortality? A prospective cohort study of Japanese male workers. J Epidemiol 2000; 10:403-409. [Web of Science][Medline].  
34.   Alper AB Jr, Chen W, Yau L, Srinivasan SR, Berenson GS, Hamm LL. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: the Bogalusa Heart Study. Hypertension 2005; 45:34-35. Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K, Takishita S. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort. Am J Kidney Dis 2004; 44:642-650. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
35.   Iseki K, Oshiro S, Tozawa M, Iseki C, Ikemiya Y, Takishita S. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects. Hypertens Res 2001; 24:691-697. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
36.   Tomita M, Mizuno S, Yamanaka H, et al. Does hyperuricemia affect mortality? A prospective cohort study of Japanese male workers. J Epidemiol 2000; 10:403-409.  
37.   Dyer AR, Liu K, Walsh M, Kiefe C, Jacobs DR Jr, Bild DE. Ten-year incidence of elevated blood pressure and its predictors: the CARDIA study. J Hum Hypertens 1999; 13:13-21. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
38.   Forman JP, Choi H, Curhan GC. Plasma uric acid level and risk for incident hypertension among men. J Am Soc Nephrol 2007; 18:287-292. [Free Full Text].  
39.   Hunt SC, Stephenson SH, Hopkins PN, Williams RR. Predictors of an increased risk of future hypertension in Utah: a screening analysis. Hypertension 1991; 17:969-976. [Free Full Text].  
40.   Imazu M, Yamamoto H, Toyofuku M, et al. Hyperinsulinemia for the development of hypertension: data from the Hawaii-Los Angeles-Hiroshima Study. Hypertens Res 2001; 24:531-536. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
41.   Krishnan E, Kwoh CK, Schumacher HR, Kuller L. Hyperuricemia and incidence of hypertension among men without metabolic syndrome. Hypertension 2007; 49:298-303. [Free Full Text].  
42.   Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension 2003; 42:474-480. [Free Full Text].  
43.   Mellen PB, Bleyer AJ, Erlinger TP, et al. Serum uric acid predicts incident hypertension in a biethnic cohort: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Hypertension 2006; 48:1037-1042. [Free Full Text].  
44.   Nagahama K, Inoue T, Iseki K, et al. Hyperuricemia as a predictor of hypertension in a screened cohort in Okinawa, Japan. Hypertens Res 2004; 27:835-841. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
45.   Nakanishi N, Okamoto M, Yoshida H, Matsuo Y, Suzuki K, Tatara K. Serum uric acid and risk for development of hypertension and impaired fasting glucose or Type II diabetes in Japanese male office workers. Eur J Epidemiol 2003; 18:523-530. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
46.   Dehghan A, van Hoek M, Sijbrands EJ, Hofman A, Witteman JC. High serum uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes. Diabetes Care 2008; 31:361-362. [Free Full Text].  
47.   Lee JE, Kim YG, Choi YH, Huh W, Kim DJ, Oh HY. Serum uric acid is associated with microalbuminuria in prehypertension. Hypertension 2006; 47:962-967. [Free Full Text].  
48.   Mazzali M, Kanellis J, Han L, et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 282:F991.  
49.   Kang DH, Nakagawa T, Feng L, et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2888-2897. [Free Full Text].  
50.   Mercuro G, Vitale C, Cerquetani E, et al. Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk. Am J Cardiol 2004; 94:932-935. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
51.   Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, Johnson RJ. Adverse effects of the classical antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293:C584-C596. [Free Full Text.  
52.   Yü TF, Berger L, Dorph DJ, Smith H. Renal function in gout. V. Factors influencing the renal hemodynamics. Am J Med 1979; 67:766-771. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
53.   Høieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int 2004; 65:1041-1049. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
54.   Athyros VG, Elisaf M, Papageorgiou AA, et al. Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Am J Kidney Dis 2004; 43:589-599. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
55.   George J, Carr E, Davies J, Belch JJ, Struthers A. High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid. Circulation 2006; 114:2508-2516. [Free Full Text.  
56.   Waring WS, McKnight JA, Webb DJ, Maxwell SR. Lowering serum urate does not improve endothelial function in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2007; 50:2572-2579. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
57.   Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, Johnson RJ. Adverse effects of the classical antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293:C584-C596. [Free Full Text].  
58.    Santos CX, Anjos EI, Augusto O. Uric acid oxidation by peroxynitrite: multiple reactions, free radical formation, and amplification of lipid oxidation. Arch Biochem Biophys 1999; 372:285-294. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
59.   Shi Y, Evans JE, Rock KL. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells. Nature 2003; 425:516-521. [CrossRef][Web of Science][Medline].  
60.   Shi Y, Galusha SA, Rock KL. Cutting edge: elimination of an endogenous adjuvant reduces the activation of CD8 T lymphocytes to transplanted cells and in an autoimmune diabetes model. J Immunol 2006; 176:3905-3908. [Free Full Text].  
61.    Feig D. I., Kdng D-H, Johnson RJ, Uric Acid and Cardiovascular Risk, NEJM, 2008, 359,1881-1821.