Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2012

Кристални артропатии – многообразие и предизвикателства в рутинната клинична практика

виж като PDF
Текст A
Д-р Н. Маринова



Подагра  
Подаграта е заболяване на обмяната, което се характеризира с натрупване в тъканите на кристали от мононатриев урат (МНУ). Заболяването е познато още от Хипократ, като според него причините за подаграта се крият в злоупотребата с вино, с храна и в сексуалните екцесии, с избягването на които се лекува болестта. Думата подагра произлиза от гръцки и означава „крак + капан” или „жертва”.  
 
Патогенеза  
Формирането на кристалите МНУ изисква високи нива на серумната пикочна киселина и болестта може да бъде определена като следствие на хиперурикемия, въпреки че някои от пациентите с хиперурикемия никога не развиват подагра, което означава, че болестта е мултифакторна. Съществува обаче относителна зависимост между серумните нива на пикочната киселина и честотата на подаграта: при нива на пикочната киселина от 420-470 микромол/л – подаграта е с честота 0.9/1000; 480-530 микромол/л – честота 4.1/1000 и при стойности над 540 микромол/л - 49/1000. 7% от възрастните мъже имат завишени стойности на пикочната киселина в серума спрямо нормата, но не всички от тях са болни от подагра.  
 
Връзката между подаграта и хиперурикемията е описана от Garrod през XIX-ти век и така се превръща в първото заболяване с установени биохимични нарушения. При човека и висшите примати пикочната киселина е краен продукт на пуриновото разграждане. При бозайниците ензимът уриказа разгражда пикочната киселина до по-лесно разтворимия алантоин, но еволюцията води до загубата на този ензим.  
 
Серумната концентрация на пикочната киселина зависи от пола и възрастта. В детската възраст серумните нива на пикочна киселина са ниски, независимо от пола. В пубертета нивата на пикочна киселина достигат до тези на възрастните, поради намаляване на бъбречния клирънс на уратите, най-вече при жени. При мъжкия пол нивата на пикочна киселина се повишават бавно с възрастта. След края на пубертета нивата при жените са по-ниски от тези при мъжете и в менопаузата се изравняват. Тези факти обясняват защо децата не боледуват от подагра, освен момчетата с много рядък генетичен дефект и това, че при мъжете рискът от подагра започва скоро след пубертета, докато при жените подаграта се наблюдава в менопаузата.  
 
Три фактора повлияват нивата на пикочната киселина:  
1.   Тотално количество на произведената пикочна киселина.  
2.   Ренален клирънс на урати.  
3.   Чревна екскреция на урати.  
 
Една хиперурикемия може да се дължи на повишен внос на пурини, на повишено образуване, на намалена екскреция, на намалена уриколиза или комбинация от тези фактори. Вносът на пурини с храната играе относително малка роля. Една свободна от пурини диета намалява нивото на пикочна киселина в серума с 59-72 микромол/л, но не коригира хиперурикемията.  
 
Видове подагра и характер на метаболитното увреждане  
С увеличена продукция на урати  
-   Първична хиперурикемия – идиопатична; увеличена de novo пуринова синтеза; недостатъчност на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил трансферазата (ХГФРТ); пълна липса на ензима – синдром на Lesh-Nyham; повишена активност на ФРПФ синтетазата.  
-   Вторична хиперурикемия – повишена деградация на АТФ; гликогенова болест; тъканна хипоксия; употреба на етанол; миопатия при усилие; злокачествени болести; псориазис; екцесивна употреба на пурини.  
С намалена екскреция на урати  
-   Първична хиперурикемия – намалена тубулна секреция на урати.  
-   Вторична хиперурикемия – хронична бъбречна болест с намалена бъбречна маса; болести с намаление на екстрацелуларния обем течности – дехидратация, диуретици; гладуване; диабетна кетоацидоза; токсикоза на бременността.  
 
Основни патогенетични форми на подаграта  
-   Обмяна на пикочната киселина при здрави индивиди: пуриновата синтеза е нормална, тъканните пурини се разпадат в нормална степен и затова пурините в тъканите и пикочната киселина в кръвта, както и нейното излъчване в урината са в нормални граници.  
-   Обмяна на пикочната киселина при класическа подагра: наблюдава се увеличена синтеза на пурини в тъканите, което води до увеличена пикочна киселина в кръвта, както и увеличение на нейното излъчване в урината. Има условия за образуване на тофи.  
-   Обмяна на пикочната киселина при вторична подагра при разпад на клетки (тумори и хемопатии), увеличение на пурините в тъканите, увеличение на пикочната киселина в кръвта и увеличение на излъчването с урината. Има условия за образуване на тофи.  
-   Обмяна на пикочната киселина при бъбречна подагра – първична от намаление само на уратния клирънс, а вторична от тотално увреждане на бъбречната функция: няма повишено образуване на пурини или разпад на клетки, затова пурините в тъканите са в нормални стойности, но нивото на пикочната киселина в кръвта е увеличено, а отделеното количество в урината е намалено. Има условия за образуване на тофи.  
 
Повечето случаи на подагра се дължат на комбинация от няколко механизми.  
 
Клинична картина  
Най-често подаграта протича под формата на остър моноартрит с предилекция в засягането на ставите на долните крайници и като класика първата МТФС е на палеца. При повече от 50% от случаите на подагра заболяването датира от друга става – интертарзални стави, субталарна става, глезен, коляно, китка, МКФС, интерфалангиални стави на дланта. Чести локализации за начало на болестта са и ахилесът и олекранонната бурса. В 10% от случаите подаграта може да датира с олигоартрит, а при постменопаузални жени полиартикуларната форма не е рядка. В класическия вариант на болестта протичането е пристъпно с редуване на продължителни междупристъпни периоди, през които пациентите са асимптомни. Ако болестта прогресира без терапия, пристъпите зачестяват, стават полиартикуларни и се наблюдават тофи. По-рядко болестта протича като хроничнопрогресиращ олиго- или полиартрит и се налага диференцирането от РА и спондилоартропатия. Всички стави могат да бъдат засегнати от подагра – вкл. ТБС, акромиоклавикуларната става и много рядко аксиаления скелет. Тези форми на болестта се доказват само с идентификация на кристали от МНУ от синовиална течност. Подагрозното възпаление се характеризира с изключителна интензивност на симптомите и болката – максималната сила се достига за часове. При повърхностно разположените стави се наблюдава изразен еритем на съответната ставна зона с оток и излющване на надлежащата кожа впоследствие в следващите дни – такива са ставните пристъпи на стъпалото и дланта. При по-дълбоко разположените стави е налице само ставен оток. При засягане на голяма става или при полиартикуларните форми често настъпва треска с температура, имитирайки септичен процес. Подагрозното възпаление може да протече и по-вяло под формата на подостър или хроничен артрит. При възрастни пациенти с диуретична терапия подаграта може да имитира възпаление на Хеберденови възли или възли на Бушард.  
 
Тофите са белезникави възли, най-често разположени в околоставните зони и могат да бъдат първа проява на подаграта, но обичайно се наблюдават при дългогодишни, нелекувани или неправилно лекувани форми на болестта. Подаграта с тофи не е отделна форма на болестта, а е резултат на закъсняла диагноза или грешна терапия. Тофите имат деструктивна роля по отношение на ставната структура, ограничават подвижността в ставата и се демонстрират с характерна рентгенова картина на костни ерозиии. Тофите могат да бъдат и подкожни, далече от ставните структури (като например тези на ушната мида) и да служат за диагностичен критерий.  
 
Диагноза на подаграта  
Серумните нива на пикочната киселина са с много ниска специфичност и сензитивност и не представляват диагностичен тест за болестта, поради особеностите, изложени по-горе. Подаграта се диагностицира при изолиране на кристали от МНУ от синовиалната течност на стави, засегнати от болестта по време на криза или в междупристъпния период по друг повод, както и при изследване на пунктат от тофа и доказване на същите кристали. Кристалите от МНУ се разтварят в резултат на терапията, понижаваща пикочната киселина при лекувани пациенти и накрая изчезват в зависимост от локалната уратна концентрация, като времето за изчезването им зависи от давността на болестта. Идентификацията на кристалите от ставна течност е лесен и бърз метод с помощта на микроскопски анализ. Използването на поляризационен микроскоп е описано през 1961 год. и до днес остава основен способ за диагностично уточняване на пациентите с подагра и други кристални артропатии, особено при нетипичните форми – олиго- и полиартикуларни форми, подагра при жени, вяло протичащи хронични форми, редки локализации, подагра с нормална пикочна киселина, тофи на нетипични места. С помощта на поляризационния микроскоп се идентифицират и други видове кристали, освен подагрозните – Са пирофосфат дихидрат (CPPD); Са хидроксиапатит (CH); Са оксалат (СО). Първите два вида се идентифицират в 60% от пациентите с остра кристална криза, но съществуват и смесени форми, при които диагнозата с поляризационен микроскоп се затруднява.  
 
Рентгеновите промени са по-късна проява на болестта при дълготрайно протичане и при малък процент от пациентите и липсата им не изключва наличието на подагра.  
 
Препоръки на EULAR (Европейска антиревматична лига) относно диагностиката на подаграта  
1. При остри пристъпи бързото развитие на силна болка, оток и палпаторна болезненост, достигащи максимума си за 6-12 часа, особено с подчертан еритем, е показателно за кристално възпаление, макар и неспецифично за подагра.  
2. При типични прояви на подагра (като рецидивиращ остър артрит на МТФС-1 с хиперурикемия) клиничната диагноза е приемливо точна, но не е сигурна без доказване на кристали.  
3. Доказването на кристали от МНУ в аспирати от синовиална течност или тофи позволява сигурна диагноза на подагра.  
4. Препоръчва се рутинно изследване за МНУ кристали във всички аспирати на синовиална течност, получени от възпалени стави с неясна диагноза.  
5. Установяването на МНУ кристали от асимптоматични стави може да позволи сигурна диагноза в междупристъпните периоди.  
6. Падагра и инфекция може да съществуват съвместно, така че ако е суспектен септичен артрит, дори и да са установени МНУ кристали, все пак трябва да се направят натривка с оцветяване по Gramm и посявка от синовиална течност.  
7. Макар и да са най-важният рисков фактор за подагра, нивата на пикочна киселина в серума нито потвърждават, нито изключват подагра, понеже много хора с хиперурикемия не развиват подагра, а по време на остри пристъпи нивата могат да бъдат нормални.  
8. Бъбречната екскреция на пикочна киселина трябва да се определя при подбрани болни от подагра, специално онези с фамилна анамнеза за ювенилна подагра, с начало на болестта преди 25-год. възраст или с бъбречни камъни.  
9. Макар че Рö графиите може да бъдат полезни за диференциалната диагноза и може да показват типични признаци при хронична подагра, те не са полезни при потвърждаване на диагнозата на ранна или остра подагра.  
10. Трябва да се вземат предвид рисковите фактори за подагра и асоциираните съпътстващи заболявания, вкл. елементите на метаболитния синдром (затлъстяване, хипергликемия, хиперлипидемия, хипертония).  
 
Лечение на подаграта  
Препоръки на EULAR за лечение на подаграта  
1.   Оптималното лечение изисква нефармакологични и фармакологични средства и трябва да се съобразява със:  
- специфичните рискови фактори - серумно ниво на пикочната киселина, предходни пристъпи, Ро признаци;  
- клиничната фаза - акутна/рецидивираща подагра, подагра в междупристъпен период, хронична подагра с тофи; - общи рискови фактори – възраст, пол, затлъстяване, алкохолна консумация, лекарства, повишаващи урикемията, медикаментозни взаимодействия и придружаващи заболявания.  
2.   Обучението на болния и съветите за подходящ начин на живот с оглед намаляване на теглото, диета и намаляване консумацията на алкохол, особено бирата са основните страни на лечението.  
3.   Отношението към съпътстващите заболявания и рискови фактори като хиперлипидемия, хипертония, хипергликемия, затлъстяване и тютюнопушене трябва да бъде важна част от лечението на подаграта.  
4.   Колхицин перорално и/или НСПВС са средства от първа линия за системно лечение на острите пристъпи. При липса на контраиндикации, НСПВС са подходящ и добре приеман избор.  
5.   Високите дози на Колхицин водят до странични действия, а ниските (напр. 0.5 mg, 3 пъти дневно) може да бъдат достатъчни за някои болни с остра подагра.  
6.   Интраартикуларната аспирация и инжекция на стероид с продължително действие е ефективно и безопасно лечение на остър пристъп.  
7.   Уратопонижаваща терапия е показана при болни с рецидивиращи остри пристъпи, артропатия, тофи или Ро подагрозни промени.  
8.   Целта на уратопонижаващото лечение е да се усили разтварянето на кристали и да се предотврати образуването им. Това се постига чрез поддържането на пикочната киселина в серума под точката на сатурация с МНУ - до 360 микромол/л.  
9.   Алопуринолът е подходящ медикамент за дългосрочно снижаване на пикочната киселина. Той трябва да се започва с ниска доза (напр. 100 mg/дн.) и ако е необходимо да се повишава със 100 мg през 2-4 седмици. Дозата трябва да се коригира при болни с бъбречно увреждане. Ако се развие токсичност, следващи възможности за избор са друг инхибитор на ксантиноксидазата, урикозуричен препарат или десенсибилизация към Алопуринол (последното само при случаи с лек обрив).  
10.   Урикозурични средства, като Пробенецид и Сулфинпиразон, могат да се използват като алтернатива на Алопуринол при болни с нормална бъбречна функция, но са относително противопоказани при болни с уролитиаза. Бензбромарон може да се използва при болни с лека до умерена бъбречна недостатъчност, но носи малък риск за хепатотоксичност.  
11.   Профилактика на остри пристъпи през първите месеци на уратопонижаваща терапия може да се постигне с Колхицин 0.5-1 mg дн. и/или с НСПВС с гастропротекция, ако има показания.  
12.   Когато подаграта е свързана с диуретична терапия, да се спре диуретикът, ако е възможно. При хипертония и хиперлипидемия да се обмисли използването на Лосартан, респективно Фенофибрат – и двата имат умерени урикозурични действия.  
 
Нови терапевтични средства при подагра  
Новите препарати за редукция на серумните нива на пикочна киселина в близко бъдеще са:  
Febuxostat е непуринов селективен инхибитор на ксантиноксидазата, който демонстрира по-висока ефикасност от 300 mg Allopurinol.  
Rasburicase - рекомбинантната уриказа е успешно използвана при особено тежките случаи на подагра, като вече са налице и пегилирани форми на препарата – тези медикаменти са създадени да разрушават уратните депозити по-бързо от наличните до момента медикаменти и предстоят да навлязат в клиничната практика.  
 
Заключение  
Подаграта е заболяване с обратимо натрупване на депозити от МНУ – разтварянето на кристалите означава лечение на болестта.  
 
За да елиминираме кристалите, серумните нива на пикочна киселина трябва да се поддържат под 360 микромол/л.  
След разтварянето на кристалите, модифицирането на стила на живот е необходимо за поддържане на серумните нива на пикочна киселина под нормата за предотвратяване на нови пристъпи.  
 
В повечето случаи подагрозните атаки се лекуват успешно с НСПВС и ниски дози Колхицин или вътреставни КС.  
 
Разработени са нови лекарства за понижаване на пикочната киселина.  
Да диагностицираме подаграта означава да открием и лекуваме придружаващите метаболитни увреждания.  
 
Други кристални артропатии  
Кристалните артропатии са група ставни заболявания, белязани от отлагането на различен тип кристали в ставните и околоставните тъкани, което води до изразена вариабилност в клиничните прояви - от асимптоматично протичане до тежки остри артрити и хронични артропатии с изразена ставна деструкция.  
 
Класификация на кристалните артропатии  

Тип на кристала

Остро състояние

Хронично състояние

Мононатриев урат

Остър подагрозен артрит

Хронична подагра

Калциев пирофосфат (CPPD)

Остра псевдоподагра

Пирофосфатна артропатия

Хидроксиапатит

Остър калцифицирaщ периартрит

Деструктивна артропатия

Оксалати

Остър артрит

Хроничен артрит

Холестерол - РА и ОА

Остър артрит

Хроничен артрит

 
 
Калциево-пирофосфатна артропатия – болест, причинена от отлагане на кристали от калциев пирофосфат дихидрат (CPPD) в ставните и околоставните тъкани, проявяваща се клинично с пристъпна болка, оток, затопляне и ограничена подвижност в засегнатата става. Най-честата кристална артропатия засяга 5% от населението.  
 
Най-често засегнатите стави са коленните стави и по-точно изолирано засягане на феморопателарната става, китката и симфизата, но също и в лакътна, раменна става и глезен. Много често термините калциево-пирофосфатна артропатия, хондроколциноза и псевдоподагра се отъждествяват, но се налагат някои пояснения в тази терминология:  
1. Псевдоподаграта е клинично състояние с хронично-прогресиращ артрит с непрекъснат ход или периодични ставни атаки от тежък остър артрит, най-често на една става (коляно например). При ангажиране на големи стави обикновено е налице фебрилитет и може да симулира бактериална инфекция. При повърхностно разположени стави, например китка, се наблюдава зачервяване и оток за разлика от дълбоко разположени стави, каквито са тазобедрените. Възможен е пристъпен ход на болестта с чести пристъпи, както и вариант с дълги периоди на ремисия на заболяването.  
2. Хондрокалциноза – асимптоматично отлагане на кристали CPPD в ставните хрущяли с наличие единствено на рентгенови белези - линеарни отлагания на CPPD кристали в ставния хрущял или калцификация на последния, най-често колянна става и китка. Такива отлагания на CPPD кристали се формират и в сужожилните инсерции и лигаменти. Хондрокалцинозата е често срещана във възрастното здраво население - 15% от лицата между 65-74 год.; 36% между 75-84 год. и 44% при възраст над 85 год. При наличие при млади пациенти – да се изключи ендокринна и друга патология – хиперпаратиреоидизъм, хемохроматоза, хипофосфатазия, хипомагнезиемия.  
3. CPPD артропатия – характеризира се с едновременно наличие на причинено от CPPD кристали ставно увреждане и ставно възпаление, което може да бъде хронично в една или повече стави; епизодично или да мигрира от една на друга стави с междупристъпни периоди между засягането на ставите.  
 
Диапазонът на болестта е широк – от остеоартрит с типична клинична картина, при който CPPD кристалите се идентифицират в ставен пунктат при инцидентен пристъп на възпаление до много по-типични случаи на пирофосфатна артропатия. За разлика от остеоартрита CPPD артропатията засяга китката, лакъта и рамото, много рядко засегнати от първична остеоартроза. Характеризира се с големи субхондрални кисти и хипертрофична костна реакция, докато при остеоартрозата кистите са по-малки и хипертрофичната реакция е по-слаба.  
 
CPPD артропатията е асоциирана с калцифи циращ тендинит, хондрокалциноза и Са депозити в периартикуларната съединителн тъкан. CPPD артропатията може да доведе до бърза и тежка ставна деструкция с интраартикуларни ставни фрагменти.  
 
Диагноза на CPPD  
Съгласно критериите на Ryan и Mc Carty, диагнозата се базира на Ро доказателства за характерни калцификати и верификация на типични кристали в ставната течност. Най-сигурният метод за установяване на болестта е микроскопският анализ на синовиална течност, по възможност на поляризационен микроскоп – за разлика от игловидните кристали при подагра, тук формата на кристалите е най-често ромбовидна.  
 
В клиничната практика най-бърз и достъпен метод за диагноза на калциево-пирофосфатната артропатия е ставната ехография – сензитивност 86% и специфичност 96.4%. Ставната ехография демонстрира броя, размера, формата и локализацията на отлаганията, както и идентифицира увредите на ставните структури – напр. тендинози и сухожилни руптури. Ехографската характеристика на CPPD кристалите е представена под няколко варианта - тънки хиперехогенни ивици, паралелни на повърхността на хиалинния хрущял (хондрокалциноза), напр. колянна става; хиперехогенни фокуси във фиброзния хрущял и сухожилията или хомогенни овални депозити в бурси и ставни рецесуси.  
 
Диференциална диагноза на CPPD  
1.   Остър моноартрит – подагра, септичен артрит, реактивен артрит.  
2.   Хроничен полиартрит – РА.  
3.   Остеоартроза, спондилоза.  
4.   Сакроилеит.  
5.   Артропатия на Шарко.  
6.   Бурсити, тендинити, сухожилни руптури.  
7.   Синдром на карпалния канал.  
8.   Треска с неясна етиология.  
 
Лечение  
Не се различава от това на подаграта – покой и лед на възпалената става; Колхицин по схема; НСПВС във високи дози и локални апликации на кортикостероиди. И тук най-важният принцип е максимално ранното начало на лечението с първите симптоми.  
 
Заключение  
Кристалните артропатии са заболявания с многофакторна етиология, сложна патогенеза, изключително многообразие в клиничната картина, неповторима както при различните пациенти, така и по отношение на изявите на болестта в хода на еволюцията на всеки отделен случай. Това ангажира истинския клиницист с отговорен индивидуален подход в диагностичния процес и избора на терапевтична стратегия в ежедневния контакт с болния.