Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2013

Съвременна терапия на първичните кожни Т-клетъчни лимфоми

виж като PDF
Текст A
Д-р К. Присадашка1, доц. д-р М. Балабанова1, проф. д-р М. Генова2, проф. д-р С. Константинов3



Първичните кожни лимфоми са група Неходжкинови лимфоми. Характеризират се с клонална пролиферация на неопластични Т-лимфоцити и са на второ място по честота сред екстранодалните лимфоми. Двете основни форми са Mycosis fungoides (MF), който е най-често срещаният кожен Т-клетъчен лимфом, и неговата левкемична форма – Синдром на Sézary (SS). Повечето пациенти с MF имат единствено кожни прояви без висцерално засягане и без сериозни усложнения. Ранното поставяне на диагнозата е изключително трудно и се базира на хистологични, имунохистохимични, хематологични и молекулярно-генетични изследвания. Терапията при кожните Т-клетъчни лимфоми зависи от клиничния стадий на заболяването.  
 
Ключови думи: първични кожни Т-клетъчни лимфоми, терапевтични опции.  
 
Терминът „първичен кожен лимфом” се отнася за Т- и B-клетъчните лимфоми, които засягат кожата без данни за извънкожно заболяване в момента на поставяне на диагнозата. След гастроинтестиналния тракт, кожата е най-често засегната от екстранодалните Неходжкинови лимфоми, с годишна честота на заболеваемост 1:100 000[1].  
 
Първичните кожни лимфоми трябва да бъдат различавани от нодалните или системни малигнени лимфоми, които засягат кожата вторично и често имат подобна хистологична картина, друго клинично протичане и различна прогноза, а също изискват и различен терапевтичен подход[2]. Ето защо в последната класификация на WHO/EORTC за първичните кожни лимфоми и в класификацията на СЗО за туморите от хемопоетични и лимфоидни тъкани те са посочени като отделна група заболявания[3,4].  
 
В класификацията на Европейската организация за изследване и лечение на рака (EORTC) и на Световната здравна организация (WHO) от 2005 г. са включени първични кожни лимфоми без извънкожно засягане по време на поставяне на диагнозата и в последващите 6 месеца, като тази нова класификация разграничава лимфоми с различно клинично протичане – благоприятно, междинно и агресивно и предоставят информация за стадирането, клиничното протичане, лечението и прогнозата на пациентите. В нея са включени и други по-редки заболявания с първична кожна изява, като CD4+/CD56+ бластен NK-клетъчен лимфом и Т-клетъчна левкемия/лимфом при възрастни (Adult T-cell leukemia/lymphoma). Бластният NK-клетъчен лимфом е агресивен тумор с миелоиден произход от прекурсорите на плазмацитоидните дендритни клетки, с висока честота на кожно засягане, риск от левкемизация, със засягане на костния мозък, периферната кръв и лимфните възли[5]. Т-клетъчната левкемия/лимфом при възрастни представлява периферен Т-клетъчен лимфом, етиологично асоцииран с човешки Т-лимфотропен вирус-1 (HTLV-1).  
 
Кожните Т-клетъчни лимфоми са около 65% от първичните кожни лимфоми и се отличават с широк спектър от клинични прояви[6].  
 
Mycosis fungoides е най-често срещаната форма на първичен кожен лимфом и представлява около 50% от всички кожни лимфоми. Обикновено засяга възрастни пациенти, като по-често боледуват мъжете – 1.6-2.0:1, но може да се наблюдава и при деца[7,8]. При MF се наблюдава засягане на по-малко или повече от 10% от кожната повърхност с наличие на петна, плаки, тумори или еритродермия, липсващи или увеличени лимфни възли и риск от висцерално засягане в по-късните стадии на заболяването. В ранните стадии MF се представя със сквамозни петна или плаки, които наподобяват клиничните прояви на екзема или псориазис и са често придружени със сърбеж. Кожните лезии засягат закритите части на тялото, като предилекционни места за първоначална изява са глутеалната област и задната част на бедрата. В късните стадии могат да се развият нодуларни лезии или големи тумори, придружени от сърбеж или болка, които могат да улцерират и да прогресират. При някои пациенти могат да се засегнат и лимфните възли, и вътрешните органи. В ранните си стадии е необходимо MF да се отдиференцира клинично от атопичен дерматит, контактен дерматит, микози, псориазис и парапсориазис. При наличие на тумори диференциална диагноза се прави с други кожни лимфоми, левкемични инфилтрати и ангиосарком. Класическият тип Mycosis fungoides обикновено има бавна и продължителна еволюция – от няколко до 20-30 год. Средната преживяемост от появата на кожните лезии е около 9 год., като развитието на тумори, лимфаденопатия и висцерално засягане значително скъсява преживяемостта. Лечението и прогнозата зависят от клиничния стадий, който се определя според TNMB-класификацията.  
 
Синдромът на Sézary се изявява с характерни клинични прояви – еритродермия, палмо-плантарна хиперкератоза, генерализирана лимфаденопатия и наличие на неопластични Т-клетки (клетки на Sézary) в кожата, лимфните възли и периферната кръв. Заболяването e рядко и представлява около 5% от всички кожни Т-клетъчни лимфоми, като средната преживяемост е от 2 до 5 год.[9]. Пациентите се представят с дифузна сърбяща еритродермия с интензивна инфилтрация и едем на кожата, палмо-плантарна хиперкератоза, хипер- или хипопигментации, alopecia, ониходистрофия, лимфаденопатия и невъзможност за нормализиране на телесната температура, поради нарушената кожна бариера.  
 
Терапевтични възможности  
Особено важно е всички новооткрити случаи с кожни Т-клетъчни лимфоми да бъдат разгледани и уточнени от мултидисциплинарен екип, включващ дерматолог, патолог, хематопатолог и онкохематолог. Целта е да бъдат направени необходимите изследвания, за да се постави точната диагноза, да се определи клиничният стадий на заболяването и терапевтичното поведение.  
 
Лечението при първичните кожни Т-клетъчни лимфоми включва постигане на клинична ремисия с цел подобряване качеството на живот на пациентите и удължаване на преживяемостта им[10]. Изборът на лечение зависи от типа на първичния кожен лимфом и от стадия на заболяването. При определянето на терапевтичния подход е важно да се помни, че прогнозата на заболяването е отлична в ранните стадии, докато прогнозата при SS, трансформиран (CD30+) mycosis fungoides, при засегнати лимфни възли и органни метастази е определено неблагоприятна[11].  
 
Локална терапия  
Неагресивна локална терапия
 
1.   Хелиотерапия  
Включва излагане на естествен източник за UVB (280-320 nm).  
UV-лъчите показват множество ефекти върху лимфопролиферативните инфилтрати, поради директното им въздействие върху лимфоцитите или поради индиректното им въздействие върху клетъчния и хуморален имунитет. Т-лимфоцитите са много чувствителни към UV-лъчите, които имат имуносупресивно действие и предизвикват апоптоза[12]. Хелиотерапия се прилага в ранните стадии на първичен кожен T-клетъчен лимфом.  
2.   UVA, UVB и фотохимиотерапия (PUVA)  
Ефектите на изкуствените UV-източници са подобни на тези от хелиотерапия. Тесният спектър UVB лъчи (311-312 nm) повлиява кожните лезии, като предизвиква по-незначителна иритация в сравнение с широкия спектър UVB лъчи (290-320 nm). Проучвания показват, че тесноспектърните UVB (NB-UVB) облъчвания са по-ефективни от широкоспектърните (BB-UVB) и PUVA, и се прилагат в ранните стадии на микозис фунгоидес[13].  
PUVA-терапията е широко разпространена, тъй като е лесна за приложение, с ниска токсичност и сравнително евтина. Псоралените (8-methoxypsoralen) се прилагат 1 до 3 часа преди облъчването с UVA лъчи. Пациентите се третират 2-3 пъти седмично. Клинично подобрение може да се очаква след 8-12 седмично лечение. UV или PUVA терапията се комбинира с ретиноиди или интерферон-алфа.  
3.   Локални кортикостероиди  
Те играят важна роля в лечението на различни възпалителни кожни заболявания, но са изключително ефективни и при лимфопролиферативните заболявания. Поради ограничената пенетрация локалните глюкокортикостероиди се прилагат в началните стадии на лимфопролиферативните заболявания. Приложението на мощни и свръхмощни глюкокортикостероиди един или два пъти дневно води до клинично подобрение на лезиите след около 2 седмици. Поддържаща терапия може да се провежда със слаби кортикостероиди – всеки втори ден за 6-8 седмици. Оклузията значително повишава перкутанната абсорбция. Интралезионални инжекции с кристални суспензии глюкокортикостероиди, разредени с лидокаин в съотношение 1:2 могат да повлияят добре, особено плътните инфилтрати. Локалните глюкокортикостероиди се комбинират с всички видове агресивна и неагресивна локална и системна терапия[14].  
Агресивна локална терапия  
1.   Mechlorethamine – nitrogen mustard (HN2)  
Представлява цитотоксичен химиотерапевтик от групата на аликалторите. Използва се 10 mg HN2, разтворен в 60 ml вода с 5 ml пропиленгликол. Прилага се всеки ден до постигане на клинична ремисия, която обикновено настъпва след около 3-4 месеца. Терапията с nitrogen mustard може да се продължи около 6 месеца след изчистване на кожните лезии[15]. Прилага се при начални стадии на микозис фунгоидес, с наличие на петна или слабо инфилтрирани плаки. Рецидиви могат да се наблюдават след около 8 години от преустановяване на терапията. Усложнения от лечението с nitrogen mustard могат да бъдат свръхчувствителност, ксероза, хиперпигментации и увеличен риск от развитие на спиноцелуларен карцином. Може да се комбинира с PUVA и целотелесна електронемисионна терапия (TSEB).  
2.   Carmustine (BCNU)  
Цитотоксичен нитрозоуреен агент за локално лечение на петнист стадий или плаки със слаба инфилтрация. Разтворът се приготвя от 10 mg BCNU пудра в 50 ml от 95% алкохол до постигане на концентрация 2 mg/ml. Прилага се веднъж дневно за 8-10 седмици по цялото тяло с изключение на глава, гениталии, гънки, длани и стъпала. Общата доза не трябва да надвишава 600 mg, въпреки че кумулативната доза е 6 700 mg. Пълна ремисия се наблюдава при около 90% от проследените пациенти след около 3-месечно приложение на BCNU[16]. Страничните ефекти включват: кожно зачервяване, телеангиектазии, хиперпигментации, има висок риск от развитие на вторични неоплазии. При превишаване на дозата може да се наблюдава потискане на хемопоезата (миелосупресия), поради системна резорбция на медикамента. Carmustine се комбинира с локални кортикостероиди или системни неагресивни агенти като ретиноиди или интерферони.  
3.   Bexarotene (1% gel)  
Представлява локален ретиноид с уникален механизъм на действие, включващ засилена диференциация на малигнените клетки и стопиране на тяхната пролиферация. Ефикасността му се подобрява при увеличаване на концентрацията и честотата на прилагане. Прилага се при IA-IIA стадий на кожен Т-клетъчен лимфом[17].  
4.   Total skin electron beam therapy (TSEB) – целотелесна електронемисионна терапия  
Използват се ускорени високоенергийни електрони за лечение на обширни повърхностни малигнени лезии или при еритродермичните форми на кожен Т-клетъчен лимфом. При пациенти с MF в зависимост от типа на лезиите електроните проникват от 0.5 до 5 mm в дермата. Ако разстоянието между източника и кожата е около 7 m, въздухът между пациента и източника разсейва електроните в пространството, намалявайки енергията им преди да достигнат таргетния орган. Директно облъчване с 4 МеV доставя максимална доза от 100% на 6 mm дълбочина. Тоталната доза обикновено е 2400-3600 cGy. В ранните стадии се наблюдава пълна клинична ремисия при около 80% от пациентите. При по-обширно засягане на кожата или при наличие на тумори или еритродермия ремисия се постига при по-малък брой от случаите. В повечето случаи рецидив на заболяването се появява след около 5 год. TSEB може да се комбинира с nitrogen mustard, локална или системна химиотерапия, както и системни ретиноиди[18].  
5.   Мека лъчетерапия  
Началните плаки или тумори при кожните Т-клетъчни лимфоми са силно радиочувствителни и отговарят на ниски дози йонизираща терапия. За локализирани лезии радиотерапията се прилага в ниски дози по 2 Gy на седмични интервали или 3 пъти седмично, докато започне обратно развитие. Общата доза от 20 до 50 Gy e достатъчна за повечето лезии. За еритродермичните форми се използва телерентгенова терапия с меки рентгенови лъчи. Прилага се на дистанция от 2 m за облъчване на цялата кожна повърхност. Рентген-терапията може да се комбинира с локални цитостатици като nitrogen mustard и carmustine, както и с емолиентни кремове и унгвенти за третиране на сухата кожа и сърбежа[18].  
6.   Хирургичнолечение  
Въпреки че малигнените лимфоми, включително и кожните лимфоми са системни неоплазии, ексцизия на локализирани солитарни или групирани тумори може да доведе до подобрение и дори до дълга пълна ремисия или излекуване. Най-често хирургична ексцизия може да се приложи при CD30+ Т-клетъчни лимфоми, но поради системния характер на заболяването хирургичната ексцизия не гарантира пълно оздравяване[18].  
 
Системна терапия  
Неагресивна системна терапия
 
1.   Ниски дози химиотерапия с Chlorambucil  
Основните показания са еритродермичен кожен Т-клетъчен лимфом и синдромът на Sézary с упорит сърбеж[19]. Добри резултати се наблюдават при лечение с ниски дози Chlorambucil – 4 mg/дн., в комбинация с Prednison – 20 mg/дн. Може да се комбинира с локален nitrogen mustard.  
2.   Ниски дози химиотерапия с Methotrexate  
Methotrexate e класически антиметаболит инхибитор на ензима дихидрофолатредуктаза. Той е първа линия средство на избор при повечето пациенти с еритродермичен кожен Т-клетъчен лимфом. Ефективно контролира заболявания като лимфоматоидна папулоза и CD30+ лимфопролиферативни заболявания[20]. Прилага се в ниски дози от 15 до 25 mg седмично. Може да се комбинира с Bleomycine, Doxorubicine, Etoposid и локален Nitrogen mustard и да доведе до клинично подобряване на пациенти с напреднал стадий на mycosis fungoides. За избягване на страничните ефекти се препоръчва прием на Acidi folici – 3x2 табл. в деня на апликацията на Methotrexate.  
3.   Eкстракорпорална фотофереза  
Базира се на екстракорпорално облъчване на циркулиращи неопластични лимфоцити с UVA-лъчи, след предварителна фотосенсибилизация с псоралени. Левкоцитите се отделят чрез левкофереза, облъчват се с UVA лъчи, след което се реинфузират. Това лечение се провежда в два последователни дни всеки месец, в продължение на 6 месеца и повлиява най-добре пациентите с еритродермия[15]. Може да се комбинира с Interferon-alpha и системни ретиноиди.  
4.   Interferon-alpha (IFN-α)  
Притежава противовирусен, антипролиферативен, противотуморен и имуномодулиращ ефект. Прилага се при mycosis fungoides, синдром на Sézary и CD30+ лимфопролиферативните заболявания в доза от 3 до 36 млн. UI седмично[21]. В туморен стадий се предпочита интралезионално инжектиране. Могат да се наблюдават редица странични ефекти – грипоподобно състояние (треска, повишена температура, миалгии), гастроинтестинални прояви (гадене, повръщане), световъртеж, обърканост, цитопения и др. Комбинира се с ретиноиди и PUVA.  
5.   Ретиноиди  
Представляват деривати на витамин А, които индуцират клетъчна диференциация, апоптоза и ДНК-фрагментация в Т-клетките. Най-често използваните ретиноиди са Acitretin и Isotretionoin в доза 1 mg/kg/дн.[22]. Bexarotene e трета генерация ретиноид и се прилага в доза 300 mg/m2/дневно. Ретиноидите са силно тератогенни. Най-често срещаните странични ефекти са сухота на кожата и мукозните мембрани, сърбеж, повишаване на чернодробните ензими, хипетриглицеридемия, хиперхолестеролемия, артралгии, миалгии и дефлувиум. Ретиноидите могат да се комбинират с PUVA (Re-PUVA), IFN-α и химиотерапия.  
6.   Denileukin diftitox  
Представлява конюгиран рекомбинантен протеин, съдържащ фрагменти от дифтериен токсин и интерлевкин-2 (IL-2), който инхибира протеиновата синтеза и индуцира клетъчна смърт. Прилага се в 5 последователни дни в доза 9 или 18 µg/kg/дн. за 8 до 21-дневни цикъла, но само при пациенти, при които неопластичните Т-клетки експресират IL2R[15,23]. Не трябва да се прилага при пациенти с неконтролирана хипертония, сърдечна недостатъчност, нарушена бъбречна или чернодробна функция[15]. Прилага се в по-напредналите стадии на кожен Т-клетъчен лимфом.  
Агресивна системна терапия  
1.   Високи дози монохимиотерапия  
Прави се интравенозно вливане на високи дози Methotrexate или липозомален доксорубицин[24]. Doxorubicinе се прилага при туморен стадий на mycosis fungoides, както и за резистентни на неагресивна терапия лимфоми в доза 20 mg/m2 телесна повърхност на всеки две или четири седмици. Може да доведе до частична или пълна ремисия в повече от 80% от случаите[24].  
2.   Високи дози полихимиотерапия  
Показана е при всички видове Неходжкинови лимфоми и агресивни кожни Т-клетъчни лимфоми със системно засягане. Блокира клетъчната пролиферация. Най-често използваната комбинация е CHOP – Cyclophosphamide, Hydroxydaunorubicin (doxorubicin), Oncovin (vincristine), Prednisone. Може да се комбинира с биологични средства или ретиноиди. В зависимост от субтипа на лимфома ремисиите са обикновено краткотрайни и може да се наблюдават при около 50-70% от случаите[25].  
3.   Костно-мозъчна трансплантация  
Прилага се в крайни стадии на кожните Т-клетъчни лимфоми с висцерално засягане и неповлияващи се от агресивна системна терапия.  
 
Експериментална терапия  
1.    Imiquimod cream 5% - прилага се при засягане на генитални и перианални области, два пъти дневно за 8-10 дни в ранните стадии на заболяването.  
2.    Hexadecylphosphocholine (Miltefosine, Miltex®) – прилага се за лечение на кожни метастази от рак на млечната жлеза, но е вече тестван клинично и предстоят обширни проучвания при пациенти с първични кожни Т-клетъчни лимфоми[26,27]. Предимството на медикамента е наличието на разрешение за локална употреба при кожни метастази на рак на млечната жлеза, както и вече установени и публикувани данни за клинична ефективност при Mycosis fungoides. Механизмът на действие включва инихибиране на редица сигнално-трансдукционни пътища и особено на Akt-киназата в малигнените клетки. Обратно на повечето класически циторедуктивни лекарства (цитостатици) Miltefosine не води до миелосупресия, а дори може да стимулира нормалната хемопоеза. Освен това се съобщава за повлияване на продукцията на редица цитокини, включително интерферони.  
 
В процес на проучване са многобройни медикаменти за лечение на кожните Т-клетъчни лимфоми, като сред тях са:  
-   Биологични средства – Alemtuzumab. Представлява моноклонално антитяло, насочено срещу CD52. Прилага се за лечение на хронична лимфоцитна левкемия и кожен Т-клетъчен лимфом, както и за някои автоимунни заболявания и множествена склероза.  
-   Фузионни протеини – при условие, че туморните клетки имат съответния рецептор, за който фузионният протеин е специално конструиран.  
-   Acyclovir – някои от лимфопролиферативните заболявания са с вирусна етиология – HTLV-1, EBV и се счита, че Acyclovir би могъл да има ефект, но все още липсват достатъчно еднозначни проучвания.  
 
TNMB-класификацията (Табл. 1) е система за стадиране, която дава представа за степента на кожното засягане – петна, плаки, тумори, еритродермия (T1-T4), в съчетание с липса или наличие на лимфни възли (N0-N3), или висцерално засягане (M0-M1). Тя определя клиничния стадий на пациентите. TNMB-класификацията, извънкожното засягане и възрастта на пациентите са най-важните фактори, определящи преживяемостта им. Неблагоприятни прогностични фактори са: напреднал стадий на заболяването, улцериране на туморните формации, засягане на цялата кожна повърхност, възраст над 60 години, повишени стойности на LDH, ангажиране на лимфни възли, периферна кръв и костен мозък и трансформация в едроклетъчен лимфом[28].  
 
В зависимост от клиничния стадий е приет различен терапевтичен алгоритъм (Табл. 2).  
 
При пациентите в ранен стадий (IA-IIB) се прилага неагресивна терапия, която допринася за дългосрочната прогноза на заболяването.  
 
Напредналият стадий на кожен Т-клетъчен лимфом се асоциира с лоша прогноза и обикновено изисква системна терапия.  
 
За диагностиката и избора на лечение на първичните кожни Т-клетъчни лимфоми се използват клинични, лабораторни и образни изследвания, както и високоспециализирани имунохистохимични и молекулярно-биологични методи, чрез които се определя стадият на заболяването и последващото терапевтично поведение.  
Терапевтичните възможности при кожните Т-клетъчни лимфоми включват локална, системна и комбинирана терапия. Въпреки това прогнозата и преживяемостта на пациентите остават изцяло зависими от клиничния стадий и терапевтичното повлияване на заболяването.  
 
Благодарности: Осъществяването на високо-специализираните имунологични изследвания е подкрепено от Национален фонд Научни изследвания (грант Д002-35/12.03.2009).  
 

Стадий

TNMB

Клинични прояви

IA

T1N0M0

Петна/папули/плаки, обхващащи <10% от кожната повърхност

IB

T2N0M0

Петна/папули/плаки, обхващащи >10% от кожната повърхност

IIA

T1-T2N1M0

Петна/папули/плаки, с ранно засягане на ЛВ

IIB

T3N0-N1M0

Една или повече туморни лезии >1cm

III

T4 N0-N1 M0

Eритродермия, засягане на >80% от кожната повърхност; липса или наличие н засегнати ЛВ

IVA

 

IVB

T1-T4 N2-N3 M0

 

T1-T4 N0-N3 M1

Висок тумор натоварващ индекс (> 1000/µl циркулиращи клетки на Sezary) и/или обширно засягане на ЛВ

Висцерално засягане

 
Таблица 1. Клинично стадиране, на базата на TNMB-класификацията  

Стадий

Първи избор на лечение

Втори избор на лечение

IA, IB, IIA

PUVA, UVB
Локални кортикостероиди
Локална лъчетерапия
TSEB
Nitrogen mustard
BCNU

Перорален Bexaroten
IFN-α
IFN-α+ ретиноиди
Denileukindiftitox
Ниски дози Methotrexate
IFN-α + PUVA
Ретиноиди + PUVA
Bexarotene + PUVA

IIB

PUVA, PUVA + IFN-α
TSEB, повърхностно Х-облъчване
Ретиноиди + IFN-α
PUVA + ретиноиди

Bexarotene
Химиотерапия
Methotrexate
Denileukin diftitox

III

PUVA + IFN-α
IFN-α
Methotrexate
TSEB, X-облъчване
Nitrogen mustard/BCNU
Екстракорпорална фотофереза
PUVA + ретиноиди

Bexarotene
Химиотерапия

IVA-IVB

Химиотерапия
TSEB и/или Х-облъчване
Bexarotene
Denileukin diftitox
IFN-α
Alemtuzumab
Methotrexat

 

 
 
Таблица 2. Терапевтични алгоритми, според клиничния стадий  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Groves FD, Linet MS, Travis LB, Devesa SS. Cancer surveillance series: non-Hodgkin’s lymphoma incidence by histologic subtype in the United States from 1978 through 1995. J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 1240-1251.  
2.   Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guildelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21 (suppl 5): 177-180.  
3.   Willemze R, Kerl H, Sterry W, et al. EORTC classificationfor primary cutaneous lymphomas: aproposal from the Cutaneous Lymphoma StudyGroup of the European Organization for Researchand Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 1997; 90:354-371.  
4.   Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Eds). World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoieticand Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001.  
5.   К. Присадашка, М. Балабанова, М. Генова. Бластен NK-клетъчен лимфом. Дерматол. и Венерол. 2012, 50 (2): 64-68.  
6.   BurgG, KempfW. Epidemiology. In: Burg G, Kempf W, editors. Cutaneous lymphomas. New York: Taylor & Francis; 2005. p. 13-20.  
7.   Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, Varghese A,Hoppe RT. Long-term outcome of 525 patientswith mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for diseaseprogression. Arch Dermatol. 2003; 139: 857-866.  
8.   Wain EM, Orchard GE, Whittaker SJ, Spittle M,Russell-Jones R. Outcome in 34 patients withjuvenile-onset mycosis fungoides: a clinical, immunophenotypic,and molecular study. Cancer. 2003; 98: 2282-2290.  
9.   Foulc P, N’Guyen JM, Dreno B. Prognostic factors in Sezary syndrome of 28 patients. Br J Dermatol 2003; 149: 1152-1158.  
10.   Whittaker S. Primary cutaneous T-cell lymphoma. In: Williams HC, Bigby M, Diepgen T, et al., editors. Evidence-based dermatology. BMJ Books; 2003. p. 346–72.  
11.   J. J. Scarisbrick Staging and management of cutaneous T-cell lymphomas. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 181-186.  
12.   Arlett CF, Lowe JE, Harcourt SA, Waugh AP, Cole J, Roza L, Diffey BL, Mori T, Nikaido O, Green MH. Hypersensitivity of human lymphocytes to UV-B and solar irradiation. Cancer Res 1993; 53: 609-614.  
13.   Diederen PV, van Weelden H, Sanders CJ, et al. NarrowbandUVB and psoralen-UVA in the treatment of early-stagemycosis fungoides: a retrospective study. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 215–9.  
14.   Kim EJ, Hess S, Richardson SK, et al. Immunopathogenesisand therapy of cutaneous T cell lymphoma. J Clin Invest 2005; 115: 798–812.  
15.   Smith BD, Wilson LD. Management of mycosis fungoides. Treatment: part 2. Oncology 2003; 17: 1419–28.  
16.   Zackheim, Epstein EJ, Crain WR. Topical carmustine (BCNU) for cutaneous T cell lymphoma: a 15-year experience in 143 patients. J Am Acad Dermatol 1990; 802-810.  
17.   Breneman D, Duvic M, Kuzel T, et al. Phase 1 and 2 trialof bexarotene gel for skin-directed treatment of patientswith cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2002; 138: 325–32. Erratum in: Arch Dermatol 2002, 138, 1386.  
18.   BurgG, Dummer R, KempfW, Michaelis S, Golling P, Nestle F. Topical therapies. In: Burg G, Kempf W, editors. Cutaneous lymphomas. New York: Taylor & Francis; 2005. p. 481-495.  
19.   Harland CC, Balsitis M, Millard LG. Sezary-type cutaneous T-cell leukaemia. Response to Winkelmann regimen. Acta Derm Venereol 1990; 70: 251-253.  
20.   Vonderheid EC, Sajjadian A, Kadin ME. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 470-481.  
21.   Wittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, et al. Joint British Association of Dermatologists and UK Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149: 1095-107.  
22.   Acitretin. Monograph 3200. Mosby’s GenRx 2000. St. Louis (MO): Mosby; 2000.  
23.   Denileukindiftitox. Monograph 3474. Mosby’s GenRx 2000. St Louis (MO): Mosby; 2000.  
24.   Wollina U, Graefe T, Kaatz M. Pegylated doxorubicin for primary cutaneous T cell lymphoma: a report on ten patients with follow-up. Ann N Y AcadSci 2001; 941: 214-216.  
25.   Fierro MT, Quaglino P, Savoia P, Verrone A, Bernengo MG. Systemic polychemotherapy in the treatment of primary cutaneous lymphomas: a clinical follow-up study of 81 patients treated with COP or CHOP. Leuk Lymphoma 1998; 31: 583-588.  
26.   Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, Houston S, Simmonds P, David M, Mansi J. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 4150-4159.  
27.   Dummer R, Krasovec M, Roger J, Sindermann H, Burg G. Topical administration of hexadecylphosphocholine in patients with cutaneous lymphomas: results of a phase I/II study. J Am AcadDermatol 1993; 29:963-970.  
28.   Willemze R. Cutaneous T-cell lymphoma: Epidemiology, etiology, and classification. Leuk Lymphoma 2003; 44(suppl 3); S49-S54.