Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2012

Флавоноидна профилактика на реперфузионен синдром при пациенти с хронична артериана недостатъчност на долните крайниците

виж като PDF
Текст A
T. Кавръков, А. Елкин, Хр. Запрянов, Т. Тенев



Патогенеза на ИРС  
Исхемия–реперфузия синдром (ИРС) се дължи на субтотално частично или тотално прекъсване на кръвотока към мускулите на крайниците с последващо успешно възстановяване на артериалната перфузия. Основните патологични изменения започват по време на исхемията – преминаване към анаеробен метаболизъм с активиране гликолизата, водеща до понижаване на интрацелуларното рН и последващи повишение на натриевата и калциева концентрация в цитозола[1,2].  
 
При реперфузията йонният дисбаланс, включително калциевото повишение в цитозола и митохондриите се засилва, като се ускорява продукцията на супероксиди и други реактивни кислородни радикали (РКР), водещи до структурни и функционални промени в клетъчните биомолекули и активация на процеси, предизвикващи клетъчна смърт в най-тежките случаи (Фиг. 1). Калциевото натрупване допълнително ускорява образуването на РКР и засилва техния деструктивен ефект върху клетъчните органели и механизми[3,4].  
 
 
Фиг. 1. Некротични изменения при реперфузионен синдром  
 
Двата основни фактора за развитие на ИРС са  
1.   Повишената продукция на реактивни кислородни радикали.  
2.   Акумулирането на калций в цитозола и митохондриите[5,6].  
 
Формираните РКР са предимно от три първоизточника:  
1. Митохондриални електронни транспортни канали на миоцитите.  
2. НАДФ оксидазата и пероксидазата от неутрофилите.  
3. Ксантиноксидаза от ендотелните клетки[7,8].  
 
Реперфузията на исхемичната тъкан се проявява с взрив от РКР в следствие на свръхоксигениране и промяна на метаболитните процеси, като преминава през остра фаза с отделяне на РКР предимно от митохондриални електронни транспортни канали на миоцитите и ксантиноксидаза от ендотелните клетки[9.10]. Макрофаги - регулират „дълготрайния отговор” към увредените клетки през хроничната фаза чрез допълнително образуване на РКР като отговор на цитокините в увредените клетки[11].  
 
Морфологичнoто и функционално възстановяването на перфузията като води до масивно отмиване на лактати, калий, миоглобин, които предизвикват системна метаболитна ацидоза, хиперкалиемия, миоглобинурия. Нерядно се развива остра бъбречна недостатъчност (ОБН) или обостряне на хроничната бъбречна неостатъчност (ХБН).  
 
ИРС на крайниците е тежък, комплексен и системен. Макар и рядко след реперфузирането, метаболитният синдром може да доведе до загуба на крайника или живота пациента[12-15].  
 
Формира се реперфузионен оток на реваскуларизираните крайници, който понякога може да бъде масивен, като се провокира хемоконцентрация и хиповолемия, повлияващи бъбречната функция (Фиг. 2 и Фиг. 3).  
 
 
Фиг. 2. Реперфузионен оток с некротични изменения  
 
 
Фиг. 3. Реперфузионен оток без некротичниизменения  
 
Патогенетично ОБН се развива в следствие на нефротоксичността на миоглобина, провокирана от дехидратацията и/или ацидемия, първична редукция на гломерулната филтрация, вследствие на кортикалните и гломерулни промени от хипотензията, последваща реперфузията, миоглобинови цилиндри, водешщи до тубулна обструкция и внезапна тубулна некроза и отпадането на бъбречната екскреция поради РСР и им преминаване през тубулния епител.  
 
Проявата на ИРС се асоцииран с наличието на миоглобинови цилиндри в тубулите. По литературни данни самостоятелно миоглобинът не влошава бъбречната функция, но миоглобиновата нефротоксичност се проявява и индуцира бъбречна недостатъчност при дехидратация и/или ацидемия. Прието е, че миоглобинът проявява нефротоксичен потенциал при завишени стойности на плазмените нива на пикочна киселина. Компонентите на екстрацелуларния матрикс водят до функционални и структурни бъбречни промени[16-19].  
 
Биофлавоноиди и ИРС  
До сега са известни повече от 5 000 биофлавоноида, които имат идентична основна структура и са клинично доказани антиоксиданти. Техните основни свойства са:  
•   Деактивация и “очистване” на РКР;  
•   Метална хелация;  
•   Инхибиране на ксантиноксигеназата;  
•   Инхибиране на НАДФ оксидазата;  
•   Подсилване на клетъчните антиоксиданти;  
•   Индукция на фаза 2 ензимите.  
•   Вазорелаксация – секреция на простациклини от ендотелните клетки.  
•   Противовъзпалителен и антиагрегантен ефект.  
•   Инхибитори на металпротеиназите.  
 
Плазмета наличност на биофлавоноиди във всяка фаза на процеса е предпоставка и възможност за спасяване на исхемия-реперфузираната тъкан[20].  
 
Клиничен опит  
През периода от октомври 2008 г. до септември 2011 г. са проведени планови артериореконструктивни интервенции в аортоилиачен и фемородистален сегмент при 217 пациенти (158 мъже/59 жени) на средна възраст 67±6 години (49-92) с ХАНК от IIБ до IVА по Фонтейн в следствие атеросклеротични полистенози или оклузии.  
 
Установи се най-честа проява на патология от страна на ССС като основни рискови фактори и коморбидност (Табл. 1).  

Тютюнопушене пре-/постоперативно

153/62

Хиперлипидемия

133

ХИБС

146

Исхемична КМП

115

ХСБ

178

Ритъмни нарушения (ДББ, ЛПХБ, пр. мъжд.)

103

Клапна дисфункция

72

ХССН

136

ХОББ, Хр.бронхит, Емфизем

75

Захарен диабет

69

ХВНК II кл. сп по СЕАР

38

ASA 3/4*

148/69

 
 
*American Society of Anesthesia  
 
Формираха се 10 групи пациенти с различна дневна доза на биофлавоноиди: 1. 23 пациенти с дневна доза от 1000 mg микронизирана пречистена флавоноидна фракция (МПФФ), разделен на два приема от 500 mg, 30 дни предоперативно; 2. 21 пациенти с дневна доза от 1000 mg МПФФ, разделен на два приема от 500 mg в продължение на 30 дни следоперативно; 3. 22 пациенти с дневна доза от 1000 mg МПФФ, разделен на два приема от 500 mg, 30 дни предоперативно и 30 дни следоперативно; 4. 21 пациенти с дневна доза от 600 mg пречистен Диосмин, еднократен прием сутрин 30 дни предоперативно; 5. 20 пациенти с дневна доза от 600 mg пречистен Диосмин, еднократен прием сутрин в продължение на 30 дни следоперативно; 6. 21 пациенти с дневна доза от 600 mg пречистен Диосмин, еднократен прием сутрин 30 дни предоперативно и 30 дни следоперативно; 7. 22 пациенти с дневна доза от 300 mg процианидолови олигомери, разделени на два приема от 150 mg, 20 дни предоперативно; 8. 23 пациенти с дневна доза от 300 mg процианидолови олигомери, разделени на два приема от 150 mg, 20 дена дни следоперативно; 9. 20 пациенти с дневна доза от 300 mg процианидолови олигомери, разделени на два приема от 150 mg, 20 дни предоперативно и 20 дни следоперативно; 10. 24 пациенти без прием на флавоноиди.  
 
Пациентите се включваха в отделните групи на случаен принцип. Приемът на флавоноиди се започваше непосрествено след възстановяване на пероралният внос – 3 часа след оперативната интервенция при 132 пациенти, и на 2-ри до 4-ти следоперативен ден при останалите 25 пациенти, изведени без екстубация с/без катехоламинова поддръжка от операционната зала, след тяхната екстубация и възстановявне на перорален прием.  
 
Проведоха се конвенционални, ендоваскуларни и хибридни реваскуларизационни оперативни процедури. За извършване на „пач”пластиката са използвани имплантанти от разпънат политетрафлуороетилен (ePTFE) или автовенозни трансплантанти, докато за байпас и интерпозиционните процедури дакронови, ePTFE или автовенозни графтове. При ендоваскуларните и хибридните процедури се използваха балонмонтирани и саморазгъващи се стентове. Всички процедури са осъществявани съобразно стандартизираните протоколи[21,22].  
 
Следоперативно пациентите се проследяваха за развитие на реперфузионен синдром, неговат тежест, усложнения и продължителност, както и тяхното повлияване от прием на биофлавоноиди в различни дози и продължителност.  
 
През пред- и следоперативния период се проследяваха:  
•   Формирането и редукцията на оток на интервенирания крайник/ци в следствие на реперфузионния синдром;  
•   Бъбречна дисфункция/ бъбречна недостатъчност;  
•   Локална кожна сатурация.  
 
Постоперативната оценка на всички пациенти включваше:  
•   Физикален преглед - данни за наличие/липса на периферен пулс в ингвиналната гънка на АФК, АП и стъпални артерии съобразно етажността на лезиите.  
•   Инсрументални изследвания – доплерсонография (ДСГ) и при необходисмост постоперативна ангиография.  
Процедурите при пациентите с наличен периферен пулс и високи индекси при ДСГ се считаха за успешни.  
 
Клинична инструментална оценка се извършваше на:  
•   0 ден – непосредствено предоперативно;  
•   1-ви следоперативен ден;  
•   3-ти следоперативен ден;  
•   7-ми следоперативен ден;  
•   14-ти следоперативен ден;  
•   28-ми следоперативен ден.  
 
и включваще:  
Измерване на циркумференциите на крайниците – над малеолите и в проксимална трета на подбедрицата чрез:  
•   Лентово измерване – Spring tape.  
•   Leg-O-Meter, метод производен на Spring tape-метода. В този случай се отчита височината на измерването, прецизира се симетричността и постоянността на провеждането на изследването, с което значително се повишава достоверността.  
•   Волуметрия -оценка на отока на крайниците и неговата редукция – обемно и тегловно.  
 
Функционална оценка на бъбречната функция включваше:  
•   Нива на плазмения креатинин;  
•   Kреатининов клирънс;  
•   Съотношение уринен натрий/уринен креатинин.  
 
Чрез пулсоксиметрия се отчиташе локалната кожна сатурация SpO2 и нейната динамика при симетрично измерванe на първи и четвърти пръст на двата крайника.  
 
Всички инструментални изследвания се извършваха съобразно стандартизираните протоколи.  
 
Резултати (Табл. 2)  

Група

Брой пациенти N

Дистална обиколка

Дистален оток %

Проксимална обиколка

Проксимален оток %

Следоперативен престой

1. p<0.01

23

23.8 сm
(19.2-26.8)

9.36%

39.2 сm
(34.1-49.5)

13.84%

6.78 дни
(5-9)

2. p<0.02

21

23.9 сm
(19.1-26.4)

10.35%

39.6 сm
(34.4-49.2)

13.91%

7.28 дни
(5-10)

3. p<0.01

22

23.3 сm
(18.2-25.3)

9.31%

39.1 сm
(34.6-48.8)

13.62%

6.83 дни
(5-9)

4. p<0.02

21

23.6 сm
(18.8-27.1)

9.41%

39.7 сm
(34.6-49.8)

14.34%

6.88 дни
(6-9)

5. p<0.01

20

23.9 сm
(19.3-27.8)

10.48%

39.9 сm
(34.4-49.9)

14.76%

6.87 дни
(5-10)

6. p<0.03

21

24.1 сm
(19.4-26.9)

9.38%

39.4 сm
(35.1-48.7)

14.65%

6.86 дни
(6-10)

7. p<0.03

22

23.6 сm
(19.2-26.4)

9.37%

39.6 сm
(35.1-49.3)

14.17%

6.84 дни
(5-9)

8. p<0.02

23

23.8 сm
(18.9-26.5)

10.12%

39.6 сm
(34.2-49.5)

14.99%

6.92 дни
(5-11)

9. p<0.01

20

23.7 сm
(19.6-26.1)

9.36%

39.3 сm
(34.2-48.9)

13.97%

6.43 дни
(5-9)

10. p<0.01

24

24.7 сm
(19.2-26.6)

11.36%

39.6 сm
(34.4-49.7)

15.27%

7.38 дни
(6-11)

 
 
Максималните стойности на формирания оток се регистрираха във всички групи на 3-ти следоперативен ден. Отчетливо се демонстрира ефекта на ограничаване на формирането на оток от флавоноидите спрямо групата на пациентите без прием на флавоноиди. Във всяка една от трите подгрупи пациенти съобразно типа на флавоноидите и дозата им, формираният оток при пациентите, приемащи флавоноидни препрати само в следоперативният период е по-голям спрям другите две групи с аналогична флавоноидна доза.  
 
 
 
Редукция на отока на глезена  
 
 
 
Редукция на отока на прасеца.  
 
Установи се и статистически значима разлика във времевото и обемно редуциране на отока както между отделните медиакменти, така и между отделните подгрупи при всеки медикамент, като най-бърза редукция се постигна при пациентите провеждащи пред- и постоперативна флавоноидна профилактика. Обемното намаление на отока в дисталната част на долните крайници между 7-ми и 14-следоператривен ден е отчеливо ускорено при пациентите приемащи МПФФ и процианидолови олигомери, докато повлияването му от приема на пречистен Диосмин е сравмнимо с контролната група.  
 
 
 
Локална кожна сатурация  
Оценка на бъбречна функция  
 
ОБН/ОХБН се демонстрирана с повишение на плазмените креатининови нива с максимален пик на 1-ви следоперативяен ден и тенденция за нормализиране на 10. ден.  
 

Група

Серумен кеатинин

Креат. клирънс

Калций

Съотношение уринен натрий/уринен креатинин

Калий

1. p<0.01

191.9 μmol/l ↑

1.11ml/sec ↓

2.68 mmol/l ↑

0.141 ↓

5.29 mmol/l

2. p<0.02

193.7 μmol/l ↑

1.09ml/sec ↓

2.71 mmol/l ↑

0.140 ↓

5.31 mmol/l

3. p<0.01

189.4 μmol/l ↑

1.14ml/sec ↓

2.66 mmol/l

0.145 ↓

5.24 mmol/l

4. p<0.02

195.1 μmol/l ↑

1.09ml/sec ↓

2.71 mmol/l ↑

0.138 ↓

5.41 mmol/l

5. p<0.01

196.4 μmol/l ↑

1.08ml/sec ↓

2.74 mmol/l ↑

0.136 ↓

5.49 mmol/l

6. p<0.03

193.4 μmol/l ↑

1.11ml/sec ↓

2.70 mmol/l ↑

0.139 ↓

5.44 mmol/l

7. p<0.03

194.4 μmol/l ↑

1.10ml/sec ↓

2.72 mmol/l ↑

0.140 ↓

5.34 mmol/l

8. p<0.02

195.1 μmol/l ↑

1.08ml/sec ↓

2.69 mmol/l ↑

0.139 ↓

5.37 mmol/l

9. p<0.01

193.2 μmol/l ↑

1.13ml/sec ↓

2.73 mmol/l ↑

0.142 ↓

5.31 mmol/l

10. p<0.01

215.3 μmol/l ↑

0.97ml/sec ↓

2.88 mmol/l ↑

0.134 ↓

5.67 mmol/l

Контрола без исхемия*

77.3 μmol/l

1.63ml/sec

2.34 mmol/l

0.1667

4.48 mmol/l

 
 
Не се регистрираха данни за непоносимост или проява на други странични ефекти на флавоноидите при всички пациентите.  
 
 
Изводи
     
  1.    Мускулната исхемия-реперфузия води до множество усложнения в резултат на оскидативните стрес-индуцирани промени в сигналните трансдукционни пътеки.  
  2.    Установява се дозозависим ефект по отношение на редукцията на отока и плазмените креатининови нива, и повишение на периферната кожна сатурация с максимален ефект при 60-дневна профилактика – 30 дни предопeративно и 30 дена следоперативно с дневна доза 1000 mg МПФФ.  
  3.    Персистирането на хистологичните бъбречни промени на фона на възстановена бъбречна функция не се повлиява от приложението на флавоноиди.
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Akabas MH. Na+/Ca2+ exchange inhibitors: potential drugs to mitigate the severity of ischemic injury. Mol Pharmacol 2004;66:8–10.  
2. Pierce GN, Czubryt MP. The contribution of ionic imbalance to ischemia/reperfusion-induced injury. J Mol Cell Cardiol 1995; 27:53–63.  
3. Lefer DJ, Granger DN. Oxidative stress and cardiac disease. Am J Med 2000; 109:315–23.  
4. Hoffman Jr JW, Gilbert TB, Poston RS, Silldorff EP. Myocardial reperfusion injury: etiology, mechanisms, and therapies. J Extra Corpor Technol 2004; 36:391–411.  
5. Murphy E, Steenbergen C. Mechanisms underlying acute protection from cardiac ischemia–reperfusion injury. Physiol Rev 2008; 88:581–609.  
6. Zucchi R, Ghelardoni S, Evangelista S. Biochemical basis of ischemic heart injury and of cardioprotective interventions. Curr Med Chem 2007; 14:1619–37.  
7. Powers SK, Murlasits Z,Wu M, Kavazis AN. Ischemia–reperfusion-induced cardiac injury: a brief review. Med Sci Sports Exerc 2007; 39:1529–36.  
8. Szocs K. Endothelial dysfunction and reactive oxygen species production in ischemia/reperfusion and nitrate tolerance. Gen Physiol Biophys 2004; 23:265–95.  
9. Wolbarsht ML, Fridovich I. Hyperoxia during reperfusion is a factor in reperfusion injury. Free Radic Biol Med 1989;6:61–2.  
10. Becker LB. New concepts in reactive oxygen species and cardiovascular reperfusion physiology. Cardiovasc Res 2004;61:461–70.  
11. Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovasc Res 2002;53:31–47.  
12. Ascer E, Mohan C. Skeletal muscle ischemia-reperfusion. Pathophysiology and therapeutic intervention. In: Veith FJ,ed. Current critical problems in vascular surgery. St Louis:Quality Medical Publishing; 1994. p. 43-52.  
13. Perry MO. Skeletal muscle ischemia and revascularization injury. In: Bernhard VM, Towne JB, eds. Complications in vascular surgery. St Louis: Quality Medical Publishing; 1991.p. 330-5.  
14. Beyersdorf F; Matheis G; Kruger S; Hanselman A; Freisleben HG; Zimmer G, Satter P. Avoiding reperfusion injury after limb revascularization: experimental observations and recommendations for clinical application. J Vasc Surg 1989; 9: 757-66.  
15. Blaisdell FW; Steele M, Allen RE. Management of acute lower extremity arterial ischemia due to embolism and thrombosis.Surgery 1978; 84: 822-34.  
16. Salahudeen AK; Wang C; Bigler SA; Dai Z, Tachikawa H.Synergistic renal protection by combining alkaline-diuresis with lipid peroxidation inhibitors in rhabdomyolysis: possible interaction between oxidant and non-oxidant mechanisms. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 635-42.  
17. Gburek J; Birn H; Verroust PJ; Goj B; Jacobsen C; Moestrup SK; Willnow TE; Christensen EI. Renal uptake of myoglobin is mediated by the endocytic receptors megalin and cubilin. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285: 451-8.  
18. Fernandez-Funez A ; Polo FJ; Broseta L; Valer J; Zafrilla L. Effects of N-acetylcysteine on myoglobinuric-acute renal failure in rats. Ren Fail 2002; 24: 725-33.  
19. Avunduk M; Yurdakul T; Erdemli E; Yavuz H. Prevention of renal damage by alpha tocopherol in ischemia and reperfusion models of rats. Urol Res 2003; 31: 280-5.  
20. Akhlaghi M. Brian B. Mechanisms of flavonoid protection against myocardial ischemia–reperfusion injury, Journal of Molecular and Cellular Cardiology 46 (2009) 309–317.  
21. Nelson PR, Powell RJ, Schermerhorn ML, Fillinger MF, Zwolak RM, Walsh DB, et al. Early results of external iliac artery stenting combined with common femoral artery endarterectomy. J Vasc Surg 2002;35: 1107-13.  
22. Dosluoglu HH, Cherr GS. Pre-arteriotomy guidewire access (PAGA): a crucial maneuver for securing inflow and/or outflow in patients with bulky iliofemoral occlusive disease undergoing combined (open/endovascular) procedures. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;32:97-100