Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2013

Ангиотензин рецепторни блокери при хипертония и предхипертония

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р Д. Раев, д.м.н.



Проследяването на развитието на антихипертензивната терепия във времето показва непрекъснато повишаване на антихипертензивния ефект на по-новите медикаменти (Фиг. 1). Наред с това расте поносимостта им и тяхната способност за органна протекция, каквато не е известна за първоначално използваните лекарства.  
 
1.   Ангиотензин рецепторни блокери при хипертония  
Основната цел на антихипертензивното лечение е протекция на таргетните органи и подобряване на прогнозата[1]. Отделните класове медикаменти не са еквипотентни в постигане на тази цел и могат да се разделят на три групи (Табл. 1)[2].  
 
Най-ефективни за подобряване на прогнозата и предпазване на прицелните органи са ангиотензин рецепторните (АР) блокери, АСЕ-инхибиторите, калциевите антагонисти, бета-блокерите и диуретиците. При повечето хипертоници се налага лечението да е комбинирано. В повечето случаи в антихипертензивната комбинация е необходимо да участва един от блокерите на ренин-ангиотензин-алдостерон системата (РААС) – АР-блокер или АСЕ.инхибитор, защото ангиотензин II има централна роля в патогенезата на АХ и органните усложнения[3]. Доказано е, че блокирането на РААС освен че редуцира артериалното налягане (АН), но и забавя прогресията на атеросклерозата, подобрява ендотелната функция и води до регресия на левокамерната хипертрофия, като в крайна сметка осъществява кардио-, рено- и съдова протекция[4,5,6].  
 
Поради естеството на предлаганата от АР-блокерите РААС-блокада (блокиране на АТ1-рецептори и стимулиране на АТ2-рецептори) има основания да се предполага, че те могат да подобрят прогнозата в сравнение с АСЕ-инхибиторите. Тази хипотеза засега не можа да бъде потвърдена и един скорошен мета-анализ ясно показа, че РААС-блокадата, осъществявана от двата класа медикаменти, резултира еднаква степен намаляването на сърдечно-съдовия риск[7].  
 
Двата класа медикаменти се различават обаче значимо по отношение на страничните ефекти – по-често суха кашлица при АСЕ-инхибиторите. Това се отразява съществено на придържането към терапията – персистънс на пациента. Същият мета-анализ показва сигнификантно по-добър персистънс при АР-блокерите[7]. Всъщност АР-блокерите са класът с най-добър персистънс от всички останали класове антихипертензивни медикаменти. Едно сравнително по отношение на персистънса проучване при хипертоници демонстрира, че АР-блокерите са медикаментите, които най-рядко биват прекъсвани от пациентите в продължение на 4 год. (Фиг. 2)[8].  
 
Персистънсът при АХ е от решаващо значение за ефекта на лечението върху прогнозата. Специално при това заболяване той е много „крехък” и лесно се нарушава дори от леки странични ефекти на медикаментите. Това е така, защото за разлика от други хронични заболявания (стенокардия, ХОББ, сърдечна недостатъчност) АХ не нарушава качеството на живот, ако не са настъпили специфичните за нея усложнения[9]. При нея по-често страничните ефекти на медикаментите са тези, които нарушават качеството на живот. По тази причина един от най-честите фактори, налагащи смяна на един медикамент с друг са страничните му ефекти (Табл. 2)[10].  
 
Въпреки по-добрия персистънс на АР-блокерите, те рядко се използват у нас. Проучването EUROASPIRE III показа, че употребата им у нас при хипертоници е едва 3% при средна честота на използване в Европа 15%[11]. За разлика от тях АСЕ-инхибиторите се прилагат при 63% от пациентите у нас и само в 41% в другите европейски страни. По данни на IMS най-употребяваните АСЕ-инхибитори и АР-блокери у нас за август, 2009 г. (брой продадени опаковки) са еналаприл – 51% от всички АСЕ-инхибитори, респ. лосартан – 25% от всички АР-блокери[12].  
 
Когато се избира РААС-блокер се изхожда от: 1. антихипертензивния му ефект – мощ, продължителност на действието; 2. доказателствата за органна протекция и 3. страничните му ефекти, рефлектиращи върху толерабилността и продължителността на терапията. Наскоро на фармацевтичния пазар у нас излезе кандесартан (Atacand). Тъй като в България с него все още няма клиничен опит, е интересно да се сравнят неговите характеристики с тези на най-често използваните у нас АСЕ-инхибитори и АР-блокери – еналаприл, респ. лосартан.  
 
Антихипертензивен ефект  
Кандесартан има ясно изразен дозо-зависим ефект. Редукцията на офисното диастолно АН с 4 mg, 8 mg и 16 mg от него е респ. 4 mmHg, 6 mmHg и 8 mmHg[13]. Той осъществява 24-часов контрол на АН, като T/P отношението е 0.8, което е доказателство за ефективността му в края на дозовия период[14]. 81% от лекуваните с кандесартан хипертоници нормализират или понижават диастолното си АН с най-малко 10 mmHg[15].  
 
В сравнение с референтите еналаприл (10-20 mg) и хидрохлортиазид (12.5–25 mg), кандесартан (8-16 mg) реализира по-голяма редукция на АН[16]. Той има най-мощен антихипертензивен ефект в сравнение с еквивалентни дози лосартан, ирбесартан и валсартан[17]. Едно проучване с АМАН показа, че кандесартан има по-продължителен антихипертензивен ефект от лосартан, като действието му продължава 48 часа, което означава, че дори пропускането на една доза няма да изложи пациента на риск (Фиг. 3)[18].  
 
Високата продължителност на действието на кандесартан има голямо значение в хронотерапевтичен аспект. Установено е, че 1/3 от случаите на внезапна сърдечна смърт и половината от инфарктите и инсултите настъпват през първите 3 часа след ставане от сън. Един от основните фактори за това е повишаването на АН в тази част от деня. Тази сутрешна хипертония е честа дори при лекувани пациенти, чието офисно АН е нормално. Ние установихме, че 66% от пациентите с контролирано офисно АН имат сутрешна хипертония, т.е. те се заблуждават, че тяхното АН в най-рисковия за сърдечно-съдови събития период е контролирано[19]. Освен това, най-често със сутрешна хипертония са пациентите с еднократен сутрешен прием на антихипертензивните медикаменти, което най-вероятно се дължи на недостатъчна продължителност на действието им[20].  
 
Органна протекция  
Кандесартан реализира по-голяма редукция на левокамерната хипертрофия в сравнение с еналаприл[21]. При диабетна нефропатия той понижава в по-голяма степен микроалбуминурията спрямо амлодипин при една и съща редукция на АН[22]. Кандесартан подобно на други АР блокери редуцира риска от новопоявило се предсърдно мъждене[23]. С кандесартан е проведено единственото за сега проучване при остър исхемичен инсулт, съпроводен от систолно АН над 180 mmHg[24]. Изследваните пациенти са разделени на две групи – едната получава лечение за високото си АН с кандесартан веднага при диагностициране на инсулта, а другата започва приема на кандесартан след 1 седмица. Въпреки липсата на значима разлика в АН на двете групи, пациентите, стартирали лечението с кандесартан, веднага са с 53% по-нисък риск от сърдечно-съдови събития по време на 12-месечното проследяване, което показва ползата от незабавното понижение на АН при остър мозъчен инсулт (Фиг. 4).  
 
Странични ефекти – толерабилност и продължителност на лечението  
Характерната суха кашлица, появяваща се при лечение с еналаприл е значимо по-рядка с кандесартан[16]. По отношение на други странични ефекти – главоболие, респираторни инфекции, гръбначни болки, замаяност, гадене той показва профил сходен с този на плацебо[25]. Мета-анализът показва, че в проведените изследвания няма разлика в честотата на пациентите прекратили лечението си с него и тези, които са били на плацебо.  
 
2.   Ангиотензин рецепторни блокери при предхипертония  
Според класификацията на Европейското и Американското дружество по хипертония индивидите с АН 130-139/80-89 mmHg са с високо-нормално АН, респ. пред-хипертония. Това ниво на АН не е съвсем безобидно, тъй като редица изследвания показват, че рискът от сърдечно-съдови събития при него е по-висок, отколкото при оптимално АН (<120/80 mmHg) и еднакъв с този при хипертония[26]. Годишно 15% от лицата с високо-нормално АН развиват АХ. Сегашните ръководства за АХ не препоръчват лечение при високо-нормално АН, освен ако не се отнася за високорискови пациенти. Изследването TROPHY обаче показа, че 2-год. лечение с кандесартан при индивиди с високо-нормално АН отлага развитието на АХ в следващите 2 год. след спиране приема на АР блокер (Фиг. 5)[27]. В края на 2-год. от лечението 45% от плацебо групата са развили АХ срещу 15% от индивидите на кандесартан. По-интересното е, че в края на следващите 2 г., през които изследваните не се лекуват, 72% от плацебо групата развива АХ срещу 60% при групата с кандесартан, т.е. лечението на високо-нормалното АН с кандесартан намалява риска от развитие на АХ в следващите години. По този начин се постига по-голяма редукция на риска от прогресия към АХ, отколкото само с модифициране начина на живот. Естествено, допълнителни изследвания са нужни, за да се установи дали подобна стратегия има позитивен прогностичен ефект.  
 
В заключение, блокадата на РААС заема централно място в антихипертензивното лечение. Основното предимство на АР блокерите пред АСЕ-инхибиторите е в по-добрия персистънс към тях, вследствие на по-малкото странични ефекти. Употребата им у нас е далеч под средното за Европа, като най-често използваният АР блокер е лосартан. Кандесартанът има по-добра антихипертензивна ефикасност в сравнение с него – по-мощен и по-продължителен антихипертензивен ефект, позволяващ 24-часов контрол на АН и осъществява протекция на таргетните органи при толерабилност сходна с тази на плацебо. Лечението с кандесартан може да редуцира риска от прогресия към АХ, като ползата от тази стратегия предстои да бъде оценена.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Mancia G et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-1188.  
2.   Schulz DK. Cardiovascular Therapy Evidence based Medicine - Questions and answers. 2nd ed. Stuttgart 2002.  
3.   Fyhrquist F et al. Role of angiotensin II in blood pressure regulation and in the pathophysiology of cardiovascular disorders. J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19–24.  
4.   Siragy HM. The role of the AT2 receptor in hypertension. Am J Hypertens 2000; 13:62S–67S.  
5.   Scholkens BA et al. ACE inhibition and atherogenesis. Can J Physiol Pharmaco 2002; 80:354–359.  
6.   de Gasparo Met al. Does blockade of angiotensin II receptors offer clinical benefits over inhibition of angiotensin-converting enzyme? Pharmacol Toxicol 1998; 82:257–271.  
7.   Matchar DB et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med 2008; 148:16-29.  
8.   Burke TA et al. Discontinuation of antihypertensive drugs among newly diagnosed hypertensive patients in UK general practice. J Hypertens 2006; 24:1193-1200.  
9.   Wiklund I et al. Does lowering the blood pressure improve the mood? Quality-of-life results from the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study. Blood Press 1997; 6:357-364.  
10.   Düsing R et al. Changes in antihypertensive therapy - the role of adverse effects and compliance. Blood Press 1998; 7:313-315.  
11.   Kotseva K et al. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16:121-137.  
12.   IMS 2009.  
13.   Elmfeldt D et al. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1997; 11:S49-53.  
14.   Heuer HJ et al. Twenty-four hour blood pressure profile of different doses of candesartan cilexetil in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11:S55-56.  
15.   Sever P et al. Long-term efficacy and tolerability of candesartan cilexetil in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11:S69-73.  
16.   Malmqvist K et al. Angiotensin II type 1 (AT1) receptor blockade in hypertensive women: benefits of candesartan cilexetil versus enalapril or hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2000; 13:504-511.  
17.   Elmfeldt D et al. The relationships between dose and antihypertensive effect of four AT1-receptor blockers. Differences in potency and efficacy. Blood Press 2002; 11:293-301.  
18.   Lacourcière Y et al. A comparison of the efficacy and duration of action of candesartan cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients: a placebo-controlled, forced titration study. Candesartan/Losartan study investigators. Am J Hypertens 1999; 12:1181-1187.  
19.   Raev D. Frequency of high morning blood pressure in normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens 2009;27 (Suppl 4):S107.  
20.   Raev D. Relationship of morning hypertension with time of the last dose of antihypertensive drugs. J Hypertens 2009;27 (Suppl 4):S113.  
21.   Cuspidi C et al. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20:2293-2300.  
22.   Caruso D et al. Candesartan vs amlodipine in double blind study in hypertensive patients with diabetic nephropathy. J Hypertens 2000; 18:S153.  
23.   Ducharme A et al. Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Am Heart J 2006; 152:86-92.  
24.   Schrader J et al. The ACCESS Study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003; 34:1699-1703.  
25.   Belcher G et al. Candesartan cilexetil: safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11:S85-89.  
26.   Sehestedt T et al. Which markers of subclinical organ damage to measure in individuals with high normal blood pressure? J Hypertens 2009; 27:1165-1171.  
27.   Julius S et al. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker. N Engl J Med 2006; 354:1685-1697.
 
 
Табл. 1. Групиране на наличните класове медикаменти в зависимост от степента им на постигане на основната цел на антихипертензивното лечение  

Терапевтична цел

Ефективни

По-малко ефективни

Неясна ефективност

Органа протекция и подобрена прогноза

АР блокери
ACE инх.
b-блокери
Калциеви антагонисти
Диуретици

a-блокери

Резерпин
Клонидин

 
АР блокери = ангиотензин рецепторни блокери  
 
Табл. 2. Причини и честотата им за смяна на антихипертензивен медикамент  

Неадекватен контрол
Нежелани странични ефекти
Неудовлетвореност на пациента
Лош комплайънс
Висока цена на медикамента

48%
30%
20%
17%
5%

 
 
 
Фиг. 1. Развитие на антихипертензивната терапия  
Не-ДХП = недихидропиридин; КА = калциеви антагонисти; AРБ = ангиотензин рецепторни блокери; ДРИ = директни ренинови инхибитори  
 
 
Фиг. 2. Кумулативна вероятност за придържане към терапията с различни антихипертензивни класове в продължение на 4 год.  
 
 
Фиг. 3. Промяна в систолното (SBP) и диастолното (DBP) АН при 8 седмично лечение с лосартан 100 mg и кандесартан 16 mg  
 
 
Фиг. 4. Резултати от изследването ACCESS: (А) липса на сигнификантна разлика в АН между двете стратегии, (В) 53% редукция на сърдечно-съдовия риск  
 
 
Фиг. 5. Дизайн и резултати от проучването TROPHY