Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2012

Реална диагноза ли е аритмия-индуцираната кардиомиопатия?

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р А. Пенев, д-р П. Петров, д-р М. Негрева



Преводна статия от  
Europace (2012) 14, 466–473 Arrhythmia-induced cardiomyopathies: the riddle of the chicken and the egg still unanswered? Emmanuel N. Simantirakis, Emmanuel P. Koutalas, and Panos E. Vardas
 
 
През последните десетилетия бяха представени голям брой доказателства, че почти всички форми на продължителни и рецидивиращи надкамерни аритмии водят до миокардна дисфункция. Скорошни проучвания доказаха, че асинхронното миокардно съкращение, в т.ч. чести камерни екстрасистоли (КЕС), наличие на бедрен блок и камерна стимулация/пейсиране са също отговорни за увредена камерна функция. Всички гореспоменати причини могат до предизвикат намаляване на камерната фракция на изтласкване (ФИ), камерна дилатация и в последствие развитие на застойна сърдечна недостатъчност чрез патофизиологичен механизъм не по различен от този при дилатативната кардиомиопатия. Съществуват доказателства за потенциалната обратимост на този процес, частично или напълно, при приложение на подходящо лечение.  
 
Ключови думи: аритмия-индуцирана кардиомиопатия, тахикардно индуцирана кардиомиопатия, обратима кардиомиопатия, миокардна асинхрония.  
 
Определения: нужда от осъвременяване  
Използваната до този момент терминология не представя изцяло видовете и причините за тахикардно-индуцираните кардиомиопатии (ТИК). Класическото определение включва вторично увредена левокамерна (ЛК) функция, следствие на хронична неконтролирана тахикардия. Тя е частично или напълно обратима след нормализиране на сърдечната честота и/или ритъм[1].  
 
Последните проучвания разшириха определението, включващо предсърдна и/или камерна дисфункция, причинена от висока предсърдна или камерна честота при липса на подлежащо структурно заболяване[2]. Още по-скорошни проучвания доказаха, че асинхронното камерно съкращение, резултат от КЕС или апикална деснокамерна стимулация/пейсиране може да предизвика повече или по-малко обратима миокардна дилатация и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност[3,4]. Ако изложеното по-горе се обобщи с термина аритмия-индуцирана кардиомиопатия (АИК), то тя включва вторична предсърдна и/или камерна дисфункция следствие на бързо и/или асинхронно миокардно съкращение, частично или напълно обратима след лечение на причиняващата я аритмия. Съществува мнение, че в посоченото определение не трябва да се включват само случаите на липсващо подлежащо структурно увреждане, тъй като пациентите с известна камерна дисфункция са също изложени на последствията от ТИК[2]. Според Fenelon и сътр. ТИК се разделя на две подгрупи:  
1. Истинска (същинска), при която хроничната тахикардия е единственият механизъм, водещ до влошаване на миокардната функция.  
2. Неистинска ТИК, когато не са включени горепосочените критерии.  
 
Клинична картина и причини  
Разпространението, честотата и причините на АИК са трудни за определяне, поради малкия брой проведени проучвания с ретроспективен характер и малкия брой включени пациенти. Характерните клинични прояви включват белези и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност и дилатативна кардиомиопатия[2]. Първичната, причиняваща симптомите аритмия, може да не бъде изявена при първичния преглед, поради което диагностиката и решението за последващо лечение трябва да бъде изключително предпазливо. Поради факта, че клиниката се изявява месеци до години от началото на тахикардията, при поява на симптоматичност не може да се получи точна информация за началото на аритмията. Разбира се съществува и възможността за диагностика чрез инструментални изследвания при липса на оплаквания и симптоми от страна на пациента. Все още не е определена камерната честота, над която се потвърждава диагнозата ТИК. Предполага се, че камерна честота >100/мин. има увреждащи последствия[7].  
 
Първата публикация за дилатативна кардиомиопатия при пациент с предсърдно мъждене (ПМ) с бърз камерен отговор е на Gossage и сътр.[8]. Последвалите голям брой проучвания доказват, че почти всички форми на продължителна надкамерна аритмия могат да предизвикат АИК (Фиг. 1)[9-14]. Трябва да се отбележи, че при пациенти с ПМ не само бързата камерна честота, но и неправилният камерен отговор има допълнителна увреждаща миокарда функция[15]. 25–50% от пациентите с камерна дисфункция и ПМ са с прояви на ТИК[5,16].  
 
В своето изследване, базирано на експериментален модел на ТИК, Whipple и сътр. за първи път доказват, че бързата стимулация/пейсиране, както камерно така и предсърдно, може да доведе до увреждане на камерната или предсърдна функция[13]. Увреждащото действие на деснокамерната (ДК) апикална стимулация/пейсиране се дължи на анормалната електрическа и механична активация на камерите[17]. Наличието на механична дисинхрония при дългосрочна ДК апикална стимулация/пейсиране се свързва с ЛК дилатация и увреждане на ЛК систолна функция[18]. При последвалите съвременни проучвания засягащи сърдечната стимулация/пейсиране се доказа, че камерната диссинхрония, резултат от сърдечна стимулация, дори и при секвенциалната (АV синхронизирана), повишава риска от хоспитализация свързана с прояви на сърдечна недостатъчност[19]. В проучването DAVID, включващо пациенти с индикации за имплантация на кардиовертер-дефибрилатор, но без индикации за антибрадикардна стимулация са рандомизирани две групи пациенти- с физиологична стимулация/пейсиране (DDDR режим, минимална честота 70) и камерна поддържаща стимулация (VVIR-режим с базова честота 40). При последвалото тримесечно проследяване и първична оценка на преживяемостта (липса на смърт и/или хоспитализация, свързана с новопоявила се или влошена сърдечна недостатъчност), се доказват сигнификантно по-ниски резултати в VVIR-40 групата сравнено с DDDR-70, свързано със значително по-голямата честота на камерна стимулация в последната група[20]. Наскоро се доказа и ролята, като причина за обратима кардиомиопатия и на честите КЕС с или без епизоди на непродължителна камерна тахикардия[21]. Съществуват множество проучвания относно отключващия КЕС-товар, тригериращ появата на кардиомиопатия. Представени са различни граници на КЕС-товар, отграничаващ пациентите с АИК от тези с първична дилатативна кардиомиопатия[22,23]. Допълнителни характеристики, като продължителност на КЕС, наличие на непродължителна КТ, мултифокални КЕС и КЕС от ДК могат да се асоциират с АИК[23]. Обсъжда се и продължителната идиопатична камерна тахиаритмия като честа причина за АИК[24]. Причините от камерен произход за възникване на аритмия индуцирана кардиомиопатия са представени схематично на Фиг. 1.  
 
 
Фиг. 1. Основни причини за аритмия индуцирана кардиомиопатия  
 
Патофизиология  
Наличието на аритмия не винаги предразполага към развитие на АИК. Механизмите и причините водещи до нейното развитие не са напълно ясни. Водещи рискови фактори, свързани с появата на миокардна дисфункция, са типа на аритмията, сърдечната честота, продължителността на тахикардията и наличието на съпътстващо сърдечно заболяване. Други фактори са свързани с медикаментозното лечение и коморбидността[6,7]. Горепосочените причини определят времето на поява, степента и обратното развитие на АИК.  
 
Бърза камерна честота  
Експерименталният животински модел на Whipple представи незаменима информация относно ефектите на бързата предсърдна или камерна стимулация върху миокарда, като причина за индуциране на тежка систолна и диастолна дисфункция[14]. В друг експериментален модел Zupan и сътр.[25] доказват, че началото на камерната дисфункция настъпва бързо след началото на предсърдната или камерна стимулация/пейсиране, по изразена е при камерната стимулация и показва обратимост след спирането на пейсирането. При хора са наблюдавани подобни ефекти при продължителна стимулация/пейсиране[26].  
 
Макроскопската увреда на миокардната структура и функция, неврохуморалните нарушения и промени на микроскопско ниво, са представени обобщено в Табл. 1.[7,25,27-35] Като възможни водещи, първични механизми отговорни за наблюдаваните макроскопски и клетъчни промени са представени миокардното енергийно изтощаване и миокардната исхемия. Изчерпването на енергийните запаси като креатин, фосфокреатин и аденозинтрифосфат е доказано при експериментални модели на персистираща тахикардия. Съчетано с ниски нива на Na–K-АТФ-азна активност се потенцира активността на ензимите от цикъла на Кребс и последващата миокардна увреда[36-39]. Миокардната исхемия е следствие на допълнителната увреда на миокардната капилярна мрежа, структурно и функционално, водещо до нарушение на миокардния кръвен резерв.32 Причината за обратимостта на процеса след преустановяване на аритмията може да бъде форма на миокардна хибернация. Оксидативният стрес е представен като друг механизъм водещ до миокардна увреда чрез нарушаване на баланса между про-оксиданти и анти-оксиданти и съответно митохондриална ДНК-увреда[40].  
 
Асинхрония  
Асинхронното миокардно съкращение, в т.ч. ДК стимулация или бедрен блок, нарушава нормалната камерна активация посредством системата на His-Purkinje. Освен нарушената електрическа активация се нарушава и механичната, водеща до преразпределение на миокардното напрежение и последващо по-малко ефективно съкращение[41]. Представена е оценка на адренергичната инервация на лявата камера при хронична стимулация от ДК апекс посредством І123-метайодбензилгуанидин(MIBG) сцинтиграфия. Доказа се, че при голямата част от пациентите (89.7%) е наличен регионален дефект в натрупването на I123-MIBG - предимно в долната (92.3%) и апикалната (38.5%) стена[42]. Нарушения в миокардната перфузия присъстват при 2/3 от пациентите с дългосрочна стимулация от ДК апекс[43]. Точните патофизиологични причини за КЕС-индуцираната кардиомиопатия остават все още неясни, въпреки че се предполага сходство с тези, предизвикващи кардиомиопатия при ДК-стимулация. При пациентите с КЕС-аритмия не се доказва ролята на високата сърдечна честота, т.като тя не показва значима разлика при пациенти с или без кардиомиопатия[44]. Критерият за КЕС-индуцирана кардиомиопатия включва броя на КЕС представени като процент от общия брой QRS-комплекси за денонощие, въпреки че липсват проучвания сравняващи патофизиологичните последствия при групи пациенти с различен КЕС-товар[22,44,45]. Наличието на интерполирани КЕС, представени като общ брой и процент от всички КЕС се доказва като независим, предразполагащ фактор за КЕС-индуцирана кардиомиопатия[44].  
 
Асинхронията присъства и при случаите на ПМ. Загубата на предсърдно съкращение води до 15-20% намаляване на сърдечния дебит и нарушаване на времето и способността на ЛК пълнене поради атрио-вентрикуларна асинхрония. Влошава се митралната регургитация и се повишава пулмоналното налягане[46]. Доказано е, че неправилната последователност на RR интервалите води до неблагоприятни хемодинамични последици, независещи от сърдечната честота[47]. Механизмът на Starling, свързващ дължината на миофибрите към силата на миокардното съкращение и връзката сила-интервал, са двата потенциални механизма свързани с намаления сърдечен дебит.  
 
Предсърдното ремоделиране като следствие на постоянна тахикардия е наречено предсърдна ТИК[2]. Процесите, водещи до предсърдно ремоделиране (предсърдна дилатация и систолна дисфункция), се различават значимо от тези при камерния миокард. Нарушенията на калциевата обмяна, опосредствани от нарушената регулация и увредена функция на L-тип Ca(2+)-канали и повишеното отделяне на Ca(2+) чрез Na(+)/Ca(2+)-помпа, са представени като първични йонни промени[48]. При животински модели на експериментално-индуцирана застойна сърдечна недостатъчност чрез бързо камерно пейсиране са доказани тъканна апоптоза, възпалителна клетъчна инфилтрация и клетъчна смърт. Промените в лявото предсърдие са наблюдавани по-рано и са били по-изразени, сравнено с тези в лявата камера, съчетано с по-бърза активация на митоген-активираната протеинкиназа и повишени нива на трансформация на растежен фактор-β1[49].  
 
 
 
Табл. 1. Патофизиологична каскада на Аритмия-индуцираната кардиомиопатия[7,25,27-40]  
 
Прогресия и възстановяване  
Ранните хемодинамични промени се изявяват почти незабавно след началото на бързата камерна стимулация. При кучешки модел, представящ сърдечна недостатъчност, бързата камерна стимулация е довела да намаляване на артериалното налягане и сърдечния дебит с увеличаване на дяснопредсърдното и пулмоналното налягане в първите 24 часа, персистиращи след три седмици на стимулация[50]. При повечето животински модели промените в ЛК пълнене и съкращение се проявяват на 4-5 седмица от началото на бързата камерна стимулация.28,31 Анализирани са интракардиални записи съпоставящи налягане-обем при пациенти с перманентна дву-кухинна стимулация, при които е възстановена нормалната камерна активация чрез промяна на режима от DDD на AAI, преди и след промяната, които показват бързо подобряване на телесистолната еластичност и нейното съотношение към ефективната артериална еластичност,настъпило след смяната на режима[51].  
 
Обикновено пациентите търсят медицинска помощ месеци до години след изявата на симптоматична сърдечна недостатъчност. Периодът на възстановяване зависи от продължителността и честотата на аритмията, като се наблюдава бърз клиничен отговор. Контрастира Ехо-КГ находка, която показва персистиране на увеличения ЛК-диастолен обем и неговото частично и непълно нормализиране в рамките на 4 седмици от възтановяването.52 Очакваното пълно възстановяване, включващо изчезване на симтомите и нормализиране на ЛК контрактилитет, настъпва до 3 месеца след контролирането на тахиаритмията-ритъмно или честотно[52]. Подобни резултати са наблюдавани и при пациенти подложени на АV аблация с имплантиране на кардиостимулатор поради предсърдно мъждене с висока камерна честота, резистентно на прилаганата медикаментозна терапия[54]. Противоречиво на това твърдение е последното проучване на Brignole и сътр.- AIRCRAFT, което не показва статистически значими разлики в класа на сърдечна недостатъчност (NYHA) и сърдечната функция при тези пациенти[55,56]. Предполага се, че като фактор за това може да се посочи неблагоприятното действие на ДК-апикално стимулиране/пейсиране.  
 
Нужно е да се споменат още два фактора. Персистиращата камерна хипертрофия до седмици след спирането на стимулацията може да се обясни с пост-стимулационния отговор на миоцитите към хипертрофични импулси, който допълнително се увеличава от съпътстващата ЛК дилатация[27]. Важно е да се спомене и персистиращото ЛК ремоделиране (увеличени размери и обеми сравнено с контролите), въпреки нормализирането на фракцията на изтласкване, заедно с влиянието на антиаритмичните медикаменти[57].  
 
Диагноза и критерии  
Често диагностицирането на АИК е трудно. При повечето пациенти е налична частична предсърдна/камерна систолна или диастолна дисфункция, като причиняващата ги аритмия може и да не бъде изявена. Дори и при диагностицирана аритмия със съпътстваща подтисната миокардна функция не винаги е ясна причинно-следствената връзка. Следователно, винаги трябва да е налице голямо доза съмнение. Поради ретроспективния характер на диагнозата, приемането на теоретична възможност за наличие на дилатативна кардиомиопатия причинена от аритмия, налага нуждата от приложение на ранна антиаритмична терапия, очаквайки обратно развитие на симптомите и частично или пълно възстановяване на структурните и функционални свойства на миокарда. Критериите за ТИК, предложени от Fenelon и сътр. включват: 1. сърдечна дилатация или сърдечна недостатъчност и 2. хронична или много честа сърдечна аритмия (продължителна надкамерна тахикардия, ПМ или трептене, продължителна камерна тахикардия). Според тях хронична тахикардия с честота на рецидивиране >10-15% от денонощието може да доведе до кардиомиопатия и подчертават, че ТИК трябва да се подозира и при пациенти със известна кардиомиопатия и съпътстваща аритмия.6  
 
Ехокардиографски показатели  
Направени са опити за използване на камерните ехокардиографски показатели като предиктори за наличие на ТИК. Fujino и сътр.9 определят, че размерите на ЛК при приемане на пациенти с ТИК е по-малка (ЛК теле-диастолен диаметър 57.6±7.2 mm, ЛК теле-систолен диаметър 49.4±8.0 mm) от групата на пациентите с дилатативна кардиомиопатия (ЛК теле-диастолен диаметър 63.4±8.8 мм, ЛК теле-систолен диаметър 55.3±9.6 mm, Р<0.05) и че пациентите с ТИК имат по-добра прогноза (сърдечна смърт, хоспитализации по повод сърдечна недостатъчност) при проследяване. В друго проучване ЛК теле-диастолен диаметър ≤61 mm предсказва ТИК с чувствителност от 100% и специфичност от 71.4%. При пациенти с EF ≤30% ЛК теледиастолен диаметър ≤66 mm предсказва ТИК с чувствителност от 100% и специфичност от 83.4%. При всички пациенти с ТИК е налице подобрение на EF≥15% за разлика от пациентите с ДКМП (∆EF≥5%)[53]. Сравнително малкото увеличение на размерите на ЛК се свързва с относително по-бърз процес, какъвто е ТИК, за разлика от хроничните дегенеративни процеси, които се наблюдават при първичната ДКМП[58].  
 
Ниво на асинхрония  
Все още не са установени нивата и вида на асинхрония, появяваща се при ДК стимулация, нужни за предизвикване на кардиомиопатия. Доказано е наличие на ЛК дисинхрония при 50% от пациентите с постоянна ДК стимулация и нейната асоциация с увредена ЛК систолна функция и наличие на функционален клас по NYHA[59]. Все още е в процес на проучване дали ЛК дисинхрония, предизвикана от стимулацията на ДК, може да предизвика постепенна ЛК функционална увреда и развитието на сърдечна недостатъчност[4].  
 
Камерен екстрасистолен товар  
Камерната екстрасистолия като първична причина за кардиомиопатия не се лимитира само до КЕС индуцирана ЛК дисфункция, причиняваща се от КЕС с произход от ДК[20,60]. Определянето на КЕС-товар може да улесни поставянето на диагнозата АИК, отграничаваща пациенти с първична кардиомиопатия и вторична аритмиогенеза. Съществуват различия в границите на КЕС-товар при различните автори. Baman и сътр. предлагат КЕС товар от >24% като асоцииращ се с КЕС-индуцирана кардиомиопатия (чувствителност 79%, специфичност 78%). По-ниски граници на КЕС-товар повишават чувствителността до 90%, но намалят специфичността до 58%. Най-ниските граници на КЕС-товар, предизвикващ кардиомиопатия, е 10%. Друг критерий е абнормна ФИ, подобряваща се най-малко с 15% или нормализираща се (≥50%) след ефективна аблация[22].  
Други предикторни фактори за КЕС-индуцирана кардиомиопатия освен КЕС-товар от ≥16% (чувствителност 100%, специфичност 87%) са предложени от Hasdemir и сътр.[24] Тук се включват мъжкият пол, липсата на симптоматичност, персистиране на КЕС през деня и наличие на повтарящи се мономорфни КЕС. Друго скорошно проучване на Munoz и сътр.[23] доказа, че наличието на непродължителни камерни тахикардии, мултифокални КЕС и КЕС произхождащи от ДК, са предразполагащи за развитието на кардиомиопатия. Последното проучване доказа и различен отключващ КЕС товар за развитие на кардиомиопатия според произхода на КЕС (КЕС товар ≥10% за ДК екстрасистоли срещу ≥20% за КЕС от ЛК). Съществува и проучване за стратификация на риска за развитие на кардиомиопатия, съобразено с общия брой КЕС през деня. Според него пациентите са разделени на три групи (<1000/24 ч., 1000-10000/24 ч. и >10000/24 ч.), като честотата на развитие на кардиомиопатия е съответно 4, 12 и 34%[45].  
 
Bhushan и Asirvatham предлагат критерии относно КЕС-индуцирана кардиомиопатия. Според тях КЕС-индуцирана кардиомиопатия може да се предполага при здрави млади пациенти с липса на сърдечно-съдово заболяване, имащи >20000 КЕС/24 ч. с не повече от две огнища, КЕС с произход от изходните трактове или от фасцикулите и със запазена дебелина на миокардните стени (липса на зони с абнормна кинетика(белези) на ЕхоКГ)[61].  
 
Заключение  
При преглед на пациент с кардиомиопатия, включваща увредена предсърдна и/или камерна функция и хронични или рецидивиращи аритмии, лекарят винаги трябва да предполага, че това може да не е окончателната диагноза, а следствие на подлежащ първичен механизъм. Кое е първичното - кардиомиопатията или аритмията? Обратимите форми на кардиомиопатия с аритмогенна причина представляват значим процент от дигнозата при пациенти с миокардна дисфункция и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност[62]. Дори и при налична каузална аритмия причинно-следствената връзка не винаги е доказуема, предизвикваща определени затруднения в диагнозата поради нуждата от нейното ретроспективно доказване. Предложените критерии до този момент не са единни и варират в големи граници според различните автори, особено критериите разглеждащи КЕС като причина за индуциране на кардиомиопатия. Това налага използването на по-големи регистри и рандомизирани проучвания, които да въведат по-точни параметри (ехокардиографски и аритмогенен товар), стратифициращи пациентите с аритмия-индуцирана кардиомиопатия. Нужно е и изследване на генетичните вариации като предразполагащи за развитие на аритмия-индуцирана кардиомиопатия при отделните индивиди.  
 
 
КНИГОПИС
 
 
1. Gallagher JJ. Tachycardia and cardiomyopathy:the chicken-egg dilemma revisited. J Am Coll Cardiol 1985;6:1172–3.  
2. Khasnis A, Jongnarangsin K, Abela G, Veerareddy S, Reddy V, Thakur R. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of literature. Pacing Clin Electrophysiol 2005;28:710–21.  
3. Chugh SS, Shen WK, Luria DM, Smith H. First evidence of premature ventricular complex-induced cardiomyopathy: a potentially reversible cause of heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2000;11:328–9.  
4. Tops LF, Schalij MJ, Bax JJ. The effects of right ventricular apical pacing on ventricular function and dyssynchrony: implications for therapy. J Am Coll Cardiol 2009;54:764–76.  
5. Redfield MM, Kay GN, Jenkins LS, MIanulli M, Jensen DN, Ellenbogen KA. Tachycardia-related cardiomyopathy: a common cause of ventricular dysfunction in patients with atrial fibrillation referred for atrioventricular ablation. Mayo Clin Proc 2000;75:790–5.  
6. Fenelon G, Wijins W, Andries E, Brugada P. Tachycardiomyopathy: mechanisms and clinical implications. Pacing Clin Electrophysiol 1996;19:95–106.  
7. Shinbane JD, Wood MA, Jensen DN, Ellenbogen KA, Fitzpatrick AP, Sheinman MM. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of animal models and clinical studies. J Am Coll Cardiol 1997;29:709–15.  
8. Gossage AM, Braxton Hicks JA. On auricular fibrillation. Q J Med 1913;6:435–40.  
9. Fujino T, Yamashita T, Suzuki S, Sugiyama H, Sagara K, Sawada H et al. Characteristics of congestive heart failure accompanied by atrial fibrillation with special reference to tachycardia-induced cardiomyopathy. Circ J 2007;71:936–40.  
10. Pizzale S, Lemery R, Green MS, Gollob MH, Tang AS, Birnie DH. Frequency and predictors of tachycardia-induced cardiomyopathy in patients with persistent atrial flutter. Can J Cardiol 2009;25:469–72.  
11. Furushima H, Chinushi M, Sugiura H, Aizawa Y. Radiofrequency catheter ablation for incessant atrioventricular nodal reentrant tachycardia normalized H-V block associated with tachycardia-induced cardiomyopathy. J Electrocardiol 2004;37:  
315–9.  
12. Medi C, Kalman JM, Haqqani H, Vohra JK, Morton JB, Sparks PB et al. Tachycardiamediated cardiomyopathy secondary to focal atrial tachycardia. J Am Coll Cardiol 2009;53:1791–7.  
13. Bensler JM, Frank CM, Rasavi M, Rasekh A, Saeed M, Haas PC et al. Tachycardiamediated cardiomyopathy and the permanent form of junctional reciprocating tachycardia. Texas Heart Inst J 2010;37:695–8.  
14. Whipple GH, Sheffield LT, Woodman EG, Theophilis C, Friedman S. Reversible congestive heart failure due to chronic rapid stimulation of the normal heart. Proc N Engl Cardiovasc Soc 1962;20:39–40.  
15. Anter E, Jessup M, Callans DJ. Atrial fibrillation and heart failure. Treatment considerations of a dual epidemic. Circulation 2009;119:2516–25.  
16. Edner M, Caidahl K, Bergfeldt L, Darpo¨ B, Edvardsson N, Rosenqvist M. Prospective study of left ventricular function after radiofrequency ablation of atrioventricular junction in patients with atrial fibrillation. Br Heart J 1995;74:261–7.  
17. Prinzen FW, Peschar M. Relation between the pacing inducedsequence of activation and left ventricular pump function in animals. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25:484–98.  
18. Tops LF, Schalij MJ, Holman ER, van Erven L, van der Wall EE, Bax JJ. Right ventricular pacing can induce ventricular dyssynchrony in patients with atrial fibrillation after atrioventricular node ablation. J Am Coll Cardiol 2006;48:1642–8.  
19. Sweeney MO, Hellkamp AS, Ellenbogen KA, Greenspon AJ, Freedman RA, Lee KL et al. Adverse effect of ventricular pacing on heart failure and atrial fibrillation among patients with normal baseline QRS duration in a clinical trial of pacemaker therapy for sinus node dysfunction. Circulation 2003;107:2932–7.  
20. Wilkoff BL, Cook JR, Epstein AE, Greene HL, Hallstrom AP, Hsia H et al. On behalf of the Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator Trial Investigators. Dual chamber pacing or ventricular backup pacing in patients with an implantable defibrillator: the Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator (DAVID) trial. JAMA 2002;288:3115–23.  
21. Duffee DF, Shen WK, Smith HC. Suppression of frequent prematureventricular contractions and improvement of left ventricular function in patients with presumed idiopathic dilated cardiomyopathy. Mayo Clin Proc 1998;73:430–3.  
22. Baman TS, Lange DC, Ilg KJ, Gupta SK, Liu T, Alguire C et al. Relationship between burden of premature ventricular complexes and left ventricular function. Heart Rhythm 2010;7:865–9.  
23. Del Caprio Munoz F, Syed FF, Noheria A, Cha Y, Friedman PA, Hammill SC et al. Characteristics of premature ventricular complexes as correlates of reduced left ventricular systolic function: study of the burden, duration, coupling interval, morphology and site of origin of PVCs. J Cardiovasc Electrophysiol 2011;22:791–8.  
24. Hasdemir C, Ulucan C, Yavuzgil O, Yuksel A, Kartal Y, Simsek E et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy in patients with idiopathic ventricular arrhythmias: the incidence, clinical and electrophysiological characteristics, and the predictors. J Cardiovasc Electrophysiol 2011;22:663–8.  
25. Zupan I, Rakovec P, Budihna N, Brecelj A, Kozelj M. Tachycardia-induced cardiomyopathy in dogs; relation between chronic supraventricular and chronic ventricular tachycardias. Int J Cardiol 1996;56:75–81.  
26. Thackray SD, Witte KK, Nikitin NP, Clark AL, Kaye GC, Cleland JG. The prevalence of heart failure and asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in a typical regional pacemaker population. Eur Heart J 2003;24:1143–52.  
27. Tomita M, Spinale FG, Crawford FA, Zile MR. Changes in left ventricular volume, mass and function during the development and regression of supraventricular tachycardia-induced cardiomyopathy. Disparity between recovery of systolic versus diastolic function. Circulation 1991;83:635–44.  
28. Ohno M, Cheng CP, Little WC. Mechanism of altered patterns of left ventricular filling during the development of congestive heart failure. Circulation 1994;89: 2241–50.  
29. Byrne MJ, Raman JS, Alferness CA, Esler MD, Kaye DM, Power JM. An ovine model of tachycardia-induced degenerative dilated cardiomyopathy and heart failure with prolonged onset. J Card Fail 2002;8:108–15.  
30. Massoure PL, Jais P, Sacher F, Haissaguerre M. Tachycardia-induced right ventricular cardiomyopathy: epicardial radiofrequency ablation of an unusual and unexpected ventricular tachycardia. J Cardiovasc Electrophysiol 2009;20:813–7.  
31. Timek TA, Dagum P, Lai DT, Liang D, Daughters GT, Ingels NB et al. Pathogenesis of mitral regurgitation in tachycardia-induced cardiomyopathy. Circulation 2001; 104(Suppl I):I-47–53.  
32. Spinale FG, Tanaka R, Crawford FA, Zile MR. Changes in myocardial blood flow during development of and recovery from tachycardia-induced cardiomyopathy. Circulation 1992;85:717–29.  
33. Moe GW, Stopps TP, Angus C, Forster C, DeBold AJ, Armstrong PW. Alterations in serum sodium in relation to atrial natriuretic factor and other neuroendocrine variables in experimental pacing-induced heart failure. J Am Coll Cardiol 1989;13: 173–9.  
34. Zellner JL, Spinale FG, Eble DM, Hewett KW, Crawford FA Jr. Alterations in myocyte shape and basement membrane attachment with tachycardia-induced heart failure. Circ Res 1991;69:590–600.  
35. Tanaka R, Fulbright BM, Mukherjee R, Burchell SA, Crawford FA, Zile MR et al. The cellular basis for the blunted response to beta-adrenergic stimulation in supraventricular tachycardia-induced cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 1993;25:1212–33.  
36. Moe GW, Montgomery C, Howard RJ, Grima EA, Armstrong PW. Left ventricular myocardial blood flow, metabolism and effects of treatment with enalapril: further insights into the mechanisms of canine experimental pacing-induced heart failure. J Lab Clin Med 1993;131:294–301.  
37. Spinale FG, Clayton C, Tanaka R, Fulbright BM, Mukherjee R, Schulte BA et al. Myocardial Na(+), K(+)-ATPase in tachycardia induced cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 1992;24:277–94.  
38. Coleman HN 3rd, Taylor RR, Pool PE, Whipple GH, Covell JW, Ross J Jr et al. Congestive heart failure due to chronic rapid stimulation of the normal heart. Am Heart J 1971;81:790–8.  
39. O’Brien PJ, Ianuzzo CD, Moe GW, Stopps TP, Armstrong PW. Rapid ventricular pacing of dogs to heart failure: biochemical and physiological studies. Can J Physiol Pharmacol 1990;68:34–9.  
40. Saavedra WF, Paolocci N, St John ME, Skaf MW, Stewart GC, Xie JS et al. Imbalance between xanthine oxidase and nitric oxide synthase signaling pathways underlies mechanoenergetic uncoupling in the failing heart. Circ Res 2002;90:  
297–304.  
41. Prinzen FW, Hunter WC, Wyman BT, McVeigh ER. Mapping ofregional myocardial strain and work during ventricular pacing: experimental study using magnetic resonance imaging tagging. J Am Coll Cardiol 1999;33:1735–42.  
42. Simantirakis EN, Prassopoulos VK, Chrysostomakis SI, Kochiadakis GE, Koukouraki SI, Lekakis JP et al. Effects of asynchronous ventricular activation on myocardial adrenergic innervations in patients with permanent dual-chamber pacemakers. Eur Heart J 2001;22:323–32.  
43. Skalidis EI, Kochiadakis GE, Koukouraki SI, Chrysostomakis SI, Igoumenidis NI, Karkavitsas NS et al. Myocardial perfusion in patients with permanent ventricular pacing and normal coronary arteries. J Am Coll Cardiol 2001;37:124–9.  
44. Olgun H, Yokokawa M, Baman T, Kim HM, Armstrong W, Good E et al. The role of interpolation in PVC-induced cardiomyopathy. Heart Rhythm 2011;8:1046–49.  
45. Kanei Y, Friedman M, Ogawa N, Hanon S, Lam P, Schweitzer P. Frequent premature ventricular complexes originating from the right ventricular outflow tract are associated with left ventricular dysfunction. Ann Noninvasive Electrocardiol 2008;13: 81–5.  
46. Clark DM, Plumb VJ, Kay GN. The hemodynamics of atrial fibrillation: the independent effect of an irregular RR interval. Circulation 1995;92(Suppl I):1–141.  
47. Clark DM, Plumb VJ, Epstein AE, Kay GN. Hemodynamic effects of an irregular sequence of ventricular cycle lengths during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1997;30:1039–45.  
48. Schotten U, Greiser M, Benke D, Buerkel K, Ehrenteidt B, Stellbrink C et al. Atrial fibrillation-induced atrial contractile dysfunction: a tachycardiomyopathy of a different sort. Cardiovasc Res 2002;53:192–201.  
49. Hanna N, Cardin s, Leung TK, Nattel S. Differences in atrial versus ventricular remodeling in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Cardiovasc Res 2004;63:236–44.  
50. Wilson RR, Douglas P, Hickey WF, Lanoce V, Ferrano N, Muhammad A et al. Experimental congestive heart failure produced by rapid ventricular pacing in the dog: cardiac effects. Circulation 1987;75:857–67.  
51. Simantirakis EN, Kochiadakis GE, Vardakis KE, Igoumenidis NE, Chrysostomakis SI, Vardas PE. Left ventricular mechanics and myocardial blood flow following restoration of normal activation sequence in paced patients with long-term right ventricular apical stimulation. CHEST 2003;124:233–41.  
52. Howard RJ, Stopps TP, Moe GW, Gotlieb A, Armstrong PW. Recovery from heart failure: structural and functional analysis in a canine model. Can J Physiol Pharmacol 1988;66:1505–12.  
53. Jeong YH, Choi KJ, Song JM, Hwang ES, Park KM, Nam GB. Diagnostic approach and treatment strategy in tachycardia-induced cardiomyopathy. Clin Cardiol 2008; 31:172–8.  
54. Kay GN, Ellenbogen KA, Giudici M, Redfield MM, Jenkins LS, Mianulli M et al. The Ablate and Pace Trial: a prospective study of catheter ablation of the AV conduction system and permanent pacemaker implantation for treatment of atrial fibrillation. APT Investigators. J Interv Card Electrophysiol 1998;2:121–35.  
55. Brignole M, Menozzi C, Gianfranchi L, Musso G, Mureddu R, Bottoni N et al. Assessment of atrioventricular junction ablation and VVIR pacemaker versus pharmacological treatment in patients with heart failure and chronic atrial fibrillation: a randomized, controlled study. Circulation 1998;98:953–60.  
56. Weerasooriya R, Davis M, Powell A, Szili-Torok T, Shah C, Whalley D et al. The Australian intervention randomized control of rate in atrial fibrillation trial (AIRCRAFT). J Am Coll Cardiol 2003;41:1697–1702.  
57. Dandamudi G, Rampurwala AY, Mahenthiran J, Miller JM, Das MK. Pesistent left ventricular dilatation in tachycardia-induced cardiomyopathy patients after appropriate treatment and normalization of ejection fraction. Heart Rhythm 2008;5: 1111–4.  
58. Lishmanov A, Chockalingam P, Senthilkumar A, Chockalingam A. Tachycardia-induced cardiomyopathy: evaluation and therapeutic options. Congest Heart Fail 2010;16:122–6.  
59. Tops LF, Suffoletto MS, Bleeker GB, Boersma E, van der Wall EE, Gorcsan J III et al. Speckle-tracking radial strain reveals left ventricular dyssynchrony in patients with permanent right ventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2007;50:1180–8.  
60. Bogun F, Crawford T, Reich S, Koelling TM, Armstrong W, Good E et al. Radiofrequency ablation of frequent, idiopathic premature ventricular complexes: comparison with a control group without intervention. Heart Rhythm 2007;4:863–7.  
61. Bhushan M, Asirvatham SJ. The conundrum of ventricular arrhythmia and cardiomyopathy: which abnormality came first? Curr Heart Fail Rep 2009;6:7–13.  
62. Huffman C, Wagman G, Fudim M, Zolty R, Vittorio T. Revesible cardiomyopathies a review. Transplant Proc 2010;42:3673–8.