Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2012

Използаване на фиксирани комбинации от медикаменти за лечение на артериална хипертония

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Й. Йотов, д.м.



Артериалната хипертония е най-често срещаното заболяване в света, което ако не се лекува системно, води до значима сърдечно-съдова болестност и смъртност. Лечението й започва през 50-60-те години на XX-ти век и понастоящем се използват различни групи фармакологични средствва. Въпреки развитието на фармакологичната индустрия и въвеждането на нови медикаменти, обаче, контролът на повишеното артериално налягане не надхвърля в най-добрия случай около 50% от всички болни. Причините за това са много и разнообразни, но една от тях е погрешната стратегия на лечение с прилагане на монотерапия за дълъг период от време и т.нар. стъпковидна тактика на поведение. В настоящия обзор се разглежда необходимостта от комбинирано лечение на артериалната хипертония, причините за това и различните възможности за това. Посочват се предимствата на комбинираната терапия с фиксирани нискодозови режими, възможността за постигане на ранно контролиране на артериалното налгане. Набелязани са и най-често използваните фиксирани комбинации и тези с най-голяма полза и липса на странични ефекти.  
 
Ключови думи: Артериална хипертония, лечение, фиксирани комбинации.  
 
Артериалната хипертония (АХ) е може би най-значимия рисков фактор за развитие на сърдечно-съдови заболявания. По данни на СЗО честотата на АХ в света за възрастни над 25 год. през 2008 г., независимо от региона, расовата принадлежност, пола и социално-икономическия статус, надхвърля 30%, а в Африка е над 40%[1]. Това означава, че в света понастоящем живеят поне 970 млн. хипертоници, а за България изчисленията сочат, че броят им е поне 2,28 млн. Повишеното артериално налягане (АН) е фактор номер 1 за общата смъртност, като е причинила около 8 млн смъртни случаи или 12.7% от всички фатални случаи през 2009 г.[2]. АХ е важен рисков фактор за развитие на исхемична болест на сърцето, като повишава риска около 2 пъти[3], и за мозъчен инсулт – между 2.7 и близо 5 пъти[4]. Проспективни епидемиологични проучвания ракриха, че с повишаване на систолното АН (САН) с всеки 20 mmHg и на диастолното АН (ДАН) с всеки 10 mmHg повишава сърдечно-съдовия двукратно. Голям брой проучвания показаха необходимостта от понижаване на АН при болните с АХ. Мета-анализи доказаха, че понижаването на САН средно с 2 mmHg намалява значимо смъртността от исхемична болест на сърцето (ИБС) със 7% и смъртността от мозъчен инсулт с 10%[5]. Използването на който и да е клас антихипертвнзивни средства за понижаване на САН с 10 mmHg и на ДАН с 5 mmHg намалява честота на фаталните и нефатални коронарни инциденти с около една четвърт, на мозъчните инсулти с около една трета и на честотата на нововъзникналата сърдечна недостатъчност с една четвърт[6]. Ефектът на антихипертвнзивните средства за намаляване на риска от заболяване се дължи изцяло или до голяма степен на снижаването на АН per se. Има данни от проучвания и мета-анализи, обаче, че по-агресивното и бързо начално снижение на АН води до по-значимо (15-20%) намаление на риска от мозъчен инсулт, коронарни усложнения и други големи сърдечно-съдови инциденти[7].  
 
Защо е необходима комбинирана терапия на АХ?  
Въпреки познанията за значението на АХ и на нейния ефективен контрол за превенцията на сърдечно-съдовите заболявания, в световен мащаб нормализиране на АН при хипертоници се постига в най-добрия случай в около 50% от болните. Приичните за този незадоволителен контрол са комплексни и са обективни и субективни:  
-   АХ е многофакторна болест и при всеки индивид се преплитат по сложен начин генетичен полиморфизъм, фактори от обкръжаващата среда, индивидуалност в предиспозицията, биологични фактори.  
-   Хетерогенност на патогенетичните механизми, което определя инидивидуална чувствителност към определен клас медикаменти и нечувствителност към друг. От друга страна, даден клас медикаменти може да активира контрарегулаторните механизми, които потискат антихипертензивния отговор. Например, диуретиците намаляват плазмения обем и намаляват Ан, но намаляват и бъбречната перфузия, което активира ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) и симпатикусовата система и това води до негативиране на ефектите им. Така че добавянето на РААС инхибитор би имал адитивен ефект за намалчване на АН.  
-   Лекарстввни взаимодействия, например успоредна употренба на нестероидни противовъзпалителни средства или кортикостероиди.  
-   Нарушение в диетичния режим – употреба на голямо количество сол, което се противопоставя на ефектите на диуретици или на РААС блокери, или повишаване на телесното тегло в резултат на повишен енергиен внос.  
-   Съпричасност на пациентите към лечението. Често болните прекратяват самоволно своето лечение още след първата година поради различни причини, сред които най-съществени са липсата на терапевтичен ефект, поява на странични лекарствени реакции, които влошават качеството на живот, много често поради завишаване на дозировката на даден медикамент[8]. Около една трета от разходите за лечение на АХ се дължат на промяна или спиране на първоначално назначеното лечение. Тези разходи се увеличават с 20% при пациенти, които са променили лекарствените средства в хода на лечението си[9].  
-   Изборът на начален медикамент и монотерапия, която може да не е сполучлива поради сложността на патогенетичните механизми.  
-   Наличие на придружаващи рискови фактори или на съпътстващи заболявания, като коронарна болест на сърцето или хронично бъбречно страдание, което изискват достигане на по-ниски таргетни стойности на АН.  
 
Всички споменати фактори водят до това, че монотерапията на АХ е ефективна само в около една трета от болните. Във всички останали случаи съвременните Препоръки за лечение на АХ в Европа и САЩ препоръчват използване на комбинирана терапия[10,11].  
 
Кога да се прилага комбинирана терапия?  
Според съвременните разбирания направо с комбинация от два медикамента в ниски дози може да се започне като начално лечение:  
-   При високорискови болни, които имат висок и много висок сърдечно-съдов риск, изчислен по някои от наличните скали за това и най-вече Европейската система SCORE.  
-   При болни с налични вече съсрдечно-съдови заболявания или хронични бъбречни страдания, при които желаните стойности на АН са по-ниски от останалите и за достигането им са нужни повече усилия.  
-   При умерена и тежка АХ или когато АН е с повече от 20/10 mmHg над прицелното за конкретния болен.  
-   Когато с монотерапия не сме постигнали желания ефект по отношение на бързо и ефикасно снижение на АН.  
-   При наличие на съпътстващи състояния, изискващи комбинация – КБС, сърдечна недостатъчност.  
 
Ако с два медикамента в ниски дози не се постигнат прицелните стойности на АН, може да се увеличат дозите на комбинираните медикаменти или да се добави трети медикамент в ниска доза, обикновено диуретик, ако той не е включен на по-ранен етап от лечението.  
 
При липса на ефект от тройна комбинация добавянето на спиронолактон като следващ избор е уместно при много от болните. Освен това на този етап могат да се включат централнодействащи средстева, α-рецепторни блокери и др.  
 
Фиксирана комбинация или свободна комбинация медикаменти?  
През последните години се предлагат редица фиксирани комбинации от антихипертензивни медикаменти, които съчетават в едно хапче ниски или препоръчвани дози от няколко (две или три) лекарствени средства. Тези комбинации предлагат някои ползи пред свободното комбиниране на същите медикаменти:  
-   Повишена ефективност в редукцията на АН.  
-   Адитивни механизми на действие с потискане на контрарегулаторните действия на отделните компоненти.  
-   Улеснено дозиране.  
-   Повишена комплайънс/персистенс от страна на пациентите при прием на медикаментите.  
-   По-бързо достигане на прицелните стойности на АН.  
-   По-добра толерантност и по-малко странични действия.  
-   По-ниска цена на лечение.  
 
Ето защо, въпреки че няма пълна яснота за мястото и ролята на фиксираните комбинации, те се препоръчват от последните методични указания на Европейското дружество по хипертония[10] и отвъд океана[11].  
 
Използването на фиксирани комбинации за лечение на АХ вече доказа своята приложимост в ежедневната практика. В наскоро публикувано изследване в 45 практики на общопрактикуващи лекари са при ложени 2 стратегии за поведение при АХ. Едната е с начално използване на нискодозови фиксирани комбинации, а другата – препоръчваната от указанията стъпаловидна терапия, често с използване на свободни комбинации[13]. Стратегията с фиксирани комбинации е постигнала по-голямо снижение на АН след 6-мес. лечение средно с 5.2 mmHg (95% CI: 2.0-8.5 mmHg; P=0.002) за САН и с 2.2 mmHg (95% CI: 0.2-4.2 mmHg; P=0.03) за ДАН. Това води до по-добър контрол на АХ – 65% от болните, лекувани с фиксирани комбинации са постигнали прицелните стойности на АН срещу 52% в стандартното лечение. По-добрият контрол на АХ е постигнат с повече на брой лекрства – средно с 2.3 в интервенционалната група срещу 1.9 в контролната.  
 
Кои комбинации са уместни и предпочитани?  
Видът на комбинациите, които се използват понастоящем, зависи от прилаганите класове медикаменти, от потенциалните странични действия и наличието на други индикации за приложение на даден медикамент при отделния пациент (Фиг. 1).  
 
Съществуват достатъчно доакзателства за използване на следните комбинации от два медикамента[14]:  
1.   Диуретик и блокер на РААС (включващ АСЕ-инхибитор или ангиотензин рецепторен блокер, АРБ).  
2.   Комбинация на РААС инхибитор (АСЕИ, АРБ) и блокер на калциевите канали (ККБ).  
 
Повечето сега съществуващи комбинации са от първия вид, като най-често РААС инхибиторът е в съчетание с тиазиден диуретик (хидрохлоротиазид), по-рядко е в комбиниран с индапамид и единични комбинации включват хлорталидон. През последните години, обаче, се натрупват все повече данни за неблагоприятните метаболитни ефекти на тиазидните диуретици. В наскоро публикуваното проучване ACCOMPISH комбинацията АСЕИ/ККБ показа предимства пред комбинацията АСЕИ/тиазиден диуретик[15]. Все пак, едно проучване не е достатъчно за промяна в утвърдените правила на лечние, но показва по-големия потенциал на комбинацията РААСИ/ККБ.  
 
Комбинацията АСЕИ/АРБ не се препоръчва при неусложнена АХ. Тя трябва да се използва много ограничено при болни със СН или с протеинурия. Комбинацията от бета-блокер и РААСИ не се препоръчва поради липса на изцяло адитивен ефект на медиламентите. Добре познатата и изпитана комбинация между бета-блокер и диуретик все още може да се окаже ефективна при част от болните, но не се препоръчва за новозапочнато лечение, особено при тези с метаболитен синдром[12]. Сега у нас е налице и фиксирана комбинация бета-блокер/ККБ от дихидропиридиновата група, която е особено полезна при болни с АХ и коронарна болест на сърцето.  
На пазара се появиха и тройни комбинации, които включват РААСИ + ККБ + диуретик. У нас такава кобинация е на валзартан/амлодипин/хидрохлоротиазид. Съществува и комбинация на олмезартан/амлодипин/тиазиден диуретик. Такава фиксирана комбинация е особено подходяща при болни с резистентна АХ, затлъстяване и др.  
 
Заключение  
Лечението на АХ все още поставя много предисвикателства, които са свързани със значението й за развитие на ССЗ и с нездоволителния контрол на АН.  
 
Използваните днес медикаменти за редукция на АН са мощни по своето действие, но имат ограничен ефект, когато се прилагат самостоятелно като монотерапия.  
 
Използването на комбинирана терапия като начална стъпка на лечение на АХ се налага в около две трети от болните. Съвременните препоръки дават предимство на комбинации, които включват инхибитор на РААС и блокер на калциевите канали и/или инхибитор на РААС и диуретик, предимно индапамид/хлорталидон.  
 
Фиксираните комбинации в едно хапче имат множество предимства пред свободните и следва да се прилагат за лечение на АХ както като начало на терапията, така и на по-късни етапи.  
 
 
Фиг. 1.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   WHO, NCD report, 2012  
2.   Arima H, Barzi F, Chalmers J. Mortality patterns in hypertension. J Hypertension 2011, 29:S3-S7.  
3.   Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004, 364:937-952.  
4.    O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010; 376: 112-123.  
5.   Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002, 360: 1903-1913.  
6.   Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009, 338: b1665.  
7.   Гочева Н. Начално лечение на артериалната хипертония чрез използване на комбинация от медикаменти в ниска доза. Наука Кардиология 2005, 3:100-104  
8.   Ambrosioni E, Leonetti G, Pessina AC, Rappelli A, Trimarco B, Zanchetti A. Patterns of hypertension management in Italy: results of a pharmacoepidemiological survey on antihypertensive therapy J Hypertens 2000; 18: 1691-1699.  
9.   Hughes D, McGuire A. The direct costs to the NHS of discontinuing and switching prescriptions for hypertension.J Hum Hypertens 1998;12:533-537.  
10.   Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007, 25:1105-1187.  
11.   Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003, 289: 2560-2572.  
12.   Chalmers J, Harrap S, Narkiewic K, Poulter N, Redon J, Zanchetti A, Mancia G. Issues in the development of new combinations of blood pressure lowering drugs. J Hypertens 2010, 28 (12): 2494–2496.  
13.   Feldman RD, Zou GY, Vandervoort MK, Wong CJ, Nelson SAE, Feagan BG. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized, controlled trial. Hypertension 2009, 53: 646–653.  
14.   Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al.; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27(11):2121-2158.  
15.   Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. New England Journal of Medicine 2008, 359:2417–2428.