Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2013

HDL-холестеролът променя риска, но дали носи клинични ползи неговото модулиране?

виж като PDF
Текст A
д-р Л. Владимирова-Китова1 , д-р Д. Генчева, д-р Е. Илиева2



Ниският HDL-холестерол е нерешен терапевтичен проблем на този етап. Експлозия от теоретични база данни за физиологията и патофизиологията на HDL-холестерола провокира създаването на нови терапевтични подходи. Нововъзникващата стратегия за повишаване на HDL-холестерола включва четири основни направления: функция, композиция, метаболизъм и повишаване на Апо-А1. Повечето от тези проучвания са в предклиничен и ранен клиничен стадий. От всички съвременни направления на този етап най-проучени са тези, свързани с увеличаване на HDL-холестерола чрез инхибиране на холестерол-естер трансферния протеин.  
 
Ключови думи: HDL-холестерол, инхибиране на холестерол-естер трансферния протеин, Anacetrapib, Evacetrapib.  
 
До този момент има четири основни представители, които трябва да възприемем, според експертите, качествено различни. Опитът с първите два Torcetrapib и Dalcetrapib е негативен в клиничен аспект, въпреки доброто манипулиране на HDL-холестерола. Инхибицията на CETP се различава с това, че нарушава нормалния метаболизъм на HDL. В резултат се получават абнормално високи нива на „увреден” HDL без допълнителен ефект върху обема на атерома. Има ли основания да се продължи?  
1. Има много силни аргументи за стратегията на СЕТР-инхибиране.  
2. Anacetrapib и Evacetrapib са качествено различни.  
3. Силен клиничен ефект от първичните данни с Anacetrapib в Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib (DEFINE) проучването.  
4. Anacetrapib не модифицира пре-бета-HDL функционално.  
5. Anacetrapib намалява средните и малки LDL-частици и от там LDL-нивото.  
 
Въведение  
Дискусията около HDL-холестерола през последната година стана много интересна и в същото време даже мистериозна. В основата на това стои фактът, че има неоспорима зависимост между ниския HDL-холестерол и увеличаването на сърдечно-съдовите събития. Поради това през 2011 г. HDL-холестеролът вече е част от оценката на сърдечно-съдовия риск (Фиг. 1).  
 
Този факт води до необходимостта да се изследва тезата за клиничните ползи от манипулирането му, т.е. повишаването на HDL-холестерола.  
 
 
Фиг. 1. 10-годишен риск за фатален сърдечно-съдов инцидент  
 
Същност на проблема  
Групите медикаменти, с които разполагаме за увеличаване на HDL-холестерола са ограничени. Никотиновата киселина е най-силното средство за повишаването му, но поради редица странични ефекти (предимно флъш) не намират клинично приложение от години, въпреки разработването на нови форми с удължено освобождаване и с възможности за блокиране на простагландиновата синтеза, отговорна за зачервяване на горната част на трупа и лицето. Данните от проучванията през последните години доказаха, че комбинираното лечение на Никотинова киселина и статини, въпреки оптимизирането на липидния профил, не води до клинични ползи. Комбинираното лечение на този етап трябва да се възприема като водещо до промяна на плазмените липиди, което не винаги се транслира в намаляване на сърдечно-съдовите събития.  
 
Фибратите повишават HDL-холестерола според изходните нива на триглицеридите. HMG-CoA редуктазните инхибитори (статините) повишават HDL-C нивата средно около 5 до 10%, но клиничните проучвания са показали, че те имат по-голямо въздействие върху ИБС риска. Във всяка от тези рандомизирани клинични проучвания, пациенти с ниско ниво на HDL-C, които са получили статини, са имали сърдечно-съдови проценти събития, сравними с тези на плацебо с по-високи нива на HDL-C. Статините въпреки скромното манипулиране на HDL-холестерола носят най-много доказани клинични ползи. Протективният ефект върху HDL в клиничната практика сега се съсредоточава върху статините. Статините увеличават HDL-холестерола чрез понижаване на триглицерид-богатите атерогенни липопротеини.  
 
Активността на холестерол-естер трансферния протеин се модулира впоследствие. Само при Аторвастатина във високи дози се наблюдава понижаване на HDL-холестерола, феномен който на този етап няма обяснение в литературата.  
 
Основните цели на фона на лечение със статини са максимално понижение на LDL-холестерола, оптимално повишение на HDL-холестерола с ниска доза мощен статин. Post-hoc анализи от IVUS проучвания доказват, че ползата от лечението със статини се дължи основно на намалението на атерогенните липопротеини - LDL-холестерола >2.2 mmol/l, както и на увеличението на HDL-холестерола >7.5%.  
 
Ниският HDL-холестерол е нерешен терапевтичен проблем на този етап. Експлозия от теоретични бази данни за физиологията и патофизиологията на HDL-холестерола провокира създаването на нови терапевтични подходи. Нововъзникващата стратегия за повишаване на HDL-холестерола включва четири основни направления: функция, композиция, метаболизъм и повишаване на Апо-А 1. Повечето от тези проучвания са в предклиничен и ранен клиничен стадий. От всички съвременни направления на този етап най-проучени са тези, свързани с увеличаване на HDL-холестерола чрез инхибиране на холестерол-естер трансферния протеин (Фиг. 2).  
 
 
Фиг. 2. HDL-метаболизъм  
 
До този момент има четири основни представители, които трябва да възприемем според експертите, качествено различни. Опитът с първите два - Torcetrapib и Dalcetrapib е негативен в клиничен аспект, въпреки доброто манупулиране на HDL-холестерола. Инхибицията на CETP се различава с това, че нарушава нормалния метаболизъм на HDL. В резултат се получават абнормално високи нива на „увреден” HDL, без допълнителен ефект върху обема на атерома (Фиг. 3).  
 
 
Фиг. 3. Нарушен HDL-метаболизъм при приложение на СЕТР-инхибитори  
 
Остава открит критичният въпрос: дали капацитетът на HDL-холестерола да поема холестерол от мастоцитите или някоя друга атеропротективна функция на HDL-холестерола е свързана с клиничната прогресия на сърдечно-съдовите събития?  
Има ли основания да се продължи?  
Според експертите има силни аргументи да се продължат клиничните проучвания с другите два инхибитора на холестерол-естер трансферния протеин (Anacetrapib и Evacetrapib) поради:  
1. Има много силни аргументи за стратегията на СЕТР-инхибиране.  
2. Anacetrapib и Evacetrapib са качествено различни.  
3. Силен клиничен ефект от първичните данни с Anacetrapib в DEFINE проучването.  
4. Anacetrapib не модифицира пре-бета-HDL функционално.  
5. Anacetrapib намалява средните и малки LDL-частици и от там LDL-нивото.  
 
Заключение:  
1.
Молекулната база на потенциалните анти-атерогенни ефекти на HDL-холестерола се нуждаят от допълнителни изследвания – не е ясно каква е значимостта на обратния холестеролов транспорт или тази на директния ефект върху ендотела?  
2. Ясно е че HDL–холестеролът самостоятелно е недостатъчен като терапевтичен таргет. Нещо повече – той е дисфункционален при ИБС. Оценката на функцията на HDL е необходимо да се стандартизира. Анализът на HDL функцията трябва да помага да се отдиференцира само вазопротективният ефект.  
3. Дисфункционалният HDL-холестерол е потенциален терапевтичен таргет. Той трябва да бъде характеризиран, както и ролята на промяната в структурата, т.е. протеините и липидите и тяхното значение за промяна в функцията на HDL-холестерола.  
 


КНИГОПИС:

 .   Aiello RJ, Brees D, Bourassa PA, Royer L, Lindsey S, Coskran T, Haghpassand M, Francone OL (2002) Increased atherosclerosis in hyperlipidemic mice with inactivation of ABCA1 in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 22: 630-637.  
2.   Ansell BJ, Navab M, Hama S, Kamranpour N, Fonarow G, Hough G, Rahmani S, Mottahedeh R, Dave R, Reddy ST, et al (2003) Inflammatory/antiinflammatory properties of high-density lipoprotein distinguish patients from control subjects better than high-density lipoprotein cholesterol levels and are favorably affected by simvastatin treatment.  
3.   Circulation 108: 2751-2756.  
4.   Barnes EH, Keech A, Simes J, et al (2010) Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 376: 1670-1681.  
5.   Baker PW, Rye KA, Gamble JR, Vadas MA, Barter PJ (2000) Phospholipid composition of reconstituted high density lipoproteins influences their ability to inhibit endothelial cell adhesion molecule expression. J Lipid Res 41: 1261-1267.  
6.   Barter P, Rye KA (2011) Cholesteryl ester transfer protein inhibition to reduce cardiovascular risk: where are we now? Trends Pharmacol Sci 32:694-699.  
7.   Barter PJ, Nicholls S, Rye KA, Anantharamaiah GM, Navab M, Fogelman AM (2004) Antiinflammatory properties of HDL. Circ Res 95: 764-772.  
8.   Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, Maroni J, Szarek M, Grundy SM, Kastelein JJ, Bittner V, Fruchart JC (2007) HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med 357: 1301-1310. 9.   Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, Lopez-Sendon J, Mosca L, Tardif JC,Waters DD, et al (2007) Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 357: 2109-2122.  
10.   Bellanger N, Orsoni A, Julia Z, Fournier N, Frisdal E, Duchene E, Bruckert E,Carrie A, Bonnefont-Rousselot D, Pirault J, et al (2011) Atheroprotective reverse cholesterol transport pathway is defective in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31: 1675-1681.  
11.   Bergt C, Pennathur S, Fu X, Byun J, O’Brien K, McDonald TO, Singh P, Besler C, Heinrich K, Rohrer L, Doerries C, Riwanto M, Shih DM, Chroni A, Yonekawa K, Stein S, Schaefer N, et al (2011) Mechanisms underlying adverse effects of HDL on eNOS-activating pathways in patients with coronary artery disease. J Clin Invest 121: 2693-2708.  
12.   Bloomfield D, Carlson GL, Sapre A, Tribble D, McKenney JM, Littlejohn TW III, Sisk CM, Mitchel Y, Pasternak RC (2009) Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients. Am Heart J 157: 352-360 e 352.  
13.   Boden WE (2011) Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 365: 2255-2267.  
14.   Bortnick AE, Rothblat GH, Stoudt G, Hoppe KL, Royer LJ, McNeish J, Francone OL (2000) The correlation of ATP-binding cassette 1 mRNA levels with cholesterol efflux from various cell lines. J Biol Chem 275: 28634-28640.  
15.   Calabresi L, Baldassarre D, Simonelli S, Gomaraschi M, Amato M, Castelnuovo S, Frigerio B, Ravani A, Sansaro D, Kauhanen J, et al (2011) Plasma lecithin/cholesterol acyltransferase and carotid intima-media thickness in European individuals at high cardiovascular risk. J Lipid Res 52: 1569-1574.  
16.   Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W (1986) Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: longterm benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 8: 1245-1255.  
17.   Cannon CP, Shah S, Dansky HM, Davidson M, Brinton EA, Gotto AM, Stepanavage M, Liu SX, Gibbons P, Ashraf TB, et al (2010) Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med 363: 2406-2415.  
18.   Cuchel M, Rader DJ (2006) Macrophage reverse cholesterol transport: key to the regression of atherosclerosis? Circulation 113: 2548-2555.  
19.   Davidson WS, Silva RA, Chantepie S, Lagor WR, Chapman MJ, Kontush A (2009) Proteomic analysis of defined HDL subpopulations reveals particle-specific protein clusters: relevance to antioxidative function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 29: 870-876.  
20.   de Beer MC, Ji A, Jahangiri A, Vaughan AM, de Beer FC, van der Westhuyzen DR, Webb NR (2011) ATP binding cassette G1-dependent cholesterol efflux during inflammation. J Lipid Res 52: 345-353.  
21.   de Vries-van der Weij J, Zadelaar S, Toet K, Havekes LM, Kooistra T, Rensen PC (2009) Human CETP aggravates atherosclerosis by increasing VLDLcholesterol rather than by decreasing HDL-cholesterol in APOE_3-Leiden mice. Atherosclerosis 206: 153-158.  
22.   Degoma EM, Rader DJ (2011) Novel HDL-directed pharmacotherapeutic strategies. Nat Rev Cardiol 8: 266-277.  
23.   Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, Kaptoge S, Ray KK, Thompson A, Wood AM, Lewington S, Sattar N, Packard CJ, et al (2009) Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 302: 1993-2000.  
24.   Dimmeler S, Fleming I, Fisslthaler B, Hermann C, Busse R, Zeiher AM (1999) Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation. Nature 399: 601-605.  
25.   Duivenvoorden R, Holleboom AG, van den Bogaard B, Nederveen AJ, de Groot E, Hutten BA, Schimmel AW, Hovingh GK, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, et al (2011) Cholesterol acyltransferase gene mutations have accelerated atherogenesis as assessed by carotid 3.0-T magnetic resonance imaging: carriers of lecithin. J Am Coll Cardiol 58: 2481-2487.  
26.   Fayad ZA, Mani V, Woodward M, Kallend D, Abt M, Burgess T, Fuster V, Ballantyne CM, Stein EA, Tardif JC, et al (2011) Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non-invasive multimodality imaging (dal-PLAQUE): a randomised clinical trial. Lancet 378: 1547-1559.  
27.   Feng Y, Lievens J, Jacobs F, Hoekstra M, Van Craeyveld E, Gordts SC, Snoeys J, De Geest B (2010) Hepatocyte-specific ABCA1 transfer increases HDL cholesterol but impairs HDL function and accelerates atherosclerosis Cardiovasc Res 88: 376-385.  
28.   Foger B, Chase M, Amar MJ, Vaisman BL, Shamburek RD, Paigen B, Fruchart-Najib J, Paiz JA, Koch CA, Hoyt RF, et al (1999) Cholesteryl ester transfer protein corrects dysfunctional high density lipoproteins and reduces aortic atherosclerosis in lecithin cholesterol acyltransferase transgenicmice. J Biol Chem 274: 36912-36920.  
29.   Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Stene MC, Sethi AA, Remaley AT, Schnohr P, Grande P, Tybjaerg-Hansen A (2008) Association of loss-of-function mutations in the ABCA1 gene with high-density lipoprotein cholesterol levels and risk of ischemic heart disease. JAMA 299: 2524-2532.  
30.   Genest JJ, McNamara JR, Salem DN, Schaefer EJ (1991) Prevalence of risk factors in men with premature coronary artery disease. Am J Cardiol 67: 1185-1189.  
31.   Gille A, Bodor ET, Ahmed K, Offermanns S (2008) Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanisms of action. Annu Rev Pharmacol Toxicol 48: 79-106.  
32.   Glomset JA (1968) The plasma lecithins/cholesterol acyltransferase reaction. J Lipid Res 9: 155-167.  
33.   Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR (1977) High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease.The Framingham Study. Am J Med 62: 707-714.  
34.   Brunzell J, Motulsky AG, Nickerson DA, Heagerty PJ, et al (2010) Genetic and nongenetic sources of variation in phospholipid transfer protein activity. J Lipid Res 51: 983-990.  
35.   Ji Y, Wang N, Ramakrishnan R, Sehayek E, Huszar D, Breslow JL, Tall AR (1999) Hepatic scavenger receptor BI promotes rapid clearance of high density lipoprotein free cholesterol and its transport into bile. J Biol Chem 274: 33398-33402.  
36.   Jiang XC, Qin S, Qiao C, Kawano K, Lin M, Skold A, Xiao X, Tall AR (2001) Apolipoprotein B secretion and atherosclerosis are decreased in mice with phospholipid-transfer protein deficiency. Nat Med 7: 847-852.  
37.   Joyce CW, Wagner EM, Basso F, AmarMJ, Freeman LA, Shamburek RD, Knapper CL, Syed J, Wu J, Vaisman BL, et al (2006) ABCA1 overexpression in the liver of LDLr-KO mice leads to accumulation of pro-atherogenic lipoproteins and enhanced atherosclerosis. J Biol Chem 281: 33053-33065.  
38.   Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ,Revkin JH, Grobbee DE, Riley WA, Shear CL, et al (2007) Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 356: 1620-1630.  
39.   Khera AV, Cuchel M, de la Llera-MoyaM, Rodrigues A, Burke MF, Jafri K, French BC, Phillips JA, Mucksavage ML, Wilensky RL, et al (2011) Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364: 127-135.  
40.   Krishna R, Anderson MS, Bergman AJ, Jin B, Fallon M, Cote J, Rosko K, Chavez-Eng C, Lutz R, Bloomfield DM, et al (2007) Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anacetrapib, on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals: two double-blind, randomised placebo-controlled phase I studies. Lancet 370: 1907-1914.  
41.   Kuvin JT, Ramet ME, Patel AR, Pandian NG, Mendelsohn ME, Karas RH (2002) A novel mechanism for the beneficial vascular effects of high-density lipoprotein cholesterol: enhanced vasorelaxation and increased endothelial nitric oxide synthase expression. Am Heart J 144: 165-172.  
42.   Masson D, Deckert V, Gautier T, Klein A, Desrumaux C, Viglietta C, Pais de Barros JP, Le Guern N, Grober J, Labbe J, et al (2011) Worsening of dietinduced atherosclerosis in a new model of transgenic rabbit expressing the human plasma phospholipid transfer protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31: 766-774.  
43.   Nofer JR, van der Giet M, Tolle M, Wolinska I, von Wnuck Lipinski K, Baba HA, Tietge UJ, Godecke A, Ishii I, Kleuser B, et al (2004) HDL induces Nodependent vasorelaxation via the lysophospholipid receptor S1P3. J Clin Invest 113: 569-581.  
44.   Rader DJ (2006) Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies. J Clin Invest 116: 3090-3100.  
45.   Rader DJ (2009) Lecithin/cholesterol acyltransferase and atherosclerosis:another high-density lipoprotein story that doesn’t quite follow the script.Circulation 120: 549-552.  
46.   Ramet ME, Ramet M, Lu Q, Nickerson M, Savolainen MJ, Malzone A, Karas RH (2003) High-density lipoprotein increases the abundance of eNOS protein in human vascular endothelial cells by increasing its half-life. J Am Coll Cardiol 41: 2288-2297.  
47.   Rayner KJ, Sheedy FJ, Esau CC, Hussain FN, Temel RE, Parathath S, van Gils JM, Rayner AJ, Chang AN, Suarez Y, et al (2011) Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of therosclerosis. J Clin Invest 121: 2921-2931.  
48.   Rong JX, Li J, Reis ED, Choudhury RP, Dansky HM, Elmalem VI, Fallon JT, Breslow JL, Fisher EA (2001) Elevating high-density lipoprotein cholesterol in apolipoprotein E-deficient mice remodels advanced atherosclerotic lesions by decreasing macrophage and increasing smooth muscle cell content. Circulation 104: 2447-2452.  
49.   Shao B, Heinecke JW (2009) HDL, lipid peroxidation, and atherosclerosis. J Lipid Res 50: 599-601.  
50.   Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA, Heiss G, Sorlie PD, Catellier D, PatschW (2001) Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, riglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and HDL density subfractions: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.Circulation 104: 1108-1113.  
51.   Shih DM, Gu L, Xia YR, Navab M, Li WF, Hama S, Castellani LW, Furlong CE, Costa LG, Fogelman AM, et al (1998) Mice lacking serum paraoxonase are susceptible to organophosphate toxicity and atherosclerosis. Nature 394:284-287.  
52.   Simic B, Hermann M, Shaw SG, Bigler L, Stalder U, Dorries C, Besler C, Luscher TF, Ruschitzka F (2011) Torcetrapib impairs endothelial function in hypertension. Eur Heart J, DOI: 10.1093/eurheartj/ehr348 Singaraja RR, Fievet C, Castro G, James ER, Hennuyer N, Clee SM, Bissada N, Choy JC, Fruchart JC, McManus BM, et al (2002) Increased ABCA1 activity protects against atherosclerosis. J Clin Invest 110: 35-42.  
53.   Sorrentino SA, Besler C, Rohrer L, Meyer M, Heinrich K, Bahlmann FH, Mueller M, Horvath T, Doerries C, Heinemann M, et al (2010) Endothelialvasoprotective effects of high-density lipoprotein are impaired in patients with type 2 diabetes mellitus but are improved after extended-release niacin therapy. Circulation 121: 110-122.  
54.   Spieker LE, Sudano I, Hurlimann D, Lerch PG, Lang MG, Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, de Bruyne B, Cristea E, Mintz GS, Mehran R,McPherson J, Farhat N, Marso SP, et al (2011) A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 364: 226-235.  
55.   Terasaka N, Westerterp M, Koetsveld J, Fernandez-Hernando C, Yvan-Charvet L, Wang N, Sessa WC, Tall AR (2010) ATP-binding cassette transporter G1 and high-density lipoprotein promote endothelial NO synthesis through a decrease in the interaction of caveolin-1 and endothelial NO synthase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30: 2219-2225.  
56.   Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki M,Pirruccello JP, Ripatti S, Chasman DI, Willer CJ, et al (2010) Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature 466: 707-713.  
57.   Vaisar T, Pennathur S, Green PS, Gharib SA, Hoofnagle AN, Cheung MC, Byun J,Vuletic S, Kassim S, Singh P, et al (2007) Shotgun proteomics implicates protease inhibition and complement activation in the antiinflammatory properties of HDL. J Clin Invest 117: 746-756.  
58.   Van Craeyveld E, Lievens J, Jacobs F, Feng Y, Snoeys J, De Geest B (2009) Apolipoprotein A-I and lecithin/cholesterol acyltransferase transfer induce cholesterol unloading in complex atherosclerotic lesions. Gene Ther 16:757-765.  
59.   Van Craeyveld E, Gordts SC, Nefyodova E, Jacobs F, De Geest B (2011) Regression and stabilization of advanced murine atherosclerotic lesions: a comparison of LDL lowering and HDL raising gene transfer strategies. J Mol Med (Berl) 89: 555-567.  
60.   Van Lenten BJ, Hama SY, de Beer FC, Stafforini DM, McIntyre TM, Prescott SM, La Du BN, Fogelman AM, Navab M (1995) Anti-inflammatory HDL becomes  
61.   pro-inflammatory during the acute phase response. Loss of protective effect of HDL against LDL oxidation in aortic wall cell cocultures. J Clin Invest 96: 2758-2767.  
62.   Vergeer M, Boekholdt SM, Sandhu MS, Ricketts SL, Wareham NJ, Brown MJ, de Faire U, Leander K, Gigante B, Kavousi M, et al (2010) Genetic variation at the phospholipid transfer protein locus affects its activity and high-density lipoprotein size and is a novel marker of cardiovascular disease susceptibility. Circulation 122: 470-477.  
63.   Vergeer M, Korporaal SJ, Franssen R, Meurs I, Out R, Hovingh GK, Hoekstra M,Sierts JA, Dallinga-Thie GM, Motazacker MM, et al (2011) Genetic variant of the scavenger receptor BI in humans. N Engl J Med 364: 136-145.  
64.   Wiesner P, Leidl K, Boettcher A, Schmitz G, Liebisch G (2009) Lipid profiling of FPLC-separated lipoprotein fractions by electrospray ionization tandem mass spectrometry. J Lipid Res 50: 574-585.  
65.   Willer CJ, Sanna S, Jackson AU, Scuteri A, Bonnycastle LL, Clarke R, Heath SC, Timpson NJ, Najjar SS, tringham HM, et al (2008) Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet 40: 161-169.  
66.   Wu BJ, Yan L, Charlton F, Witting P, Barter PJ, Rye KA (2010) Evidence that niacin inhibits acute vascular inflammation and improves endothelial dysfunction independent of changes in plasma lipids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30: 968-975.  
67.   Yamamoto S, Tanigawa H, Li X, Komaru Y, Billheimer JT, Rader DJ (2011) Pharmacologic suppression of hepatic ATP-binding cassette transporter 1 activity in mice reduces high-density lipoprotein cholesterol levels but promotes reverse cholesterol transport. Circulation 124: 1382-1390.  
68.   Yang XP, Yan D, Qiao C, Liu RJ, Chen JG, Li J, SchneiderM, Lagrost L, Xiao X, Jiang XC (2003) Increased atherosclerotic lesions in apoE mice with plasma phospholipid transfer protein overexpression. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: 1601-1607.  
69.   Yvan-Charvet L, Ranalletta M, Wang N, Han S, Terasaka N, Li R, Welch C, Tall AR (2007) Combined deficiency of ABCA1 and ABCG1 promotes foam cell accumulation and accelerates atherosclerosis in mice. J Clin Invest 117:3900-3908.