Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2012

Перорални антитромботични средства - от клиничните проучвания към клиничната практика

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Д. Трендафилова



ОКС, включващ НАП и ОМИ, представляват голям дял в клиничната кардиология. Известно е, че пациентите с пристъп на ОКС имат висок риск от повторни коронарни събития сравнени с тези със стабилна коронарна болест и честотата от повторен пристъп е особено висока в първите 30 дни след острия период. Смъртността от ОКС се увеличава с времето, независимо от подобряването на терапевтичните стратегии[1]. В дългосрочен план смъртността нараства до 15% в рамките на 12 месеца след първия инцидент. Това означава, че 1 от 6 пациента може да умре в рамките на 1 година след сърдечен пристъп[2].  
 
ОКС включва нестабилната ангина, остър миокарден инфаркт без ST-елевация (NSTEMI) и остър миокарден инфаркт с ST елевация (STEMI). От патоморфологичен аспект в основата на клиничната изява и при трите форми на ОКС стои формирането на тромб. Тромбообразуването е резултат на сложни взаимодействия, засягащи атеросклеротичната плака, съдовия ендотел и формените елементи. Основен играч в коагулационната каскада пък са тромбоцитите. Тромбоцитната активация и агрегация при съдова увреда след руптура на атеросклеротична плака или интервенция играе централна роля в оклузивната тромбозна генеза.  
 
Определянето на оптимална антитромбоцитна терапия цели постигане на баланс между исхемичен риск и кървене. Въпреки големия напредък във фармакотерапията, асоциираният риск за тромбоза от една страна и хеморагия от друга страна остава висок и често се оказва въпрос с повишена трудност.  
 
Използваните в ежедневната клинична практика антитромботични медикаменти включват – циклооксигеназни инхибитори с представител аспирина, аденозин-дифосфатни рецепторни антагонисти с представители I-ва и II-ра генерация тиенопиридини и нетиенопиридини и тромбин протеазни рецепторни антагонисти.  
 
В борбата за намаляване на исхемичните инциденти и сърдечно–съдовата смъртност (ССС) от тромботични усложнения, антитромботичните медикаменти бяха широко проучени и развити. Комбинираната употреба на антитромботични медикаменти с различни механизми на действие е може би най-важната характеристика в антитромбозното лечение (Фиг. 1).  
 
 
Фиг. 1. Механизми на действие на антритромбоцитните средства  
 
Най честите въпроси, които си задаваме преди да започнем лечение са: кой медикамент за изберем? Кога да започнем лечението? В каква доза? Колко дълго да продължим приема? Каква ефикасност да очакваме? Какъв е рискът от кървена?  
 
Категоричен успех в борбата особено със стент тромбозата бе постигнат с въвеждането на комбинацията аспирин с тиенопиридин, която се наложи и като терапия на избор при лечението на пациенти с ИБС и стентиране.  
 
Няколко проучвания (ISAR.FANTASTIC.MATTIS.STARS) недвусмислено доказаха ползата на комбинацията с редукция на МАСЕ сравнени с монотерапия с аспирин[4,5,6,7].  
 
Проблемът, с който трябваше да се справим след широкото навлизане на тиклопидина в клиничната практика бяха неговите странични ефекти като левкопенията, тромбоцитопения,медикаментозен rash и я странични ефекти от страна на гастроинтестиналния тракт. Тогава на хоризонта се появи clopidogrel – тиенопиридин - II-ра ганерация с по-добър фармакокинетичен профил, по-бързо начало на действие след прилагане на първоначална насищаща доза и по-добри резултати.  
 
Проучванията CURE и CURE-PCI сравниха ефекта на комбинацията clopidоgrel с aspirin спрямо монотерапия с aspirin при пациенти с ИБС, като резултатите показаха редукция на сърдечно-съдовата смъртност, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт с 9.3% в полза на двойната антиагрегантна терапия в сравнение с монотерапия с aspirin[8], Фиг. 2.  
 
 
Фиг. 2. CURE-study  
 
Въпреки това обаче, не малката честота на рецидивиращи атеротромбозни епизоди, доведе до по-детайлно проучване, както на варианти в насищащата доза на клопидогрела така и на времевия прозорец на започване на лечението в проучванията ARMIDA CURRENT[9], Фиг. 3.  
 
 
Фиг. 3. CURRENT Study  
 
 
Положителните резултати в полза на удвоената доза естествено доведе утвърждаването й в препоръките като клас 1С при лечение на пациенти със STEMI[10], Фиг. 4.  
 
 
Фиг. 4 ACC/AHA 2009 Joint STEMI PCI Guidelines Focused Update  
 
 
Рецидивите на исхемични усложнения наложиха и разработване на тестове за оценка на тромбоцитната функция и антитромботичния отговор при лечение с този клас медикаменти. Установи се, че индивидуалният отговор към антитромботични медикаменти е мултифакторен процес, зависещ както от генетични и фенотипни вариации, така и от клинични фактори, като комплайънс на пациента, дозов режим, лекарствени взаимодействия, етиология на клиничното състояние,наличие на придружаващи заболявания, а също така и от специфични нарушения в клетъчната функция.  
 
В резюме можем да кажем, че опитът ни с clopidogrel е огромен. Clopidogrel, добавен към aspirin категорично намалява кардиоваскуларните събития при PCI, ACS, PAD. Ограниченията са prodrug, изискващ 2 стъпки на метаболитна активация, бавно начало на ефекта, вариабилност на отговора, ниско ниво на инхибиция при 1/3 от пациентите, резистентност и необратим ефект.  
 
Търсенето на по-мощни инхибитори на P2Y12 ADP рецептори доведе до появата и на новите медикаменти: Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor.  
 
Prasugrel – по нов тиенопиридин, който също необратимо се свързва с P2Y12-рецепторите, с по бързо начално действие, по-силен инхибиторен ефект в сравнение с clopidogrel, по ниска вариабилност в тромбоцитния отговор, липса на уязвимост в генетични вариации на CIP изоензимите.  
 
Проучването TRITON TIMI38 сравни празугрела с клопидогрела по отношение на ССС, МИ и мозъчен инсулт и резултатите бяха в полза на комбинацията празугрел с аспирин в по-значима редукция при съизмерим риск от кървене[11], Фиг. 5.  
 
 
Фиг. 5. TRITON TIMI-38 Study  
 
 
Съизмеримият ефект доведе и до препоръката на медикамента при лечение на пациенти със STEMI като клас IB (Фиг. 6).  
 
 
Фиг. 6. ACC/AHA 2009 Joint STEMI PCI Guidelines Focused Update  
 
 
Ticagrelor – нов клас P2Y12 инхибитор, който не е тиенопиридин или АТР аналог, с директно действие: не prodrug (Cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidin - CPTP) неконкурентен, свързва се на различно място от АДР, високоселективен P2Y12 антагонист (афинитет към P2Y12, благодарение на молекулната си структура) с бързо начало на действие - под 1 час, пикови плазмени нива в рамките на 2-3 часа, с обратимо свързване (fast offset) дозо-зависимо инхибиране на тромбоцитната агрегация, с по-мощна инхибиция в сравнение с clopidogrel и по-широк терапевтичен прозорец от други тромбоцитни инхибитори. BRILIQUE (ticagrelor - цикло-пентил-триазоло-пиримидин) – селективен АДФ-рецепторен антагонист, взаимодействащ с P2Y12 АДФ рецептора. Перорално-активен и не изисква биотрансформация, за да бъде фармакологично активен. Свързва се директно с P2Y12 рецептора, като блокира обратимо тромбоцитната активация и агрегация, за разлика от тиенопиридините, които се свързват трайно с P2Y12–рецептора в мястото на свързване с АДФ в продължение на целия живот на тромбоцита.  
 
Медикаментът бе сравнен с клопидогрела в проучването PLATO, което отразява реалната клинична практика, включвайки пациенти независимо от диагнозата ОКС, терапевтичната стратегия и предходната терапия с антитромботични средства (Фиг. 7).  
 
 
Фиг. 7. PLATO Study  
 
 
Резултатите доказаха предимството на комбинацията Брилик с аспирин пред клопидогрел с аспирин в редукцията на комбинирания риск от ССС, МИ и мозъчен инсулт (Фиг. 8).  
 
 
Фиг. 8. PLATO Study  
 
Категорични бяха и ползите в редукция на стент тромбозата с 33% в сравнение с clopidogrel (PLATO, р<0.009) Фиг. 9.  
 
 
Фиг. 9. PLATO Study  
 
Медикаментът демонстрира бърз ефект, като на 30–ата минута постига подтискане на тромбоцитната агрегация до 41% за разлика от clopidogrel – 8%.  
 
Редукцията на абсолютния риск започва рано (30 дни) и продължава да се увеличава по време на едногодишно лечение. Медикаментът осигурява последователни ползи спрямо clopidogrel, независимо от стратегията на лечение, било тя инвазивна или консервативна. Не се установява значима разлика в риска от значително кървене в двете изследвани групи пациенти.  
 
По отношение на АДФ-ефекти са били регистрирани странични явления – камерни паузи и диспнея. Изследователите заключават, че повечето камерни паузи са били асимптомни, от сино-атриален произход, като не установяват разлика в честотата на докладваните брадикардни събития – синкоп, сърдечен арест и имплантиране на РМ в двете проучвани популации. Наблюдаваната диспнея най-често е била лека до умерена, често като единичен епизод, възникващ рано след започване на лечението. Не е асоциирана с нова поява или влошаване на сърдечното или белодробно страдание и не води до промяна на белодробните функционални тестове. При 2.2% от пациентите изследователите считат, че диспнеята е била причинно свързана с лечението с Brilique и предупреждават препаратът да се използва с повишено внимание при анамнеза за астма или ХОББ.  
 
Въз основа на резултатите от проучването PLATO медикаментът бе одобрен като първа линия (клас IB) терапия при пациенти с NSTEMI и пациенти с ОКС, насочени за реваскуларизация.  
 
В заключение можем да кажем, че доказателствата формират нашите медицински решения, но също така трябва да ги използваме в контекста на конкретния пациент. Обобщените данни от големите клинични проучвания трябва да се прилагат за всеки отделен пациент със спецефичните му характеристики.  
 
Нашата роля при интерпретиране на данните от клиничните проучвания за конкретния пациент е все още от първостепенно значение и за съжаление понякога сме изгубени в морето от доказателства.  
 
Днес добрата клинична преценка еволюира в способността на клинициста правилно да интерпретира и обединява наличните доказателства при лечението на пациентите. А какво по-добро за всеки лекар от наличието на възможност за избор, съобразен със спецификата на конкретната ситуация.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE), Fox KAA, et al. Nature Clin Pract Cardiol. 2008; 5:580-589.  
2. Tang EW, et al. Am Heart J. 2007;153:29-35.  
3. SCHAFER Al.Am.J Med.1996.101:199-209.  
4. SCHOMING ET AL. Engl.J Med 1996.  
5. Urban at al. Circulation 1998.  
6. Bertrand et al. Circulation 1998.  
7. Leon et al. Circulation 1998.  
8. Yusuf S et al. N Engl J med 2001:345:494-502.  
9. Patti G et al Circulation 2005.  
10. ACC/AHA 2009 Joint STEMIPCI Guidelines Focused Update.  
11. Wiviott et al NEJM 2007.  
12. Husted S.et al.Card.  
13. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009; 361:1045-1057.