Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2012

Ресинхронизиращо лечение - по-ранно откриване на подходящи пациенти и по-успешно лечение на сърдечната недостатъчност

виж като PDF
Текст A
Д-р Н. Бонев, доц. д-р Н. Гочева, д-р Ж. Ничев, д-р И. Кожухаров, д-р Е. Трендафилова, доц. д-р Т. Балабански, д-р Р. Добрев



Сърдечната недостатъчност (СН) е една от главните причини за заболеваемост и смъртност в развитите страни. Около 1-2% от популацията имат СН. Въпреки доказаните ползи на няколко медикамента (ACE- инхибитори, бета-блокери, ангиотензин-рецепторни блокери (АРБ), алдостеронови антагонисти), честотата на СН нараства поради повишената честотата на остър миокарден инфаркт (ОМИ) и застаряващото население. Освен това, СН е състояние, водещо до фатален изход поради декомпенсация на сърдечния мускул и изчерпване на патофизиологичните механизми или до възникване на внезапна сърдечна смърт. Около 30-40% от пациентите умират на първата година от диагностицирането на СН, а 50-60% умират през следващите 5 години. Целите на лечението при СН са: редуциране на симптомите, избягване на хоспитализациите и удължаване на живота. Въпреки че оптималната медикаментозна терапия има забележителна полза по отношение на заболеваемостта и смъртността от СН, то наличието на симптоматична СН има по принцип лоша прогноза, поради което бяха въведени нови методи за лечение, един от които е т.нар. ресинхронизиращо лечение (РСЛ или CRT).  
 
ACC/AHA/HRS препоръчват РСЛ като клас І А индикация за пациенти с напреднала или с тежка симптоматична СН. Тези препоръки се базират на данни от няколко големи клинични проучвания. Повечето от тях включват пациенти със СН и функционален клас по Нюйорксата класификация (NYHA) ІІІ и ІV. РСЛ вече се препоръчва и при пациенти с по-лека симптоматика с цел подобряване на качеството и продължителността на живота и евентуално да се ограничи прогресията на заболяването.  
 
Резултатите от няколко от последните изследвания за ползата от имплантиране на устройства за лечение на СН (CRT) са изключително обнадеждаващи и полезни за клиничната практика.  
 
REVERS (Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) проучване включва 610 пациенти с по-лека симптоматика. Това са NYHA клас І и ІІ пациенти с фракция на изтлескване на лява камера (ФИ/<40%, ширина на QRS комплекс в електрокардиограмата (ЕКГ)>120 мсек. и теледиастолен размер на лява камера (ТДР на ЛК)>55 mm, на които са били имплантирани CRT-P устройства. Участниците в проучването са рандомизирани с включено устройство или изключено устройство (CRT - ON или CRT – OFF). След 12-месечно проследяване се установява значително подобрение на ЛК функция и на ЛК крайни размери в групата пациенти с CRT - ON. Подгрупов анализ показва, че най-голяма полза се наблюдава при пациенти с изходен QRS-комплекс над 150 мсек. След 2 години проследяване в Европейската кохорта, хоспитализациите по повод СН са редуцирани с 62% при CRT - ON. Авторите на проучването наблюдават тенденция към редуциране на смъртността в групата с включено устройство - смърт настъпва в 5.7% при CRT - ON срещу 8.6% в групата на CRT – OFF (HR 0.40, P=0.09 ).  
 
По-скорошно проучване MADIT-CRT (Multicenter Defibrillator Implantation Trail with CRT ), включващо 1820 пациенти със СН от NYHA клас І и ІІ и индикации за лечение с кардиовертер-дефибрилатор (ICD), са рандомизирани в съотношение 2:3 (ICD:CRT - D или пациенти само с имплантиран кардиовертер-дефибрилатор срещу пациенти с устройство за ресинхронизиращо лечение, комбинирано с кардиовертер-дефибрилатор).  
 
Включващите критерии са: ЛК ФИ<30% и продължителност на QRS- комплекса >130 мсек. Първичната крайна цел е смърт по всякаква причина и нефатални събития, свързани със СН, които така или иначе са предхождащи смъртта. След средно проследяване 2.4 години, изследователите откриват, че има 40% редукция на нефаталните СН събития в CRT - D групата. В сравнение с ICD - самостоятелно, CRT - D групата е свързана с 3 пъти по-често подобряване на ФИ и ЛК обеми. Интересен е фактът, че в MADIT-CRT по-добър отговор към CRT са имали жени с ляв бедрен блок (ЛББ).  
 
Подобно на REVERSE проучването, тези ползи са отчетени основно при пациенти с изходен QRS >150 мсек. Не се открива разлика в смъртността между двете групи. След публикуването на резултатите от MADIT-CRT, FDA - Американската агенция за лекарства разшири индикациите за CRT - D , включвайки и пациенти с ЛББ, NYHA клас ІІ или исхемици с NYHA клас І и ФИ <30 % и QRS > 130 мсек.  
 
RAFT (Resynchronization- Defilrilallation for Ambulatory Heart Failure Trail) изследва ефекта на РСЛ (CRT) при пациенти с леки към умерени прояви на СН. В това проучване са включени 1798 пациенти с NYHA ІІ-ІІІ функционален клас, ФИ<30% и QRS>120 мсек. Те са били рандомизирани в 2 групи: група с имплантиран кардиовертер-дефибрилатор (ICD) самостоятелно и група, лекувана с комбинация от кардиовертер дефибрилатор и РСЛ (ICD + CRT). Първичната крайна цел е била смъртност от всякаква причина или хоспитализация по повод СН. След средно проследяване 40 месеца, първичната цел е достигната в 32% от ICD + CRT групата и 40.3% от ICD - самостоятелно (HR 0.75, 95% CI, Р<0.001). Смъртността е била сигнификантно по-рядка в групата на ICD-CRT – 20.5% в сравнение с 26.1% при пациентите с ICD – самостоятелно (HR 0.75, CI 0.62-0.91, P=0.003). Подобно на тези резултати, 19.5% в ICD + CRT групата срещу 26.1% в ICD - самостоятелно са хоспитализирани по повод изостряне на проявите на СН. (Р<0.001). Изследователите достигат до заключението, че допълнителното използване на CRT към кардиовертер-дефибрилаторите води до намаляване на хоспитализациите по повод СН и подобрява преживяемостта при амбулаторни пациенти с NYHA ІІ-ІІІ клас.  
 
Дали CRT може да се използва като профилактика по отношение прогресията на заболяването и дали предлага дългосрочно подобрение на клиничния изход още не ясно. Така или иначе, от данните от тези проучвания става ясно че вероятно има някаква полза от РСЛ и при пациенти с по-лека симптоматика. Подобряват се симптомите и ЛК функция. Има също така и доказателства за удължаване преживяемостта. Въпреки че тези ползи са ограничени главно за тези пациенти с широк QRS-комплекс.  
 
Може да се счита, че РСЛ е вече наложена терапевтична алтернатива при симптомни пациенти със СН, използвана независимо от провежданата оптимална медикаментозна терапия. РСЛ се осъществява чрез имплантация на двукухинни кардиовертер-дефибрилаторни (ICD) електроди в дясна камера (ДК) и дясно предсърдие (ДП) и левокамерен електрод чрез клонче на коронарния синус. РСЛ позволява стимулация на двете камери, за да осъществи едновременната им контракция и по този начин да подобри синхронизацията. Когато е в добавка към оптимална медикаментозна терапия, РСЛ показва редукция на заболеваемостта и смъртността, свързани със СН. РСЛ показва по-големи ползи, които значително подобряват качеството на живот, функционалния клас и физическия капацитет. РСЛ подобрява също сърдечната функция и хемодинамиката, както и обективните показатели на функционалния капацитет, включително повишаване на пиковата кислородна консумация по време на натоварване и увеличава метрите на 6-минутния тест. Скорошен мета-анализ показва, че употребата на РСЛ при пациенти със СН води до 32% редукция на хоспитализациите и редукция на смъртността с около ¼. Резултатите от две по-ранни проучвания, демонстриращи ползите по отношение на симптоматичното повлияване и преживяемостта, значително повлияха върху новите препоръки на ACC/AHA/HRS за РСЛ.  
 
COMPANION проучването включва 1520 пациенти с NYHA ІІІ-ІV функционален клас, с ФИ на лява камера <35% и QRS-комплекс >120 мсек. Всички пациенти са в синусов ритъм с PR-интервал >150 мсек., а пациентите с IV ФК (функционален клас) по NYHA са „амбулаторни” (т.е. не са хопитализирани за СН поне 1 месец и са с очаквана продължителност на живота >6 месеца). Пациентите са рандомизирани в 3 групи: с оптимална медикаментозна терапия (OMT), OMT + РСЛ и бивентрикуларен пейсмейкер (CRT-Р) и OMT + CRT-D (РСЛ с бивентрикуларен дефибрилатор). Групите с РСЛ показват по-добър изход от пациентите с CRT-D в сравнение с CRT-Р, по-точно смъртността е намаляла с 24% (релативен риск) при групата пациенти с CRT-Р и с 36% (релативен риск) при CRT-D групата (Р= 0.06). Подобно на тези резултати, са редуцирани и хоспитализациите по повод СН с 34% при пациентите със CRT-Р в сравнение с 40% при CRT-D групите.  
 
Изследователите наблюдават значителна редукция на смъртността от всички причини и хоспитализациите по повод СН при пациентите с напреднала СН в групите РСЛ с или без дефибрилатор в сравнение с пациентите, които са получавали само OMT.  
 
CARE-HF (CArdiac Resynchronization in Heart Failure) проучване (Табл. 1), включва 813 пациенти с NYHA ІІІ-ІV ФК клас, ЛК ФИ<35%, и увеличен ТДР, рандомизирани за OMT-самостоятелно или CRT-Р + OMT (РСЛ, бивентрикуларен пейсмейкер и оптимална медикаментозна терапия). Проследявани са 2.5 години. Подобно на COMPANION проучването, всички пациенти са в синусов ритъм. QRS-комплексът е широк поне 120 мсек., а тези пациенти с QRS-комплекс между 120-150 мсек. имат 2 или 3 допълнителни ехокардиографски (ЕХОКГ) критерии за диссинхрония. Изследователите установяват, че РСЛ подобрява качеството на живот и намалява риска от смърт. Отчита се 37% редукция на комбинираната крайна цел – смъртност и хоспитализации в сравнение с OMT - самостоятелно. В допълнение, РСЛ води до 10% редукция на абсолютния риск от смърт. Този процент се увеличава до 13.4% при по-продължително проследяване. Изследователите достигат до заключението, че РСЛ трябва рутинно да се използва при симптомни пациенти с напреднала СН. Още повече, че за да се предотврати 1 смърт и 3 хоспитализации трябва да се лекуват 9 пациенти. Това е първото проучване, което демонстрира значителната редукция на смъртността при CRT в сравнение с оптималната медикаментозна терапия като самостоятелна стратегия.  
 
Електрическите проводни нарушения са чести при СН и са свързани с повишена смъртност. Нормалната проводимост се нарушава, сърдечната електрическа проводимост се удължава, което води до загуба на синхронност между септума и латералната стена на ЛК. Тази механична диссинхрония допълнително редуцира ЛК функция и ФИ. Двукамерната стимулация синхронизира ДК и ЛК и активацията на различни сегменти на ЛК, което води до подобряване на ЛК функция, до увеличаване на ФИ и до намаляване на митралната инсуфициенция.  
 
ЕХОКГ стана незаменим инструмент за идентификация на диссинхронията. Проводните закъснения и загубата на координирана миокардна контракция могат да възникнат в 3 форми: атриовентрикуларна диссинхрония, интервентрикуларна диссинхрония и интравентрикуларна диссинхрония.  
 
При атриовентрикуларната диссинхрония ЛК пълнене е нарушено. Предсърдната систола е избързващо прекъсната, което скъсява активната и пасивната фаза на диастолното пълнене на ЛК. Интервентрикуларната диссинхрония предоставя закъсняване на систолната контракция между ЛК и ДК. Механичното закъснение може да се оцени чрез разликата между аортния и пулмонален преизтласкващ период (времето от началото на камерната систола и потока през аортна и пулмонална клапи). Голямото закъснение влошава прогнозата и може да предвиди отговора към РСЛ в някои, но не във всички проучвания. Закъснението на пиковата систолна контракция между два или повече сегмента на ЛК се означава като интравентрикуларна диссинхрония. Въпреки че ЕХОКГ може да е незаменим инструмент за диагноза и проследяване на пациентите с кардиомиопатия, за диагноза на СН, както и за оценка на отговора към терапията, тя НЕ може абсолютно да предиктира кои пациенти биха имали реална полза от РСЛ.  
 
ЕКГ не може надежно да идентифицира подлежащата механична диссинхрония. Удълженият PR-интервал >240 мсек. предполага наличие на атрио-вентрикуларна (AV) диссинхрония, а широкият QRS-комплекс е с висока корелация за наличие на диссинхронна камерна контракция. Още повече, че QRS-комплексът не е специфичен маркер за диссинхрония при напреднала СН. Колкото е по-широк QRS-комплексът обаче, толкова е по-вероятно да има диссинхрония. Една трета от пациентите с напреднала СН (NYHA III-IV ФК) и ФИ<35% имат QRS>120 мсек.  
 
Чрез използване на мултивариантен анализ са идентифицирани клинични белези с висока предиктивна стойност по отношение на смъртността. Регистриране на широк QRS например е независим предиктор за лош изход. Други предиктори са ниска ФИ на ЛК, нисък функционален клас, оценен по NYHA, хипонатриемия, бъбречна недостатъчност и рефрактерна на медикаментозна терапия симптомна СН.  
 
Голяма част от пациентите със СН нямат удължен QRS-комплекс, като половината от тях могат да имат механична диссинхрония. Въпреки, че ширината на комплекса помага за идентифициране на пациенти подходящи за РСЛ, то този показател не винаги отразява популацията с диссинхрония и могат да се пропуснат пациенти, които биха имали потенциална полза от тази терапия. Така че и пациентите с нормален комплекс биха могли да имат полза от РСЛ. Хипотезата е, че тези пациенти могат да имат полза от РСЛ,особено ако имат съпътстващи белези за диссинхрония. Такива проучвания в момента текат.  
 
RethinQ (Resynchronization Therapy in Normal QRS) има за цел да докаже дали CRT има полза при пациенти с нормален QRS–комплекс и ЕХОКГ данни за диссинхрония. Всички получават CRT-D, като в контролата устройството е дезактивирано. След 6 месеца няма разлика в пиковата кислородна консумация или ЛК-функция (ФИ). Имайки предвид тези резултати, като че ли широкия QRS има основна роля при оптималната селекция на пациентите, подходящи за CRT. Наличието на клинично повлияване црез CRT при пациентите с тесен комплекс подлежи на още изследвания.  
 
Като цяло клиничните проучвания категорично доказват ефективността на РСЛ при пациенти с тежка СН. Ако се добави оптимална медикаментозна терапия, CRT показва редукция на симптомите, подобрява функционалния капацитет, увеличава физическия толеранс към натоварване, намалява хоспитализациите и подобрява преживяемостта. Системен анализ на общо 2601 пациенти с CRT от публикуваните до момента клинични проучвания показва редукция на хоспитализациите с 49% и смъртността с 23%.  
 
MIRACLE е първото голямо двойно-сляпо, рандомизирано проучване, оценяващо ползата от РСЛ при пациенти с NYHA III-IV функционален клас. РСЛ подобрява функционалния капацитет и симптомите, както и намалява хоспитализациите. В сравнение с контролата, в групата на РСЛ се наблюдава значително подобрение на качеството на живот (Р 0.02), намаление на функционалния клас на СН (Р 0.07), и удължаване продължителността на тредмил натоварването (Р под 0.001).  
 
Какво се случва с пациентите с предсърдно мъждене (ПМ)?. Честотата на ПМ при пациенти със СН е в корелация на тежестта на заболяването - 5% при NYHA ФК I и 25-50% при NYHA ФК III/IV. Близо 1/5 от пациентите с ресинхроницзиращо устройство са с перманентно ПМ. Пациентите със симптомна СН, с ПM и с ЛК ФИ<35% имат индикации за поставяне на кардиовертер-дефибрилатор.  
 
Ако към горните условия се прибави наличието на широк QRS>130 мсек. може да се препоръча РСЛ. Има консенсус, че трябва да има тотално бивентрикуларно пейсиране, за да се постигне евентуална полза от РСЛ. Данни от малки обсервационни проучвания при проследяването на пациентите сочат, че хибридната терапия - РСЛ с аблация на АV – съединението (т.е. наличие на 100% бивентрикуларна стимулация) води до подобряване на ЛК функция, увеличаване на физическия капацитет и даже повишаване на преживяемостта, съпоставими със същите параметри при пациенти в синусов ритъм. Все още няма обаче големи рандомизирани проучвания, доказващи със сигурност тези ползи от РСЛ при подобни групи пациенти. На този етап РСЛ е клас IIa индикация.  
 
 
Табл. 1.  

Резултати от проучването CARE HF - Cleland JG et al.

 

ОМТ

РСЛ

Р*

HR (95% ДИ)

Първичната крайна точкаа

55%

39%

<.001

0.63
(0.51-0.77)

Вторична крайна точкаб

30%

20%

<.002

0.64
(0.48-0.58)

Непланирана хоспитализация за сърдечно-съдов инцидент

46%

31%

<.001

0.61
(0.49-0.77)

Смърт от каквато и да е друга причина, или непланирана хоспитализация с влошаване на сърдечната недостатъчност

47%

29%

<.001

0.54
(0.43-0.680

Непланирана хоспитализация за влошeна сърдечна недостатъчност

33%

18%

< .001

0.48
(0.36-0.64)

ОМТ = оптимална медикаментозна терапия; РСЛ = сърдечна ресинхронизираща терапия; ДИ = доверителен интервал; HR = коефициент на риск;
а Комбинация от смърт, независимо от причината или непланирана хоспитализация за голям сърдечно-съдов инцидент
б Смърт по каквато и да е причина

 
 
Към момента над 4000 пациенти са включени в проучвания за оценка на ефективността и безопасността на РСЛ при пациенти със СН. Както се очакваше, повечето са мъже (78%), средна възраст 64 години. Приложимостта на тези проучвания е ограничена поради факта, че те включват предимно пациенти с тежка симптоматична СН (III клас – 75% от пациентите и IV функционален клас по NYHA - около 10%). Исхемичната етиология за СН е най-честата причина сред тази кохорта и почти всички са с ЛК-дисфункция, широк QRS комплекс и синусов ритъм. Анализът на 9 проучвания показва, че РСЛ намалява симптомите, увеличава физическия капацитет, намалява хоспитализациите и смъртността. Тези ползи са едни и същи за III и IV функционален клас по NYHA. РСЛ подобрява разстоянието на 6-минутния тест с ходене със средно 23 m. При 57% от пациентите РСЛ подобрява симптомите с поне 1 функционален клас в сравнение с контролата - 34% (R-1.6), значително намалява хоспитализациите (NNT-12) и смъртността (NNT-27 за да се предотврати 1 смърт).  
 
КНИГОПИС:
 
Книгописът е на разположение у авторите.