Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2013

Диабетна микроангиопатия

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р И. Цинликов, д-р И. Цинликова, д-р А. Николов



Съдбата на болните от захарен диабет зависи най-вече от тежестта и еволюцията на съдовите усложнения. Захарният диабет е водеща причина за слепота (70-85% от болните имат диабетна ретинопатия), хронична бъбречна недостатъчност (40% имат диабетна нефропатия), 50% имат диабетна невропатия, а ампутациите на долните крайници са 20-40 пъти повече от лицата без диабет. Тези усложнения определят клиничната картина, терапевтичните възможности и прогнозата при болните от захарен диабет.  
 
Ключови думи: Захарен диабет, съдови усложнения, късни продукти на гликирането.  
 
Диабетната микроангиопатия (ДМи) представлява специфично, генерализирано поражение на всички съдове от микроциркулаторния отдел на кръвоносната система (артериоли, капиляри и венули). Известно е, че микроциркулацията осигурява доставката в клетките на кислород, енергетични и пластични субстрати, биологично активни вещества (хормони, медиатори, антитела и др.) и освобождава тъканите от въглероден диоксид, крайни продукти на обмяната на веществата и др.  
 
Данните от проведените морфологични и ултраструктурни изследвания доказаха увреждане на всички съдове от микроциркулацията. В ендотелните клетки се установява увеличаване на клетъчните органели, изобилие от микропиноцитозни везикули, микровилозни образувания по луменовата повърхност, считани за морфологичен белег на повишена функционална активност. Ядрата имат диспергиран хроматин и нагъната ядрена мембрана. В периендотелното пространство се установява отлагане на материал, който по структура и електронна плътност наподобява базална мембрана. Този материал се представя като многослойни образувания с неравномерна дебелина, разположени около базалната мембрана. Между тези псевдомембрани се разполагат както хомогенни безструктурни, така и фино гранулирани отлагания. Често към тях се прибавят и колагенови фибрили, разположени концентрично, образувайки „маншони” около съдовете. В засегнатите тъкани се наблюдават исхемични зони с рязко нарушена обмяна. Увреждането на съдовете от микроциркулаторния отдел на кръвоносната система затруднява адаптацията им към обичайни и особено към повишени изисквания. ДМи затруднява развитието на колатерално кръвообращение, намалява резултата от провежданото лечение и влошава прогнозата.  
 
Патогенезата на диабетната микроангиопатия не е изяснена напълно. Няколко хипотези (метаболитна, генетична, имунна и др.) дават обяснение на механизмите, водещи до развитие на съдови усложнения. Според метаболитната хипотеза съдовите усложнения са вторични, резултат на инсулинов дефицит и нарушена обмяна. Хипергликемията играе важна роля за развитие на ДМи. Тя се свързва с усилена пролиферация на ендотелни клетки, увеличена продукция на патологичен матрикс и тежки дегенеративини изменения.  
 
Няколко основни механизми водят до различни по вид и тежест увреждания на тъканите и до развитие на диабетна микроангиопатия:  
1.   Инсулинонезависим път на въглехидратна обмяна (полиолов път)  
В условията на инсулинов дефицит нараства делът на сорбитоловия път на обмяната на глюкозата (от 1% при здрави хора до 10% при болните от ЗД). Когато вътреклетъчната глюкозна концентрация нараства се установява активиране на алдозоредуктазата и подтискане на сорбитолдехидрогеназата с последващо увеличение на сорбитола и фруктозата в тъканите. Тази реакция консумира голямо количество НАДФ (отговорен кофактор за възстановяване на редуцирания глутатион). Добре известно е, че глутатионът е важен вътреклетъчен антиоксидант и ако неговата концентрация е понижена, клетките стават много чувствителни към оксидативен стрес.  
2.   Неензимно гликиране  
То представлява физиологична посттранслационна промяна на протеините. Степента на гликиране зависи от средното ниво на глюкозата, продължителността на взаимодействие и скоростта на обмяна на съответните протеини. Доказано е, че в резултат на гликирането се нарушава структурата (третична и четвъртична), функцията, синтезата и разграждането на белтъчните молекули. В гликираните протеини се образуват реактивни карбонилни групи. Те имат способността да реагират помежду си като образуват напречни връзки и своеобразна мрежа. Реактивните групи получени при неензимното гликиране на дългоживеещите протеини (колаген, еластин), реагират с аминогрупите на други негликирани протеини. Тези изменения в съдовата стена водят до задържане и натрупване на плазмени продукти. Освен това, гликираният колаген се свързва ковалентно с липопротеините. Захващането на липидите зависи както от количеството на гликирания колаген, така и от концентрацията на липопротеините. Увеличеното захващане на липопротеините при неконтролиран диабет може да доведе до ранно увреждане на съдовете. Гликирането на липопротеините (АLЕs) улеснява отлагането им в съдовата стена. AGEs и техните рецептори могат да бъдат открити в почти всяка клетка на човешкото тяло. Доказано е, че AGEs нивата при диабетици, отразяват както ендогенното им формиране, така и екзогенния им внос с храната. Високи AGEs нива се установяват в мазнините (масло, олио, майонеза) и месото (пилешки гърди, телешко и др.). Много ниски AGEs има в белия хляб, плодовете и зеленчуците. Серумните нива на AGEs нарастват с 10% след нахранване. Поради изразен синергизъм между ендогенните и екзогенните AGEs, независимо от подобрения кръвно-захарен контрол, болните развиват съдовите усложнения.  
3.   Активиране на протеин киназа С  
Вътреклетъчната хипергликемия повишава съдържанието на диацилглицерол в клетката, с последващо активиране на протеин киназа С. Активираната протеин киназа С води до нарушения в кръвния ток, промени в съдовия пермеабилитет и съдова оклузия. Измененията в реологичните свойства на кръвта възникват още в ранните стадии на диабетната микроангиопатия и водят до съществени нарушения в микроциркулацията. Хипергликемията намалява синтеза на простациклин I и увеличава синтеза на тромбоксан А2.  
4.   Свръхпродукция на свободни кислородни радикали  
В условията на хипергликемия се наблюдава свръхпродукция на свободни кислородни радикали (странични продукти при окислението на глюкозата от митохондриалните електрон-транспортни вериги). За начален етап в патогенезата на ДМи се приема повишената продукция на реактивни кислородни метаболити (супероксид, водороден пероксид, NO и др). Те взаимодействат пряко с липидите, протеините, въглехидратите, нуклеинови киселини и др. с последващи функционални и структурни изменения в тъканите.  
5.   Хипергликемия  
Хипергликемията е основният фактор за нарушена регулация в условията на кислороден дефицит. Хипоксия индуцируем фактор-1 представлява важен транскрипционен фактор, участващ в поддържането на кислородната хомеостаза. Той регулира поредица от адаптивни отговори към хипоксията, включващи метаболитно репрограмиране, неоваскуларизация и др.  
 
В заключение, метаболитните нарушения водят до характерни функционални и структурни увреждания на малките кръвоносни съдове: повишен пермеабилитет (нарушени функции на селективна преграда), стесняване на лумена и пълно запушване на (намалена съдова плътност на единица площ) отделни съдове. Постигането на оптимален гликемичен контрол може да намали риска от развитие на диабетна микроангиопатия.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Bento CF, Pereiza P (2011). Regulation of hypoxia-inudcible factor and the loss of the cellular response to hypoxia in diabetes, Diabetologia 54:1946-1956.  
2.   Tepper DM, Galiano RD, CaplaJMetal (2002). Human endothelia progenitor cells from type 2 diabetes mellitus exhibit impaired proliferation, adhesion and incorporation into vascular structures. Circulation 106: 2781-2786.  
3.   Hansen MB, Jansen ML, Carstensen B (2012) Causes of death among diabetic patients in Denmark, Diabetologia 55:294-302.  
4.   Brownlee M (2005), The pathobiology of diabetic complications. Aurifying mechanism. Diabetes 54: 1615-1625.  
5.   Brownlee M (2009) Diabetic complications: Pathobiology of hyperglycemic damage and potential impact on treatment. Intertratiol expert workshop, 2008, Rome, Italy, 1-8.  
6.   Nishikawa T, Edelstein D, Du X (2000), Nature 404: 787-790.  
7.   Wlassara H, Kuberi I, (2004), Glycoxiation and diabetic complications: modern lessons and working, Revtudocs Metab Disord 5: 181-188.  
8.   Koya D, King GL (1988), ProteinKinase C ctivation and the development of diabetic complications, Diabetes 47: 859-866.  
9.   Negrean M, Stirban A, Stratmann (2007), Effects of low and high advanced glycation end product meals on macrovascular and microvascular endothelial function and type 2 diabetes mellitus, Am J Nutr., 85:1236-1243.  
10.   I. Cinlikov, (1989), Diabetic microangiopathy- clinical, morphological and biochemical investigations, Medical University, Pleven.  
11.   The diabetes control and complications trial research group- The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus and normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage DCCT, N Engl J Med, 1993; 329: 977-986.  
12.   UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group), Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin and risk of complications in patients with type 2 diabetes mellitus, Lancet 1998; 352: 837-853.