Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2012

Антихипертензивно лечение и циркулация на прицелните органи. Ревизия на J–образната крива

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р Св. Торбова, д.м.



Въвеждането на антихипертензивните медикаменти в медицинската практика се определя като едно от петте най-големи постижения на клиничната фармакология след Втората световна война.  
 
Резултатите от множество клинични проучвания показват, че ефективното антихипертензивно лечение носи множество ползи за пациентите с артериална хипертония. Успешното лечение на артериалната хипертония корелира с понижаване на болестността и смъртността от свързаните с нея сърдечно-съдови заболявания: мозъчен инсулт, сърдечен инфаркт, сърдечна недостатъчност, бъбречно-съдова недостатъчност. Дори и с ефективно антихипертензивно лечение обаче, пациентите с артериална хипертония имат по-висока болестност и смъртност спрямо нормотониците, което дава основание за анлиз на причините и опит да се търсят нови възможности за подобрение.  
 
Целта на антихипертензивното лечение е формулирана много ясно: осигуряване на максимална органна протекция и удължена преживяемост за хипертониците.  
 
Първото (инициирано в 1947 г. и ненадминото досега по ползите от направените изводи) кохортно проучване - Framingham Heart Study безспорно мотивира максимата за антихипертензивното лечение „колкото по-продължително - толкова по-добре”.  
 
Метаанализ на Mac Mahon и сътр. на 9 проспективни проучвания върху 420 000 пациенти с хипертония, със среден срок на наблюдение 10 години (ранг 6 до 35 години) показа, че понижаване с 5, 7.5 и 10 mmHg на диастолното артериално налягане (АН) редуцира риска за мозъчен инсулт с 34%, 46% и 56% и риска за коронарна болест съответно с 21%, 29% и 37%. Резултатите от 20-годишно лечение на хипертоници, наблюдавани във Framingham Heart Study сочи 60% редукция на сърдечно-съдовите инциденти в сравнение с нелекуваните.  
 
Солидните доказателства, главно от плацебо-контролирани проучвания, които сочат, че понижаването на артериалното налягане при хипертоници води до редукция на нефаталните и фатални сърдечно-съдови събития мотивира становището, че „колкото по-ниско – толкова по-добре”. Метаанализ на 61 клинични проучвания с включени 1 000 000 пациенти показва, че повишаването на систолното и диастолно налягане съответно с 20/10 mmHg води до удвояване на сърдечно-съдовите събития. Същият метаанализ посочи, че редукцията на риска е налице както при мъже, така и при жени и в различни възрастови групи, както и стойности 115/75 mmHg, под които понижаването продължава да носи полза.  
 
В последните години редица автори възкресиха тезата за J-образната връзка между постигнатото АН с лечение и появата на сърдечно-съдови инциденти. Тезета за J-образната крива беше представена в Lancet за първи път от Stewart IM през 1979 г. и декада по-късно през 1987 г. от Cruickshank JM и сътр., също в Lancet.  
 
Както посочва A. Zanchetti, ”има смисъл да се обсъжда тази теза по много причини, кавито са следните: трябва да има долна граница за АН, тъй като:  
1. При АН = 0 mmHg практически настъпва смърт.  
2. Физиологично мотивирана е както горната така и долната граница на авторегулацията”.  
 
Концепция за J-образната крива  
Както по-горе се посочи, въпросът не е дали J-образната крива съществува, а дали се появява във „физиологичните” граници на АН. Поради това, че коронарните артерии се перфузират предимно във фазата на диастола, ако има J-образна крива, то тя трябва да е за диастолното налягане и за коронарните инциденти.  
 
Cruckshank и сътр. при 902 пациенти с умерена до тежка артериална хипертония съобщават за силно изразена J-образна връзка между смъртността от сърдечен инфаркт и достигнато с лечение ниво на диастолното АН само при пациентите с коронарна болест. Най-ниската точка на кривата на диастолното АН е между 85-90 mmHg с повишаване на смъртността от миокарден инфаркт в двете страни на тази стойност. Не се установява J-образна връзка както при пациентите без коронарна болест, така и със систолното АН. През 1992 г. Farnett и сътр. въз основа анализа на серия големи клинични проучвания показват J–образна зависимост за сърдечните инциденти и диастолното АН, но не за систолното налягане и за мозъчния инсулт. Коментарът на авторите е, че клиницистите могат да бъдат поставени пред неудобството да избират дали да профилактират мозъчния инсулт и бъбречно-съдовите усложнения за сметка на коронарните заболявания или обратно.  
 
Циркулация на жизнено важните органи. Авторегулация, кръвоток и артериално налягане  
Кръвотокът на жизнено-важните органи, каквито са мозъкът, сърцето и бъбреците, нормално е авторегулиран и поради това в широки граници кръвотокът остава константен когато органите трябва да понесат промени в перфузионното налягане. Така се осигурява хранителен и кислороден подвоз. Авторегулацията се осъществява посредством промени в калибъра на малките артерии и артериолите. Тези съдове се контрахират, когато артериалното налягане се повиши и се дилатират, когато се понижи. Този протективен механизъм се реализира за 15-30 секунди, като се включва от миогенни, метаболитни и хормонални фактори.  
 
Авторегулацията на коронарната циркулация осигурява релативно константна миоцитна перфузия в широки граници на перфузионното налягане – от 45 до 125 mmHg. Следователно, авторегулацията ще компенсира различна степен на проксимална епикардна коронарна обструкция, осигурявайки оптимален дистален кръвоток за миоцитите. При пациенти с коронарна болест авторегулацията може да е компрометирана. Падането на диастолното АН може да понижи перфузионното налягане дистално от стенозата под критичното ниво, при което авторегулацията може да се включва.  
 
Коронарната циркулация е уникална с това, че по-голямата част от коронарният кръвоток се осъществява във фазата на левокамерната диастола. По време на систола контрахираният левокамерен миокард компресира интрамиокардните съдове и прекратява кръвотока. По време на пика на систолата настъпва даже обратен кръвоток в коронарните артерии, специално в интрамуралните и в малките епикардиални артерии. Коронарното перфузионно налягане всъщност е градиентът на налягането между коронарните артерии в дясното предсърдие или лявата камера в диастола. Когато коронарното перфузионно налягане е под 40-50 mmHg - т.нар. налягане при 0 поток, диастолният кръвоток в коронарните съдове се прекъсва.  
 
Нормалните епикардни коронарни артерии са капацитивни и не реализират значима резистентност на кръвотока. Тези артерии се разклоняват на серия от артериоли, в които налягането значително пада. Следва образуванато на широка капилярна мрежа от около 4000 м2, която подсигурява всеки миоцит с подлежащ капилярен съд. При наличие на левокамерна хипертрофия плътността на капилярите се редуцира. Оттук следва, че нарушената миокардна перфузия задълбочава миокардната исхемия и води до повишаване на левокамерното налягане на пълнене с допълнителна редукция на перфузионния градиент. Продължителаната артериална хипертония и левокамерна хипертрофия стесняват размера на авторегулацията на коронарните артерии, специално в субендокарда. При пациенти с левокамерна хипертрофия може да се изяви субендокардна исхемия даже в отсъствие на коронарни стенози. От всичко това следва, че границите на диастолното АН, преценени като „физиологични” могат да ускорят завъртането на порочния кръг на миокардната исхемия и инфарциране при пациенти с компрометиран коронарен кръвоток и съпътстваща левокамерна хипертрофия.  
 
Възможна ли е J–образна крива при мозъчната цилкулация?  
Церебралната авторегулация е описана по-дробно в литературата.  
 
Aвторегулацията при много обстоятелства не определя актуалния кръвоток и по-скоро осигурява постоянство на потока, определен от активността на нервните клетки и промените в налягането на въглеродния двуокис. При артериална хипертония съдовата резистентност е повишена в мозъчните съдове, както в цялото тяло съдовият лумен е стеснен и съдовите стени са задебелени. Тези промени не позволяват да се осъществи вазодилатация при системна редукция на артериалното налягане.  
 
Както при коронарната циркулация, авторегулаторните механизми контролират перфузията на мозъчно-съдовата циркулация и са чувствителни на атеросклеротични и артериосклеротични промени. За разлика от коронарната циркулация обаче, има много малко съобщения в литературата за J-образна зависимост между мозъчния инсулт и диастолното АН. Едно от обясненията е, че за разлика от от коронарните регулаторни механизми, мозъчната компенсаторна система може да повиши кислородната екстракция, когато перфузионното налягане падне под долната граница на авторегулацията и следователно да толерира по-добре редукцията на диастолното АН. При възрастни хипертоници обаче се установява изместване на церабралните авторегулаторни механизми към по-високи граници на АН и повишаване на рисковете за хемодинамични нарушения, когато АН се редуцира до нормални стойности, но за нормотоници.  
 
Когато диастолното АН е редуцирано и са налице исхемични промени в големите и малките артерии, редуцирана е барорцепторната активност, редуцирана е вазомоторната реактивност и обслужващите авторегулаторни механизми, всъщност са налице рискови фактори за исхемичен мозъчен инсулт. Данните от наблюдателни проучвания сочат, че оптималното диастолно АН за редукция на риска от исхемичен мозъчен инсулт е в границите между 65 и 85 mmHg. Стойности извън тези граници са свързани с повишен риск за исхемичен инсулт.  
 
Ефект от понижаване на артериалното налягане  
При пациенти с артериална хипертония и изразена левокамерна хипертрофия бързото понижаване на диастолното АН под 85–90 mmHg може да доведе до исхемични промени в Т–вълната на ЕКГ, без клинични симптоми на исхемия. Има съобщения за повишен риск от миокарден инфаркт при мъже хипертоници с промени в ЕКГ от исхемичен/хипетрофичен тип. При хипертоници с нормална ЕКГ такива промени не са установени. Въпреки наличните доказателства за съществуването на J–образната крива, не всички приемат наличието и някои опровергават съществуването й.  
 
Механизми на J–образната крива  
За съществуването на J-образната връзка между артериалното налягане и нежеланите коронарни събития се предлагат три възможни патофизиологични механизми:  
1. J-образната крива е епифеномен, съпътстващ или е подлежащ към лошо здравословно състояние или хронично заболяване, което води до повишена болестност и смъртност (обратна връзка). Резултатите от EPESE (Established Population for Epidemiologic Study of the Elderly) показват, че общата смъртност, сърдечно-съдовата смъртност и смъртността от злокачествени заболявания е най-висока в групата с ниско диастолно налягане (<75 mmHg).  
2. Ниското диастолно АН може да се дължи на повишено пулсово налягане като отражение на напреднало съдово заболяване или ригидна аорта. Националното проучване в Америка (NHANES - National Health and Nutrition Examination Survey) установява J-крива между диастолното АН и сърдечно-съдовата смъртност при пациенти на възраст над 55 годинии. Във Фрамингамската кохорта без сърдечно-съдови заболявания Kannel W. и сътр. установяват съществено нарастване на сърдечно-съдовия риск при пулсово налягане >45 mmHg без повишаване на нефаталния сърдечно-съдов риск при ниско пулсово налягане. За фиксирано систолно налягане диастолно налягане под 80 mmHg е асоциирано с повишен сърдечно-съдов риск. Преоценка на Фрамингамската кохорта, направена от Franklin и сътр. показва, че комбинираната оценка на систолното и на диастолното АН носи по-добра оценка на риска в сравнение с индивидуалния компонент. С повишаване на систолното АН сърдечно-съдовите събития нарастват за всяко ниво на диастолното налягане.  
3. Свръхагресивно антихипертензивно лечение би могло да доведе до много ниско диастолно АН с последваща хипоперфузия на коронарните артерии, в резултат на което да настъпят коронарни инциденти. Въпреки съществените доказателства в подкрепа на връзката между антихипертензивното лечение и феномена на J-кривата, причинна връзка не е установена. Трябва да се отбележи, че оценката на миокардния инфаркт като крайна точка на клинични проучвания показва най-значима връзка с ниско диастолно АН, което подкрепя коментираната хипотеза.  
 
Антихипертензивно лечение и сигурна зона на диастолното артериално налягане  
Взаимовръзките между антихипертензивното лечение, артериалното налягане и коронарната хемодинамика са комплексни. Липсват сравнения” head-to head” между отделните, както и между класовете медикаменти. Обсъждат се няколко възможни механизми. Въпреки че антихипертензивните медикаменти понижават АН, те нямат еднакъв количествен ефект върху пулсовото налягане. Някои класове медикаменти, каквито са блокерите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и калциевите антагонисти, както и някои диуретици, подобряват артериалния комплайънс и по този начин понижават систолното АН повече от диастолното и следователно понижават пулсовото налягане. Бета-блокерите, които понижават сърдечната честота повишават ударния обем и имат по-слаб благоприятен ефект върху пулсовото налягане. От друга страна, класовете медикаменти, които понижават сърдечната честота осигуряват по-продължителна диастолна перфузия на коронарната съдова система. Класовете антихипертензивни медикаменти, които ускоряват сърдечната честота имат неблагоприятен ефект върху корнарната циркулация. Класовете нтихипертензивни медикаменти, които редуцират левокамерната хипертрофия и хипертоничните съдови промени са по-ефективни в продължителен период от време в смисъл на подобряване на коронарния резерв, в сравнение с класовете, които имат по-слаб или нямат такъв ефект. Медикаменти, които подобряват артериалния комплайънс забавят отразената от периферията вълна и по този начин могат да осигурят допълнително пълнене на коронарните съдове по време на диастола, а не да се суперпонира по време систола и по този начин да повиши работното натоварване на сърцето.  
 
Заключение  
Редица проучвания документираха обратна зависимост между диастолното АН и коронарните заболявания (J-образна крива). В повечето проучвания тази зависимост е установена във физиологични граници на диастолното АН под 70 до 80 mmHg. При тези стойности няма достатъчно доказателства за J-крива за другите прицелни органи, каквито са мозъкът и бъбреците. Много малко са доказателствата за наличието на J-образна зависимост между систолното АН коронарните, реналните или мозъчно-съдовите инциденти. Внимателна оценка на наличните данни показва наличието на – J-образна крива между диастолното АН и коронарната болест при високорискови пациенти, каквито са възрастните, с левокамерна хипертрофия и/или коронарна болест, както и с широко пулсово налягане.  
Посочените данни не мотивират отказ от агресивен контрол на артериалната хипертония още повече че, понастоящем едва по-малко от 1/3 от хипертониците са постигнали артериално налягане под 140/90 mmHg.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Cruckshank JM, Antihypertensive treatmenet and the J-curve. Cardiovasc Drug Ther2000: 14:373-379.  
2. Farnett l, Mulrow CD, Linn VD et all. The J-curve phenomenon and the trеatment of hypertension. Is there a point beyond which pressure reduction is dangerous? JAMA. 1991; 265:489-495.  
3. Kannel W B, Wilson PV, Nam BH et al. A likely explanation for the J-curve of blood pressure cardiovascular risk. Am J Cardiol 2004; 94:380-38.  
4. Immink,R.V., van den B. J. Born.,G.A. van Montfrans et al. Impaired cerebral Autoregulation in patients with Malignant Hypertension. Circulation, 2004; 110:2241-2245.  
5. Lewington S., Clarke R.,Qizilbash N et al. Age specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet, 2002, 360:1903-1913.  
6. Mancia G, Cr Giannattasio and Guido Grassi. Current Antihypertensive Treatment: Can We Do Better? AJH, 1999; 12:131-138.  
7. Messerli FH, Mancia G, Conjy CR et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006; 144 :884-893.  
8. Reshef S et Reshef D. Following the heart: the history of the J -curve in stroke risk. Am J Pharmac and Toxicol 2008; 3(1): 185- 192.  
9. Zanchetti A, Hansson L., Clement D., et al. Benefits and risk of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles: does J-curve exist in smokers? J Hypertens 2003; 21:797-804.  
10. William B, Lindholm LH, Sever P. Systolic pressure is all that matters. Lancet 2008; 371: 2219-2221.