Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2013

Захарен диабет и неалкохолна стеатозна болест

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р Цв. Иванова Танкова, д.м.н.



Неалкохолната стеатозна болест (НАСБ) е най-честата форма на чернодробно увреждане, която се установява при лица, които не злоупотребяват с алкохол и се превръща в клиничен проблем с голямо значение в световен мащаб. НАСБ се приема за чернодробната изява на метаболитния синдром, тъй като е тясно свързана с инсулинова резистентност. НАСБ включва широк спектър от клинични състояния, вариращи от обикновена чернодробна стеатоза до триадата от стеатоза, хепатоцелуларна некроза и възпаление, означавана като неалкохолен стеатохепатит (НАСХ).  
 
Захарният диабет е рисков фактор за НАСБ, но и НАСБ е свързана с повишен риск от развитие на захарен диабет. През последните години e установена връзка между НАСБ и сърдечно-съдови заболявания. НАСБ е свързана с повишен сърдечно-съдов риск, който нараства с прогресиране на чернодробната увреда. При НАСБ се наблюдава еднакъв риск от смъртност от сърдечно-съдови заболявания и от цироза и нейните усложнения.  
 
Лечението на НАСБ/НАСХ трябва да е комплексно и да включва диета, постепенна редукция на теглото, спиране на тютюнопушенето, постигане и поддържане на добър гликемичен контрол, контрол на липидите и артериалното налягане.  
 
Определение за неалкохолна стеатозна болест  
Неалкохолната стеатозна болест (НАСБ) е най-честата форма на чернодробно увреждане. Представлява натрупване на мазнини в черния дроб при лица, които не консумират или консумират минимални количества алкохол и при които не е налице друга причина за чернодробно заболяване[1]. НАСБ включва широк спектър от клинични състояния, вариращи от обикновена чернодробна стеатоза до съчетание на стеатоза с възпаление и некроза и до цироза. Неалкохолният стеатохепатит (НАСХ) е най-тежката форма на НАСБ, при която освен стеатоза, са налице възпаление и фиброза[2].  
 
Епидемиологични данни за захарен диабет и НАСБ  
Захарният диабет и НАСБ са значими здравни проблеми в световен мащаб. Понастоящем в света има около 366 млн. души с диабет, като се очаква през 2030 г. броят им да достигне 522 млн.[3]. Счита се, че НАСБ се среща при 17-30% от населението на Европа и САЩ, а НАСХ – при 2-3%[2,4]. НАСБ се наблюдава при лица от двата пола, във всички възрастови групи, но с най-висока честота във възрастта между 40 до 49 години[1,2].  
 
Рискови фактори за НАСБ  
Основен рисков фактор за развитие на НАСБ е абдоминалното затлъстяване, като е установена честота на НАСБ при ИТМ <25 kg/m2 - 16.4%, при ИТМ >30 kg/m2 - 75.8% и при ИТМ >35 kg/m2 - 96%. Неалкохолна стеатозна болест се среща при 27% от лицата с нормална кръвна захар на гладно, като честотата й прогресивно нараства с влошаване на глюкозния толеранс – 43% при нарушена гликемия на гладно и 62% при новооткрит захарен диабет тип 2. Захарният диабет е рисков фактор за НАСБ, но и НАСБ е свързана с повишен риск от развитие на захарен диабет. В 14-годишно проследяване на пациенти с НАСБ е установено развитие на захарен диабет или нарушен глюкозен толеранс при 78% от тях[5]. НАСХ се среща при около 30% от пациентите със захарен диабет тип 2 или нарушен глюкозен толеранс. Счита се, че нарушеният глюкозен толеранс е независим предиктор за НАСХ и фиброза. Ето защо при НАСБ е необходимо да се провежда скрининг за захарен диабет. Други важни рискови фактори за НАСБ са дислипидемия (хипертриглицеридемия, снижено ниво на HDL холестерол), фамилна анамнеза за захарен диабет тип 2 и за НАСБ, хиперурикемия, артериална хипертония, които са и рискови фактори за захарен диабет. Наличието на метаболитен синдром увеличава 4 до 11 пъти риска за развитие на НАСБ[4,6].  
 
Понастоящем има достатъчно доказателства в подкрепа на тезата, че НАСБ представлява чернодробната изява на метаболитния синдром, който е съчетание на рискови фактори - абдоминално затлъстяване, дислипидемия, нарушен глюкозен толеранс, артериална хипертония. Връзката между НАСБ, НАСХ и метаболитния синдром е от голямо значение, тъй като хората с метаболитен синдром са с повишен риск от захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания.  
 
Патогенеза на НАСБ  
Патогенезата на НАСБ е комплексна и определено свързана с инсулинова резистентност, в основата на която е абдоминалното затлъстяване. Висцералната мастна тъкан, която представлява ендокринен орган, вероятно играе директна роля за развитие на НАСБ посредством множество секретирани фактори (адипоцитокини)[7,8,9]. При лицата с централно затлъстяване са повишени нивата на свободни мастни киселини (СМК), които по пътя на т.нар. „липотоксичност” оказват неблагоприятен ефект върху редица органи – черен дроб (повишава се чернодробната глюкозна продукция), мускулите (потиска се усвояването на глюкоза от тях), бета-клетките на панкреаса (потиска се инсулиновата секреция). При инсулинова резистентност е повишено постъпването на СМК в черния дроб, както и синтезата на триглицериди de novo; потиснато е окислението на СМК, снижена е синтезата на Аро-В 100 и експорта на липиди, като всичко това води до натрупване на триглицериди интрацелуларно в черния дроб. Наблюдава се повишение на нивото на проинфламаторните цитокини – тумор некротизиращ фактор алфа (TNFa), висфатин, интерлевкин 6 (IL6), интерлевкин 8 (IL8), резистин, както и снижение на нивото на антиинфламаторни цитокини, какъвто е адипонектин[8]. При пациенти с НАСБ са наблюдавани понижени нива на адипонектин, като е възможно това да представлява патогенетичен механизъм, отговорен за нарушения липиден метаболизъм на нивото на хепатоцитите и натрупването на мазнини в тях[10]. Установено е, че високи нива на адипонектин предпазват от развитие на НАСБ при мишки чрез намаляване на синтезата на мастни киселини посредством инхибиране на експресията и активността на ацил-КоА карбоксилазата и синтетазата на мастните киселини[11]. В патогенезата на заболяването определена роля играе и окислителният стрес - наблюдава се окисление на чернодробните липиди, повишени са нивата на окислените LDL[1,7,9].  
 
Диагноза на НАСБ  
В редица случаи поставянето на диагнозата НАСБ е затруднено, тъй като заболяването протича безсимптомно. Оплакванията на пациентите обичайно са неспецифични - тежест или дискомфорт в дясното подребрие, отпадналост, слабост, гадене. При обективното изследване в 75% от случаите се установява хепатомегалия, както и наличие на елементи на метаболитен синдром – висцерално затлъстяване (повишена обиколка на талия)[12]. От лабораторните изследвания най-голямо значение имат аминотрансферазите, като обичайно нивото на ALT превалира над това на AST; нормалните нива на чернодробните ензими, обаче, не изключват диагнозата НАСБ[1]. Установяват се повишени нива на желязо, феритин, насищане на трансферин. Ехографското изследване установява умерена или изразена мастна инфилтрация на черния дроб. Чернодробната биопсия е “златен стандарт” за разграничаване на стеатоза (само натрупване на мазнини в черния дроб) от НАСХ (натрупване на мазнини, съчетано с некроза, възпаление и/или фиброза).  
 
Развитие и прогноза на НАСБ  
Различните форми на НАСБ прогресират по различен начин - обикновената стеатоза прогресира до НАСХ в 10-20% от случаите; 10-20% от доказаните случаи на НАСХ прогресират до цироза и нейните усложнения – чернодробна недостатъчност, хепатоцелуларен карцином[2]. Рискови фактори за прогресиране от стеатоза към НАСХ са ИТМ >30 kg/m2, наличие на захарен диабет тип 2, възраст над 45 години и отношение AST:ALT >1. За прогресирането на НАСХ до цироза от значение са по-напредналата възраст, промяната на отношението AST:ALT ≥1, ИТМ >30 kg/m2, наличие на нарушен глюкозен толеранс или захарен диабет тип 2, нисък серумен албумин, нисък брой тромбоцити, ниско ниво на адипонектин.  
 
Дългосрочно проследяване на пациенти с НАСБ е установило, че лицата с НАСХ са с намалена преживяемост[9]. Счита се, че смъртността при различните форми на НАСБ е свързана в еднаква степен с усложненията на чернодробната цироза и със сърдечно-съдови заболявания[13].  
 
Връзка на НАСБ със сърдечно-съдови заболявания  
През последните години усилено се коментира връзката между НАСБ и сърдечно-съдови заболявания[14,15]. При лица с НАСБ/НАСХ се наблюдава по-висока сърдечно-съдова смъртност в сравнение със съответно подбрани пациенти с цироза или хепатит С[16]. Има данни, че НАСБ е независим рисков фактор за сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност при пациенти със захарен диабет тип 2[17]. Сред лицата с документирана коронарна болест на сърцето или мозъчен инсулт е наблюдавана висока честота на ехографски установена стеатоза. Най-вероятните причини за повишен сърдечно-съдов риск при НАСБ/НАСХ са наличието на нарушен липиден метаболизъм с атерогенна дислипидемия, чернодробна инсулинова резистентност, окислителен стрес с повишена продукция на свободни радикали, освобождаване на адипоцитокини, които увреждат директно редица органи, включително и съдовете.  
 
Дебелината на интима-медия на сънната артерия е важен и валидиран параметър за установяване на субклинична атеросклероза и е доказано, че е предиктор за миокарден инфаркт и инсулт. В седем проучвания с общо 3 497 участници (1 427 пациенти и 2 070 контроли) е установена значима корелация между НАСБ и дебелината на интима-медия[18]. В 5 проучвания при 3 212 лица е наблюдавана по-висока честота на каротидни плаки при пациенти с НАСБ спрямо контроли. Важно е да се отбележи, че най-силният независим предиктор за съдово увреждане се е оказала стеатозата, следвана от възрастта и систолното налягане[13]. Напоследък е установено, че пациентите с НАСБ са с ендотелна дисфункция, като тя също се свързва с метаболитния синдром и е потенциално отговорна за сърдечно-съдовите заболявания в дългосрочен план[19]. Няколко епидемиологични проучвания са установили, че НАСБ, особено по-тежките й форми, е свързана с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, независимо от наличието на съпътстващи кардио-метаболитни рискови фактори[5,20]. Пациентите с НАСБ, независимо от стойностите на чернодробните показатели, трябва да се считат за лица с повишен риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания. Вероятно понастоящем виждаме само върха на айсберга на това, което може да се окаже едно от основните заболявания през следващите години, тъй като честотата на метаболитен синдром, захарен диабет тип 2 и НАСБ прогресивно нараства. Установено е, че НАСБ не е просто маркер за сърдечно-съдови заболявания, но вероятно е активно включена в патогенезата им[5]. Наличието на НАСБ предсказва повишен атерогенен риск, независим от наличието на другите елементи на метаболитен синдром. Явно натрупването на мазнини в черния дроб се явява независим рисков фактор за развитие на атеросклероза, различен от наличието на инсулинова резистентност.  
 
Лечение на НАСБ  
Лечението на НАСБ трябва да е комплексно и да включва хранителен режим, редукция на тегло, спиране на тютюнопушенето, физическа активност, постигане и поддържане на добър гликемичен контрол, контрол на липидите и артериалното налягане (Табл. 1)[1,21]. Този подход значимо ще снижи и сърдечно-съдовия риск, който е повишен при пациентите с НАСБ. Препоръчва се постепенно снижение на телесното тегло - с 0.5 до 1.0 kg седмично, тъй като бързата загуба на тегло може да влоши чернодробното заболяване[22]. Тютюнопушенето е рисков фактор за фиброза на черния дроб и трябва да се преустанови.  
 
Тъй като инсулиновата резистентност е в основата на НАСБ/НАСХ, приложението на медикаменти за подобряване на инсулиновата чувствителност е от изключително значение в терапевтичния подход. Редица проучвания са установили снижение на нивата на аминотрансферазите, както и на чернодробното възпаление и некроза (чрез чернодробна биопсия) след приложение на метформин[1,21,23,24]. Благоприятният ефект на метформин е свързан с подобрение на инсулиновата чувствителност, снижение на инсулиновите нива, потискане на чернодробната липогенеза, повишено окисление на мастни киселини. В проучвания в България наблюдавахме снижение на нивото на аминотрансферазите след приложение на метформин при лица с НАСБ/НАСХ[23].  
 
Приложението на инсулинови очувствители (пиоглитазон) е довело до снижение на висцералната мастна тъкан, на маркерите на възпаление (hsCRP, TNF, Il-6), повишаване на нивото на адипонектин, както и до благоприятен ефект върху фиброзата, стеатозата и балонната дегенерация при НАСХ[25].  
 
Статините не са противопоказани при пациенти с повишени нива на аминотрансферази, като приложението им може да доведе до снижение на нивата им[26]. Пилотни проучвания са показали подобрение на чернодробните ензими с аторвастатин при НАСБ[27]. Фибратите са изключително важни за липидния метаболизъм на нивото на черния дроб - регулират окислението на СМК и възпалителния отговор. Клинични проучвания с фибрати (гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат) са установили благоприятен ефект при НАСБ[1,21].  
 
Понастоящем се анализират ефектите на медикаменти, действащи върху ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), тъй като РААС играе важна роля в развитието на свързаните с метаболитния синдром състояния. Yokohama и сътр. са установили, че лосартан в доза 50 mg дневно за период от 48 седмици намалява чернодробната фиброза, биохимичните маркери на чернодробно увреждане и води до частично подобрение на хистологичната находка[28].  
 
За пентоксифилин е известно, че инхибира производството на TNFα и има данни, че в доза 1.2–1.6 g дневно води до подобрение на биохимичните показатели при пациенти с НАСХ; липсват данни за хистологично повлияване[29].  
 
Съобщен е благоприятен ефект на урсо-дезоксихолева киселина (УДХК) при НАСБ[30]. Установено е значимо подобрение на нивото на трансаминазите и степента на стеатоза, определена посредством биопсия, при пациенти с НАСХ след едногодишно приложение на УДХК[31]. Двегодишен прием на УДХК в комбинация с витамин Е е довело до подобрение на чернодробните показатели и степента на стеатоза при НАСХ[32]. Самостоятелното приложение на витамин Е е свързано със сходен ефект при НАСХ, но трябва да се има предвид, че високите му дози са свързани с повишен риск от смъртност и сърдечна недостатъчност[6,32].  
 
Табл. 1. Потенциални терапевтични възможности при неалкохолна стеатозна болест (НАСБ), които все още са обект на проучвания и анализи  

Подобрение на инсулиновата резистентност

  • Снижение на телесното тегло
    • диета
    • физическа активност
    • орлистат
  • Метформин
  • Тиазолидиндиони

Липидопонижаваща терапия

  • Статини
  • Фибрати

Антиоксиданти

  • Витамин Е
  • Урсодезоксихолева киселина

Инхибитори на производството на адипоцитокини - TNFa

  • Пентоксифилин

Блокери на РААС

  • Ангиотензин-рецепторни блокери
 
 
В заключение, неалкохолната стеатозна болест е често заболяване, засягащо до 30% от възрастното население и представлява чернодробната изява на метаболитния синдром. НАСБ често се съчетава с предиабет или захарен диабет тип 2. Нещо повече, НАСБ и най-тежката й форма НАСХ, привличат вниманието на изследователите поради факта, че са независим рисков фактор за сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Рискът от смъртност при НАСБ е еднакъв от усложнения на цироза и от сърдечно-съдови заболявания. При НАСБ и захарен диабет е необходимо да се прилага комплексен терапевтичен подход, включващ хранителен режим, редукция на тегло, спиране на тютюнопушенето, физическа активност, постигане и поддържане на добър гликемичен контрол, контрол на липидите и артериалното налягане.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Portincasa P. Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH): Approaching more tailored and effective therapies. J Gastrointestin Liver Dis, 16, 2007, 2, 167-169.  
2.   Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population based cohort study. Gastroenterology, 129, 2005, 113-121.  
3.   International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 5th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2011.  
4.   McCullough AJ. The epidemiology and risk factors of NASH. In: Fatty Liver Disease: NASH and Related Disorders. G.C. Farrell, J. George, P. Hall, A.J. McCullough (Eds.) Oxford: Blackwell Publishing, 2005, 23-37.  
5.   Targher, G. Non-alcoholic fatty liver disease, the metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens. Diabet Med, 24, 2007, 1, 1-6.  
6.   Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, Ward J, Schenker S. Vitamin E and Vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol, 98, 2003, 2485-2490.  
7.   Palmieri VO, Grattagliano I, Portincasa P, Palasciano G. Systemic oxidative alterations are associated with visceral adiposity and liver steatosis in patients with metabolic syndrome. J Nutr, 136, 2006, 3022-3026.  
8.   Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology, 132, 2007, 2169-2180.  
9.   Targher G, Bertolini L, Rodella S, Lippi G, Franchini M, Zoppini G et al. NASH predicts plasma inflammatory biomarkers independently of visceral fat in men. Obesity, 16, 2008, 6, 1394-1399.  
10.   Edmison, J, McCullough AJ. Pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis: human data. Clin Liver Dis, 11, 2007, 75-104.  
11.   London R, George J. Pathogenesis of NASH: animal models. Clin Liver Dis, 11, 2007, 55-74.  
12.   Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Bugianesi E, Lenzi M et al. Nonalcoholic fatty liver disease. A feature of the metabolic syndrome. Diabetes, 50, 2001, 1844-1850.  
13.   Fracanzani AL, Burdick L, Raselli S, Pedotti P, Grigore L, Santorelli G et al. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Med, 121, 2008, 1, 72-78.  
14.   Иванова Р, Станчев Д, Алексиев А, Димитрова В, Денчев С, Матева Л. Сърдечно-съдов риск при неалкохолна стеатозна болест на черния дроб (НАСБ). І. Сравнителна оценка на риска за поява на ИБС според Framingham Risk Score при НАСБ и здрави лица. Българска хепатогастроентерология, Х, 2008, 2, 27-33.  
15.   Матева Л, Иванова Р, Станчев Д, Алексиев А, Димитрова В, Желев Д и др. Сърдечно-съдов риск при неалкохолна стеатозна болест на черния дроб (НАСБ). ІІ. Сравнителна оценка на риска за поява на ИБС според Framingham Risk Score при НАСБ – първична, в комбинация с умерена алкохолна консумация или хроничен хепатит С и здрави лица. Българска хепатогастроентерология, Х, 2008, 2, 34-39.  
16.   Targher G, Marra F, Marchesini G. Increased risk of cardiovascular disease in non-alcoholic fatty liver disease: causal effect or epiphenomenon? Diabetologia, 51, 2008, 11, 1947-1953.  
17.   Targher G, Bertolini L, Padovani R, Rodella S, Tessari R, Zenari L et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 30, 2007, 5, 1212-1218.  
18.   Sookoian S, Pirola CJ. Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review. J Hepatol, 49, 2008, 4, 600-607.  
19.   Villanova N, Moscatiello S, Ramillis S. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 42, 2005, 473-480.  
20.   Abdeen MB, Chowdhury NA, Hayden MR, Ibdah JA. Nonalcoholic steatohepatitis and the cardiometabolic syndrome. J Cardiometab Syndr, 1, 2006, 1, 36-40.  
21.   Kadayifci A, Merriman R, Bass N. Medical treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis, 11, 2007, 119-140.  
22.   Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology, 39, 2004, 1647-1654.  
23.   Матева Л, Алексиев А, Иванова Р, Кьосева Д, Чакърова Н, Танкова Ц. Приложение на метформин и силимарин при болни със стеатозен хепатит и метаболитен синдром при липса или умерена алкохолна консумация. Българска хепатогастроентерология, XІ, 2009, 2, 12-18.  
24.   Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet, 358, 2001, 893-894.  
25.   Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med, 355, 2006, 2297-2307.  
26.   Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology, 41, 2005, 690-695.  
27.   Gómez-Domínguez E, Gisbert JP, Moreno-Monteagudo JA, García-Buey L, Moreno-Otero R. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipidemia, non-alcoholic fatty liver patients. Aliment Pharmacol Ther, 23, 2006, 1643-1647.  
28.   Yokohama S, Yoneda M, Haneda M, Okamoto S, Okada M, Aso K et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 40, 2004, 1222-1225.  
29.   Satapathy SK, Garg S, Chauhan R, Sakhuja P, Malhotra V, Sharma BC et al. Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha inhibition by pentoxifylline on clinical, biochemical, and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol, 99, 2004, 1946-1952.  
30.   Кръстев З, Матева Л, Златева С, Танкова Ц, Бенйозеф Д, Алексиев А и др. Оценка на терапевтичния ефект на урсодезоксихолевата киселина при диабетна стеатоза. Двойно сляпо, кръстосано, плацебо контролирано проучване. Българска хепатогастроентерология, ІV, 2002, 3, 36-40.  
31.   Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology, 39, 2004, 770-778.  
32.   Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, Bihl F, Cerny A, Cereda JM еt al. Swiss Association for the Study of the Liver. Randomized placebocontrolled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 4, 2006, 1537-1543.