Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2013

Диференциран избор на ангиотензиновите рецепторни блокери в базисното лечение на артериалната хипертония. Предимства на Телмизартан

виж като PDF
Текст A
Д-р П. Петровски, д.м., д-р И. Даскалов



Артериалната хипертония е социално-значимо заболяване в глобален мащаб. Тя е основен сърдечно-съдов рисков фактор с непрекъснато увеличаваща се честота, засягаща все по-младо и трудоспособно население и заемаща все по-сериозен дял в причините за увеличаване на сърдечно-съдовата и мозъчно-съдовата заболеваемост и смъртност. Въпреки непрекъснато развиващата се като ефективност и протективност фармакотерапия, сериозен дял от заболяванията от АХ, дори в най-развитите страни, остава неовладян. Значението на правилната фармакотерапия е огромно (Табл.1).  
 
 
Таблица 1. Намаляване на съдовия риск от понижаване САН[7]  
 
 
Фигурата показва глобалните резултати от мета-анализ на 61 проспективни проучвания (над 12 милиона пациенти), показващи, че намаляването на САН с 10 mmHg в рамките на 10 години снижава риска от мозъчен инсулт с 40% и риска от смърт от ИБС и други васкуларни фактори с 30%. Дори понижаването на САН с 2 mmHg води до значима редукция на риска. Степента на рискова редукция е константна до стойности 115/75 - рядко достигани в клиничната практика.  
 
Намаляването на риска се отнася за всички възрастови групи от 40 до 89 години[7]. Имайки предвид важността на проблема, в последните години изискванията към антихипертензивните медикаменти стават все по-стриктни. Ето някои от тях:  
1.   Да понижават ефективно високото АН без отслабване на ефекта.  
2.   Да са добре поносими, с минимални странични ефекти.  
3.   Да са протективни по отношение на таргетните органи (мозък, сърце, бъбреци).  
4.   По възможност да осигуряват 24-часов контрол на АН при еднократен прием.  
5.   Да са доказани с големи проучвания и утвърдени в клиничната практика и др.  
 
Предвид тези изисквания, ангиотензиновите рецепторни блокери (АРБ), заедно с АСЕ-инхибиторите се наложиха в последните години като базисни медикаменти за лечението на АХ с различна етиология.  
 
Защо избираме АРБ, когато инициираме лечение на хипертензивен пациент?  
1.
   АРБ са най-добре поносимите антихипертензивни медикаменти.  
2.   Имат протективни и превантивни свойства по отношение на органи и метаболизъм.  
3.   Имат дълъг плазмен полуживот и отношение „trugh to peak”(падина към връх).  
4.   Имат конкретни показания при конкретен рисков профил на пациентите.  
5.   Имат различни свойства, позволяващи прецизен и индивидуализиран избор.  
 
Фиг. 2. припомня механизма на действие на АРБ.  
 
 
Фигурата показва т.нар. феномен ангиотензин II ескейп (формиране на ангиотензин II по страничен път и водещ до недостатъчна ефективност на АСЕ-инхибиторите). Важно за отбелязване е селективното блокиране на АТ1 рецепторите от АРБ, ефект, осигуряващ допълнителни тъканно-протективни ефекти. Следващата таблица показва водещата роля на ангиотензин II в сърдечно-съдовия континуум[3,6,9,13].  
 
Фиг. 3. Ролята на Ангиотензин II в патогенезата на съдовата патология  
 
 
Изключително важно предимство на АРБ е високият комплайънс на пациентите към това лечение. Фиг. 4 показва сравнителен анализ на комплайънса към различни класове антихипертензивни средства. Отразени са резултатите от проспективно проучване върху 14062 пациенти с новооткрита хипертония, които са били проследявани в продължение на 273 дни[4].  
 
Фиг. 4. Комлайънс към различните антихипертензивни средства  
 
 
Друго, по-ново и по-обстойно проучване[1], също доказва високия комплайънс на АРБ в сравнение с другите групи антихипертензивни медикаменти.  
 
Фиг. 5. Corrao и сътр., 2008  
 
 
Другото важно предимство на АРБ е специфичността на отделните сартани и възможността за индивидуализиране на антихипертензивната терапия. Тези специфични свойства са изведени на базата на големи рандомизирани проучвания, които са база за съвременните ръководства за лечение на сърдечно-съдовите заболявания. Ето списъкът на знаковите клинични проучвания за АХ и сърдечно-съдова протекция (Фиг. 6).  
 
Фиг. 6. Знакови проучвания, свързани със сърдечно-съдовия риск  
 
 
На какво базираме диференцирания подход при избор на АРБ за лечение на АХ?  
На базата на големите рандомизирани проучвания могат да се направят конкретни изводи за избора на най-често срещаните сартани в клиничната практика, с оглед индивидуализиране лечението на пациентите с АХ (Фиг. 7).  
 
Фиг. 7. Индикации на АРБ  
 
 
Препаратът Телмизартан е специално подчертан въз основа на проучването ONTARGET[12], като единствения сартан за лечение на АХ с висок сърдечно-съдов риск.  
 
Предимства на Телмизартан  
1.   Дълъг плазмен полуживот, осигуряващ добър 24-часов контрол на АХ и еднократен прием.  
Значението на продължителния антихипертензивен ефект е отразено във Фиг. 8, която показва резултатите от 2 проучвания[8,10], анализиращи циркадните различия в началото на остър миокарден инфаркт (N=2999) или инсулт (N=1167). И двете проучвания намират значителен ръст в броя на събитията в ранните сутрешни часове.  
 
 
Фиг. 8. Циркаден ритъм на съдовите събития[8,10]  
 
 
Телмизартан осигурява 24-часов контрол на артериалното налягане, дори в последните 6 часа преди следващия прием, в които се случват най-много съдови инциденти. Ефективната сърдечно-съдова протекция започва с 24-часов контрол на артериалното налягане.  
2.   Бърз ефект на настъпване, дълъг плазмен полуживот и високо отношение „trough to peak”.  
Както е показано на сравнителната Фиг. 9, тези качества на Телмизартан са уникални. Понятието отношение „trough to peak” e въведено за отчитане равномерността в ефекта на дългодействащите антихипертензивни медикаменти. Различават се систолно и диастолно отношение „trough to peak”. Ако с Холтер за АН в денонощието на фона на лечение с даден медикамент се измери най-високо ДАН от 100 mmHg, а най-ниско от 90 mmHg, то установеното диастолно отношение „trough to peak” за този медикамент е съответно 90%. Както се вижда от таблицата, Телмизартан достига максимума си на действие за 0.5 до 1 час, биологичният му полуживот е 24 часа, свързването с плазмените протеини е >99.5%, а отношението „trough to peak” е >97%. Препоръчваната доза на Телмизартан е 80 mg еднократно дневно. Ефектът не се повишава значимо при увеличаване на дозата. Препоръчва се добавка на тиазиди и/или амлодипин  
 
Фиг. 9. Сравнение свойствата на АРБ  
 
 
3.   Липса на бъбречна екскреция  
Освен че почти не се излъчва през бъбреците, Телмизартанът значимо намалява микроалбуминурията, както е демонстрирано в едно едногодишно проучване върху 206 пациенти, 28% от които със значима (>30 mg/ден) албуминурия. Наблюдава се 52% редукция на албуминурията на 3-тия месец с достигане на 69% редукция в края на изследването (Фиг. 10)[11].  
 
Фиг. 10. Редуциране на микроалбуминурията от Телмизартан  
 
 
4.   Липидоредуциращ ефект.  
Едно от демонстративните проучвания е показано на Фиг. 11. Касае се за едногодишно сравнително проучване с епрозартан и плацебо при пациенти с 2 тип ДМ и лекостепенна АХ. Мастният профил е значимо повлиян в сравнение с останалите групи[2].  
 
Фиг. 11. Ефекти на Телмизартан върху мастната обмяна  
 
 
5.   Благоприятни метаболитни ефекти  
На Фиг. 12 са показани сравнителните ефекти на АРБ върху PPAR-ϒ рецепторите. Тези рецептори се откриват в повечето метаболитноактивни тъкани и тяхното активиране води до:  
 
Фиг. 12. Благоприятни метаболитни ефекти  
 
 
А. Повишаване инсулиновата чувствителност на тъканите  
Б. Редукция на триглицеридите  
В. Редукция на атерогенезата в среднокалибрените артерии  
 
6. Намаляване на ЛК хипертрофия и ЛК маса  
На Фиг. 13 са показани резултатите от проспективно сравнително проучване при 84 пациенти с АХ и различни степени на ЛК хипертрофия. Половината получават 80 mg Телмизартан, останалите 25 mg Карведилол за 44 седмици. ЛК хипертрофия и ЛК маса са измервани със 3Д ЕхоКГ и сърдечен ЯМР[5]. Ефектите върху АХ са съизмерими, редукцията на ЛК хипертрофия и ЛК маса от Телмизартан е значимо по-голяма  
 
Фиг. 13. Ефекти на Телмизартан и Карведилол върхи LVH и LVM.  
 
 
6.   Независим метаболизъм  
Едно от големите предимства на Телмизартана е липсата на метаболизъм през цитохром Р450. Това осигурява независимост от метаболизма на много кардиоваскуларни лекарства. Не се наблюдават лекарствени взаимодействия с: хидрохлортиазиди, амлодипин, симвастатин, варфарин, глибенкламиди, парацетамол, ибопруфен и други. Телмизартанът не усилва дигиталисовата токсичност. Единствено повишено внимание се изисква при заболявания с ограничена чернодробна функция, поради почти пълното му излъчване през черния дроб.  
 
8. Много добре клинично проучен  
Използването на Телмизартан нарасна много в световен мащаб след публикуването на най-голямото сравнително проучване за АРБ - ONTARGET през 2009 г., главните резултати от което са представени на Фиг. 14[12].  
 
Фиг. 14. Проучване ONTARGET[12]  
 
 
Основният извод от това голямо (25 577 пациенти, проследени за повече от 5 години) проспективно сравнително проучване е, че лечението само с Телмизартан постига същите благоприятни сърдечно-съдови ефекти, както лечението с Рамиприл (златен стандарт за лечение с АСЕ-инхибитори) или с комбинацията между двата медикамента, но с много по-малко странични ефекти. На базата на резултатите от ONTARGET, Комитетът за ползване на медицински продукти към Европейската агенция за оценка на медикаменти (ЕМЕА) публикува одобрението на нова терапевтична индикация за препарата Телмизартан - за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост при пациенти с висок риск: 1. Манифестна атеротромботична сърдечно-съдова болест (анамнеза за ИБС, инсулт или периферна артериална болест) и АХ; 2. Захарен диабет тип 2 с документирано увреждане на таргетни органи и АХ.  
 
Как да комбинираме Телмизартан?  
За комбиниране на Телмизартан с други антихипертензивни медикаменти важат същите правила, както за другите медикаменти. Табл. 13 показва възприетите от ESC правила за комбиниране, базирани на резултатите от множество клинични проучвания.  
 
Фиг. 15. Комбинирана антихипертензивна терапия  
 
 
На практика в последните години хексагонът се превръща в трапец.  
 
КНИГОПИС:
 
1.    Corrao et al. J.Hypertens 2008, 26. 819-24.  
2.   Derosa G, et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled 12-month study. Hypertens Res 2004; 27:457–464.  
3.   Dzau V. & Braunwald E., Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991; 121:1244–1263.  
4.   Esposti at al. J Clin Hypertension 2004, 6;76-84.  
5.   Galzerano D, et al. Three-dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass a multicenter, randomized, longitudinal study. Am J Hypertens 2005; 18:1563–1569.  
6.   http://www.medicinenet.com/angiotensin_ii_receptor_blockers/article.htm.  
7.   Lewington S, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903–1913.  
8.   Marler JR, et al. Morning increase in onset of ischemic stroke. Stroke 1989;20:473–476.  
9.   Morawietz H., Endothelial Protection, AT1 Blockade and Cholesterol-Dependent Oxidative Stress: The EPAS Trial. Circulation 2006; 114:1S-296S.  
10.   Muller JE, et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985; 313:1315–1322.  
11.   Redón J, et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: relationship with blood pressure and microalbuminuria in telmisartan-treated hypertensive patients. Pharmacogenomics J 2005; 5:14–20.  
12.   The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008; 358:1547.  
13.   Unger T., The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2002; 89(Suppl):3A–10A.