Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2012

Новости в лечението на подаграта

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р А. Баталов1, д-р И. Яков2, д-р З. Баталов1



Подаграта е заболяване, проявяващо се с остри кризи, свързани с отлагането на кристали (мононатриев урат) в ставите и околните меки тъкани. Засега това е единствената лечима форма на артрит. За пръв път за това заболяване говорят още египтяните през 2640 г. пр. Хр.  
 
По-доброто разбиране на патофизиологичните механизми на заболяването, заедно с идентифицирането на много генетични компоненти при пациенти с подагра, помага много при прилагането на новите лекарствени средства за борба с това заболяване. Освен това стана възможно включването на по-стари медикаменти в съвременни сравнителни проучвания, като по този начин може да се направи по-детайлен анализ на употребата им в днешно време, когато коморбидитетът е много често явление при пациентите с подагра. Епидемиологичните проучвания, засягащи качеството на живот на пациенти с подагра, добавиха към опциите за лечение правото на избор между различни медикаменти. Освен това пациенти, които не могат да приемат даден медикамент или не се повлияват добре от традиционното лечение, вече могат да бъдат лекувани с алтернативни медикаменти и да подобрят качеството си на живот, намалявайки подагрозните пристъпи.  
 
За съжаление трябва да се отбележи, че въпреки че подаграта е открита още в древността, тя все още е недобре лекувано заболяване. Този факт най-вероятно се дължи на назначаването на лечение от неспециалисти в по-голямата част от случаите. С появата на нови и по-скъпи медикаменти за лечение на подагра, това явление може би ще отстъпи място на лечението от специалисти, като по този начин ще доведе до оптимизирането му и излекуването на по-голям брой пациенти.  
 
За да се подобри грижата за пациента от страна на специалистите и неспециалистите, са изработени ръководства от British Society of Rheumatology (BSR) и European League against Rheumatology (EULAR). Те дават прагматични насоки, но изискват постоянно обновяване на базата данни относно новопоявяващите се медикаменти за лечение на подаграта. Тази статия има за цел да запознае читателите с най-новите начини и медикаменти за справяне с подаграта.  
 
Остър подагрозен пристъп  
Колхицин.
Колхицинът е стар, но изпитан медикамент с положителни патофизиологични ефекти, който се извлича от Colchicum autumnale. Той намалява фагоцитозата и транспорта на мононатриеви кристали, а също така повлиява миграцията на неутрофилите в ставите, редуцирайки броя на адхезионните молекули върху ендотелните клетки в отговор на IL-1 или TNF-алфа. Освен това е установено, че колхицинът потиска активирането на NALP3 inflammasome-driven caspase-1, чрез инхибиране на микротубулите. Това от своя страна води до понижаване на натрупването на мононатриев урат.  
 
В наши дни колхицинът се използва вече както за лечение, така и за профилактика на подагрозните пристъпи. Стандартната доза за профилактика е 1.2 mg дневно.  
 
Все по-често се среща мнението, че ниските дози колхицин са също толкова ефективни при справянето с подагрозната криза, колкото и високите дози, но страничните ефекти са по-малко. Robert Terkeltaub, професор по медицина от Калифорнийския университет в Сан Диего, съобщава, че от 185 пациенти, участващи в проучване за ефективността на различните дози колхицин (Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation - AGREE), 34.6% от 52 пациентите на високи дози колхицин (1.2 mg начална доза, последвана от 0.6 mg на всеки час за 6 часа = 4.8 mg общо за деня) са постигнали намаляване на болката с 50% за 24 часа (по скалата за болка на Likert от 0 до 10), докато при пациентите на ниски дози колхицин (1.2 mg начална доза, последвана от 0.6 mg след 1 час = 1.8 mg общо), този ефект е постигнат при 43.2% от 74 пациенти. Пациентите са имали право да приемат НСПВС при нетърпима болка, персистираща след поне една доза от назначения медикамент. Оказва се, че от пациентите на ниски дози колхицин, 31% са поискали НСПВС. При пациентите на високи дози колхицин този процент е бил 35%, а при тези, приемащи плацебо – 50%. Разликите между трите групи пациенти са очевидни.  
 
Terkeltaub казва, че странични реакции (главно диария) са се появили при около 30% от пациентите, приемащи ниски дози колхицин и при такива, приемащи плацебо, докато за пациенти на високи дози колхицин този процент е по-висок. Освен това той съобщава, че за тези 24 часа болката от мъчителна е станала поносима. Това означава, че терапията с ниски дози колхицин е също толкова ефикасна, както и терапията с високи дози. Имайки предвид токсичността на колхицина (супресия на костния мозък, проблеми от страна на ГИТ, нервномускулна токсичност), той стига до извода, че ниските дози са за предпочитане пред високите дози колхицин при лечението на острия подагрозен пристъп. Препоръчва се доза 1.8 mg дневно колхицин при остър подагрозен пристъп. Освен това се оказва, че няма значителна разлика в пиковите нива на колхицина при пациентите, приемащи ниски дози колхицин, и тези на високи дози колхицин.  
 
Анти-IL-1 терапия. Блокирането на IL-1 е нова, но много ефикасна концепция в лечението на острия подагрозен пристъп. Основата на това лечение се крие във факта, че кристалите мононатриев урат стимулират инфламазомата при подагра, което от своя страна води до повишена секреция на IL-1-бета. Редица нови изследвания показват, че инхибиторите на IL-1 блокират неговата секреция по гореописания механизъм, а също така и секрецията му от макрофагите чрез toll-like рецепторен механизъм.  
 
При пациенти с остри подагрозни пристъпи се прилагат следните анти- IL-1 медикаменти: canakinumab, rilonacept и anakinra.  
 
Schlesinger и колегите му от University of Medicine and Dentistry в New Jersey Robert Wood Johnson Medical са направили проучване, изследващо ефикасността на canakinumab (изцяло човешки моноклонални антитела, насочени срещу interleukin-1-beta) срещу остри подагрозни пристъпи при пациенти, лекувани с алопуринол с дневна доза от 300 mg. В това двойносляпо проучване са взели участие 432 пациенти, които били разделени на групи. Пациентите от първата група получавали дневна доза canakinumab на всеки 4 седмици, а другата група приемали колхицин в дневна доза 0.5 mg за 16 седмици.  
 
Процентът на острите подагрозни пристъпи бил по-нисък при пациентите, лекувани с canakinumab. При пациенти, получаващи дневна доза от 100 mg подкожно canakinumab на всеки 4 седмици, процентът на тези, получили подагрозен пристъп, е 13.5%. 23.6% от пациентите, получаващи 25 mg canakinumab подкожно на всеки 4 седмици, също получили подагрозен пристъп. При пациентите, лекувани с колхицин, този процент е 43.9%. Всички сравнения са статистически значими. Процентът на страничните реакции варира от 52% при пациентите, приемащи колхицин, до 44% при тези, приемащи canakinumab.  
 
Според някои автори блокирането на NLRP3 (cryopyrin) inflammasome interleukin 1β (IL1β) дава възможност за нова стратегия в лечението на подаграта. За да докажат тезата си, те започват да изследват потенциалната полза на rilonacept при пациенти с хроничен активен подагрозен артрит. В 14-седмично мултицентрично проучване, включващо 10 пациенти с хроничен активен подагрозен артрит, се доказва, че rilonacept се понася добре от пациентите. Степента на болката за периода на проучването значително се понижила, като 5 от 10 пациенти съобщават за поне 75% подобрение. В същото време се наблюдава и значително понижаване на нивата на CRP.  
 
Всичко това показва, че rilonacept може да предложи терапевтична полза при справянето с болката при хроничен активен подагрозен артрит.  
 
Пилотно проучване за субкутанното приложение на anakinra 100 mg дневно показва. че това лечение се понася добре от пациентите и е ефикасно при лечението на подагрозни пристъпи. Всички 10 пациенти, участващи в проучването, не са можели да приемат други медикаменти, заради бъбречни заболявания, алергии, гастроинтестинална хеморагия и наличие на бъбречни конкременти. При тези пациенти, след три апликации с anakinra, болката намаляла средно със 79%. По време на проучването не са забелязани странични реакции.  
 
Междупристъпен период  
Главните цели при лечението на хронична подагра са:  
1.   Да се предотвратят рецидивиращи пристъпи и да се облекчат усложненията от хроничния подагрозен артрит;  
2.   Да се провежда таргетно лечение, за да се предотврати натрупването на кристали мононатриев урат и да се разтворят вече депозираните в ставите и меките тъкани кристали. Това се постига чрез намаляване на стойностите на пикочната киселина в серума (BSR <0.3 mmol/l; EULAR <0.36 mmol/l);  
3.   Да се оценят и модифицират рисковите фактори (например хипертензия, захарен диабет, хиперлипидемия, сърдечна недостатъчност, затлъстяване, остеоартрит и др.);  
4.   Да се осигури дългосрочно проследяване и мониторинг на подаграта.  
 
Медикаментите, намаляващи стойностите на пикочната киселина в серума, могат да бъдат разделени на урикостатични агенти, намаляващи продукцията на пикочна киселина; урикозурици, повишаващи екскрецията й; уриколитици, които метаболизират пикочната киселина.  
 
1. Урикостатици: Ксантин-оксидазни инхибитори  
Allopurinol
. От 70-те години на миналия век, алопуринолът е основно лекарствено средство за борба с хроничната подагра. Този медикамент намалява нивото на пикочната киселина в серума, като инхибира ензима ксантин-оксидаза. По този начин ксантинът не може да се превърне в пикочна киселина. Стандартната дневна доза алопуринол е 300 mg, а максималната е 900 mg дневно. Обмисля се обаче възможността за използването на 100 mg алопуринол дневно. Започването с ниска доза и постепенното й покачване би могло да редуцира риска от реакция на хиперсензитивност спрямо алопуринол.  
 
Според малко плацебо-контролирано проучване, това старо, евтино средство за лечение на подагра, може да бъде ефективна опция за лечение на хронична стабилна ангина пекторис.  
 
Според The Lancet пациенти, приемащи високи дози алопуринол за 6 седмици, значително удължават времето до достигане на ST–депресия, като и времето на физическо натоварване се удължава значително. Също така се удължава и времето до появата на гръдна болка.  
 
В експериментални условия е доказано, че инхибирането на ксантин-оксидазата намалява кислородната консумация на сърцето по време на физическо натоварване. Този факт е установен, като пациенти, приемащи стандартна антиангинозна терапия са разделени на две групи. На едната група е даван допълнително алопуринол (600 mg дневно), а на другата група – плацебо. Шест седмици по-късно пациентите от двете групи са подложени на тест с натоварване. Резултатите са красноречиви: 85% от пациентите, приемащи алопуринол, са удължили времето до появата на ST–депресия, докато при пациентите, приемащи плацебо, този процент е само 58. Освен това пациентите, приемащи алопуринол, са увеличили времето до появата на гръдна болка.  
 
Приемът на алопуринол намалява концентрацията на натриуретичния пептид, но не променя концентрацията на CRP (и двата биомаркера се използват за оценка на атеросклерозата).  
 
Kirk Garratt, директор на изследователския център към отделението по инвазивна кардиология в Lenox Hill Hospital в Ню Йорк, казва, че макар и проучването да е малко, резултатите са впечатляващи. Според него обаче, алопуринолът се нуждае от по-мащабно проучване относно действието му върху пациенти с ангина пекторис.  
 
Оказва се обаче, че алопуринолът значително забавя и прогресията на бъбречните заболявания при пациенти с хронични бъбречни проблеми. Освен това, според Marian Goicoechea, MD от Hospital General Universitario Gregorio Marañón в Мадрид, той значително намалява възпалението и респективно нуждата от хоспитализация.  
 
Въпреки, че проведеното проучване е малко и не е двойно сляпо, има достатъчно доказателства за ефектите на алопуринола.  
 
При пациенти с хронични бъбречни заболявания се наблюдава повишаване на пикочната киселина в серума. Алопуринолът намалява нивото на пикочната киселина в серума, като инхибира ензима ксантин-оксидаза. Въпреки че този медикамент забавя прогресията на бъбречните заболявания при животни, няма неоспорими доказателства, че упражнява такъв ефект и върху хора.  
 
И все пак, ползата от алопуринола при забавянето на прогресията на бъбречните заболявания не трябва да се пренебрегва, като се налага да обръщаме внимание на възрастта на пациента, полът, наличието или отсъствието на съпътстващ диабет, CRP, албуминурията и др.  
 
Две проучвания (APEX и FACT) сравняват ефикасността на allopurinol и febuxostat при понижаването на нивата на пикочната киселина при ежедневното лечение на подаграта. През първите 8 седмици на проучването пациентите са профилактирани с колхицин или напроксен.  
 
При всички 1 555 пациенти с ниво на пикочната киселина в серума над 8 mg/dL, тези, приемащи febuxostat 80 mg или febuxostat 120 mg показват много по-значимо понижение на пикочната киселина, отколкото пациентите, приемащи 300 mg алопуринол (като и двата медикамента се приемат ежедневно в продължение на един месец). По отношение на страничните реакции двата медикамента показват сходни резултати.  
 
2. Урикозурици  
Lesinurad.
Lesinurad (RDEA594) е нов урикозуричен медикамент, който е проучван, заедно с алопуринол при алопуринол рефрактерни пациенти с подагра. Този медикамент инхибира човешкия уратен транспортьор 1 (URAT 1) в бъбреците и по този начин допринася за екскрецията на пикочната киселина, предотвратявайки нейната реабсорбция и образуването на предизвикващи силна болка уратни кристали в/около ставите.  
 
Може би една от насоките, върху които трябва да се работи още, е намаляването на дозата на RDEA594.  
 
Оптималната доза е 400-600 mg. За сравнение, 0.12 микромола от съединението RDEA684 инхибират URAT 1, докато при RDEA594 са необходими около 10 микромола. Други продукти от тази серия са дори по-ефективни и от RDEA684, тъй като изискват още по-ниски дози за инхибирането на URAT 1.  
 
Benzbromarone, друг урикозуричен медикамент, се приема в доза от 50 или 100 mg дневно. Според Jeffrey Miner, урикозурични медикаменти като benzbromarone, probenecid, sulfinpyrazone или са забранени в някои части на света, или не се изписват от самите лекари, поради различните им странични ефекти. Benzbromarone например е забранен в САЩ и някои части на Европа, тъй като се асоциира с фатална чернодробна токсичност. Други медикаменти не могат да се употребяват от пациенти с нарушена бъбречна функция.  
 
Според Carlomaurizio Montecucco, директор на ревматологична клиника в университета в Павия, Италия, новите урикозурични средства са добре дошли, тъй като повечето пациенти с хиперурикемия страдат от подагра поради намалена бъбречна екскреция.  
 
3. Уриколитици  
Уриказата превръща урата в алантоин, който е 10 пъти по-разтворим. По този начин той се екскретира по-лесно от организма. Човешкият ген за уриказата може да бъде подложен на две независими мутации, чиито резултат е скъсяването на транскрипцията на гена. Това води до намаляването на функцията на уриказата, като увеличава възможността за задържане на сол в организма.  
 
Rasburicase. През 1996 г. rasburicase е разработен чрез рекомбинантна ДНК техника от генетично модифициран вид Saccharomyces cerevisiae. Ефикасността на rasburicase при превенцията и лечението на tumour lysis syndrome (TLS) е добре известна. Многократната употреба на този медикамент обаче повишава риска от алергични реакции и появата на антиела. Rasburicase се прилага в дози 0.20 mg/kg за 5–7 дни при лечението на TLS. До този момент не са правени големи клинични проучвания за ефекта на rasburicase при подагра, но едно малко проучване прави сравнение между ежедневното и месечното му приложение.  
 
След 6-месечни инфузии стойностите на пикочната киселина в серума намаляват от 612.6–162.4 mmol/l в началото до 341.2–91.8 mmol/l. Ежедневните инфузии не водят до значимо намаляване на пикочната киселина, а в същото време чувствителността се повишава.  
 
Poly(ethylene) Glycol-uricase. PEG-елирането води до появата на ковалентна връзка между протеина и PEG, като по този начин удължава полуживота на даден медикамент, а в същото време намалява антигенността му. Средният полуживот на PEG-uricase е 2 седмици, сравнено с 19 часа при rasburicase.  
 
PEG-uricase се понася по-добре при венозни апликации, отколкото при субкутанни. По този начин се постига и по-бързо, по-изразено и по-удължено понижаване на нивото на пикочната киселина в серума. Според проведени проучвания, оптималната доза на PEG-uricase е 8 mg на всеки 2 седмици, като появата на антитела срещу медикамента не затруднява лечението по никакъв начин.  
 
Съвсем наскоро FDA одобри ниските дози колхицин за профилактика на подаграта. Преди това този медикамент се използваше само за лечението на остри подагрозни пристъпи. Важността на одобрението му като профилактично средство се крие във факта, че сега повечето от случаите на подагра ще могат не само да се диагностицират, но и да се профилактират от общопрактикуващите лекари.  
 
4. Начин на живот и диета  
Модифицирането на начина на живот и диетата са ключови компоненти при лечението на подаграта. Затлъстяването е най-честият коморбиден рисков фактор за появата на подагра.  
 
Различни проучвания подчертават връзката между различни видове храни и напитки с предпазването от подагра (кафе, млечни продукти) или причиняването на подагрозен пристъп (бира, месо, морски дарове, фруктоза).  
 
Едно ново рандомизирано проучване се фокусира върху изучаването на ефекта от млечните продукти (и в частност пиенето на краве и соево мляко) върху нивата на пикочната киселина в серума. Установи се, че кравето мляко намалява с 10% нивото на пикочната киселина в серума 3 часа след прием. Същите автори твърдят, че каймакът на млякото, обогатен с гликомакропептид, значително намалява риска от подагрозен пристъп. Освен това, мета-анализ доказва, че приемът на витамин C значително намалява нивото на серумната пикочна киселина.  
 
Що се отнася за рисковите храни и напитки, бирата увеличава стойностите на пикочната киселина в серума (в по-голяма степен при жените). Освен това при жените съществува по-голям риск за поява на подагрозен пристъп при консумация на богати на фруктоза храни. Поради това те трябва да се избягват.  
 
За някого твърдението, че приемът на череши помага при борбата с ревматични и възпалителни заболявания, като подагра може да звучи смешно, но се оказва, че зад него се крият научни факти.  
 
Малко ретроспективно проучване показва, че при почти всички 24 пациенти, приемащи по една супена лъжица концентрат от сок от череши два пъти дневно за поне 4 месеца, подагрозните пристъпи намаляват с повече от 50%.  
 
Повече от една трета от тези пациенти, които не са приемали други медикаменти за понижаване на образуването на урати, са нямали подагрозни пристъпи поне за 4-6 месеца. Изследванията показват, че нивото на пикочната киселина в серума на тези пациенти не е намаляло. Това навежда на мисълта, че може би черешовият сок притежава друг механизъм за справяне с подагрозните пристъпи, като най-вероятно намалява възпалението. При in vitro опити е установено, че съставките на черешовия сок могат да инхибират секрецията на интерлевкин 1-бета, който е част от каскадата, водеща от образуването на уратни кристали във и около ставите до болезнени възпалителни подагрозни пристъпи. Затова се счита, че приемът на концентрат от черешов сок трябва да бъде допълнение към медикаментозната терапия.  
 
Заключение  
През последните години навлязоха много иновации, касаещи лечението на пациентите с подагра. Това е от особено значение за прекратяването на практиката на недобро лекуване и профилактика на такива.  
 
Концепцията за таргетно лечение позволява на лекарите и на техните пациенти успешно да проследяват резултата от провежданото лечение.  
 
Повишеният интерес при изучаването на начина на живот на страдащите от подагра показва острата нужда от по-добри грижи за тези пациенти.  
Главната бариера за по-успешното справяне с подаграта обаче е насаденото мнение, че тази болест има само остра форма и не налага превенция и лечение през извънпристъпния период. Именно в тази насока трябва да се работи в бъдеще.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Edwards NL . Treatment-failure gout: A moving target. Arthritis Rheum 2008;58:2587–90.  
2.   Terkeltaub RA . Clinical practice. Gout. N Engl J Med 2003;349:1647–55.  
3.   Becker MA, Schumacher HR, Benjamin KL, et al . Quality of life and disability in patients with treatment-failure gout. J Rheumatol 2009;36:1041–8.  
4.   Taylor WJ, Schumacher HR Jr, Singh JA, et al. Assesment of outcome in clinical trials of gout – a review of current measures. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1751–76.  
5.   Pope RM, Tschopp. The role of interleukin-1 and the inflammasome in gout: implications for therapy. Arthritis Rheum 2007;56:3183–8.  
6.   Martinon F, Petrilli V, Mayor A, et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006;440:237–41.  
7.   Cronstein RN, Terkeltaub R. The inflammatory process of gout and its treatment. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 1):S3.  
8.   Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, et al. Efficacy and safety of rilonacept (IL-1 trap) in cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS): results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum 2008;58:2443–52.  
9.   Urano W, Yamanaka H, Tsutani H, et al. The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis. J Rheumatol 2002;29:1950–3.  
10.   Radin A, Marbury T, Osgood G, et al. Safety and pharmacokinetics of subcutaneously administered rilonacept in subjects with well-controlled end-stage renal disease (ESRD). J Clin Pharmacol (in press).  
11.   Nuki G, Simkin PA. A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 1):S1.  
12.   Cronstein BN, Terkeltaub R. The inflammatory process of gout and its treatment. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 1):S3.  
13.   Dalbeth N, Haskard DO. Mechanisms of inflammation in gout. Rheumatology (Oxford) 2005;44:1090–6.  
14.   Masseoud D, Rott K, Liu-Bryan R, et al. Overview of hyperuricaemia and gout. Curr Pharm Des 2005;11:4117–24.  
15.   Terkeltaub R. Gout in 2006: the perfect storm. Bull NYU Hosp Jt Dis 2006;64:82–6.  
16.   Malawista SE, Duff GW, Atkins E, et al. Crystal-induced endogenous pyrogen production. A further look at gouty inflammation. Arthritis Rheum 1985;28:1039–46.