Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2014

Прогностична стойност на възпалителните цитокини при пациенти с остър коронарен синдром

виж като PDF
Текст A
д-р Ж. Чернева1, д-р М. Господинова1, д-р A. Цакова2, д-р Р. Чернева3, проф. д-р С. Денчев1



Увод  
Ролята на възпалителните цитокини (hsCRP, TNF-α и MMP-9) за прогнозата при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) е недостатъчно изяснена.  
 
Цел  
Да се определи значението на възпалителните цитокини (hsCRP, TNF-α и MMP-9) като независими прогностични маркери при пациенти с ОКС.  
 
Методи  
Изследвани са общо 120 пациенти. Плазмената концентрация на TNF-alpha, hsCRP и MMP-9 е определена на 48-ия час при част от пациентите, съответно: TNF-alpha - 117 (45.9%), hsCRP – 120 (47.1%), MMP - 9-113 (44.3%); на шестия месец: TNF-alpha – 80 (31.4%), hsCRP – 72 (28.2%), MMP - 9-59 (23.1%). Изследвана е връзката между възпалителните цитокини, левокамерната систолна функция, маркерите за миокардна некроза и клиничния изход. Пациентите са проследени в рамките на една година.  
 
Резултати  
hsCRP при постъпването корелира с фракцията на изтласкване (ФИ%) (p=0.002) и с вътреболничната преживяемост (p=0.032) в подгрупата с STEMI. ТNF-alpha при хоспитализацията е свързан с шестмесечната честота на рехоспитализация (p=0.040) в подгрупата с нестабилна ангина. ММP-9 при хоспитализацията корелира с тропонин Т (p=0.019) и вътреболничната преживяемост (p=0.007) в подгрупата с STEMI.  
 
Заключение  
В подгрупата с STEMI hsCRP и MMP-9, определени при хоспитализацията, са независими прогностични маркери за вътреболнична преживяемост. При пациенти с NSTEMI и нестабилна ангина е необходимо използване на няколко възпалителни маркери за по-надеждна прогностична оценка.  
 
Ключови думи: възпалителни цитокини, прогностични маркери, остър коронарен синдром.  


 
Персистиращото възпаление е в основата на патогенетични механизми на атеросклерозата[10,15,16]. То се реализира от голям брой субстанции, известни като цитокини – интерлевкини, матриксини, острофазови белтъци, адхезионни молекули, хемокини-моноцитният хемоатрактантен белтък и неговите изоформи, тумор некротичният фактор, интерфероните и др.[6]. Те вземат участиe от първоначалното привличане на циркулиращи клетки към ендотела до отслабване на фиброзната шапка и руптура на плаката.  
Цел на нашето проучване е да се определи значението на възпалителните цитокини (hsCRP, TNF-α и MMP-9) като независими прогностични маркери за клиничния ход при пациенти с ОКС.  
 

Материал
 
На Табл. 1 са представени клинико-демографските характеристики на изследваните пациенти.  
 
Маркерите за миокардна некроза (CPK, MB, тропонин) са изследвани при всички пациенти. Левокамерната систолна функция (EF%) е оценена с ехокардиография при приема по Simpson метода или вентрикулография при 120 (100%). При 90 (75%) от пациентите е проведена перкутанна коронарна интервенция (ПКИ). Плазмената концентрация на TNF-alpha, hsCRPи MMP-9 е определена на 48-ия час от постъпването при част от пациентите, съответно: TNF-alpha – 117 (45.9%), hsCRP – 120 (47.1%), MMP-9 – 113 (44.3%); на шестия месец: TNF-alpha – 80 (31.4%), hsCRP – 72 (28.2%), MMP-9 – 59 (23.1%).  

 
Методи  

Клинични методи
 
Oпределяне на маркерите за миокардна некроза и левокамерната систолна функция. В изследваната група пациенти диагнозата ОКС със и без ST-eлевация е поставена според дефиницията на европейското дружество по кардиология (2012).  

Имунологични методи  
•   Елайза – метод за определяне на TNF-α и MMP-9.  
•   Имунонефелометрия – hsCRP.   
 
Статистически методи  
Статистическият анализ беше направен с помощта на SPSS 13.0. 



Резултати  

1. Връзка между възпалителните цитокини (hsCRP, TNF-α, MMP-9), определени при хоспитализацията, и клиничните параметри – левокамерна систолна функция (EF%) и маркерите за миокардна некроза (максимални стойности на CPK, CPK-MB, тропонин Т).  
 
А. При пациентите с STEMI  
hsCRP при хоспитализацията корелира с тропонин T (p=0.011) и с фракцията на изтласкване (ФИ%) (p=0.002). MMP-9 при постъпването корелира също с най-специфичния маркер за миокардна некроза – тропонин Т (p=0.019). TNF-alpha при хоспитализацията не показва статистически значима зависимост с маркерите за миокардна некроза и левокамерна функция.  
 
Б. При пациентите с NSTEMI  
hsCRP при хоспитализацията е свързан с тропонин T (p=0.013), а TNF-alpha с левокамерната систолна функция (p=0.037). MMP-9 при постъпването не корелира с нито един от изследваните клинични параметри.  
 
В. При пациентите с нестабилна ангина.  
При пациентите с нестабилна ангина hsCRP при хоспитализацията корелира както с максималните стойности на тропонин T (p=0.001), така и с CPK-MB (p=0.015). ММP-9 и TNF-alpha при постъпването не показват статистически значима връзка с маркерите за миокардна некроза и левокамерната систолна функция.  
 
2. Връзка между инфламаторните цитокини (hsCRP, TNF-α, ММP-9), определени при хоспитализацията и на шестия месец с вътреболничната, шестмесечната и едногодишната прогноза (честота на рехоспитализация и смъртност по повод сърдечно-съдов инцидент).  
А. При пациентите с STEMI  
hsCRP и MMP-9 при хоспитализацията корелират с вътреболничната смъртност (p=0.032/0.007). Останалите възпалителни цитокини (ТNF-alpha при хоспитализацията и ТNF-alpha, hsCRP, MMP-9 на шестия месец) не показват връзка с краткосрочната и дългосрочната прогноза (Табл. 2).  
 
Б. При пациентите с NSTEMI  
Нито един от възпалителните цитокини не показва статистически значима връзка с краткосрочната и дългосрочната прогноза (Табл. 3).  
 
В. При пациентите с нестабилна ангина (НА)  
ТNF-alpha при хоспитализацията корелира с шестмесечната честота на рехоспитализация (p=0.040), а hsCRP на шестия месец показва тенденция за такава (p=0.055). Нито един от възпалителните цитокини не показва статистически значима връзка с честотата на едногодишна рехоспитализация, вътреболничната, шестмесечната и едногодишната смъртност (Табл. 4).  

 
Обсъждане  

Класическите рискови фактори (дисгликемия, дислипидемия, артериална хипертония, тютюнопушене, затлъстяване) увреждат ендотела – водят до вазоконстрикция, натрупване на възпалителни клетки, миграция на гладкомускулни клетки, повишена продукция на цитокини. Ендотелната дисфункция не е само първа стъпка в развитието на атеросклерозата. Тя е свързана с растежа, диференциацията и характеристиките на плаката[1,3,7,10,11].  
Възпалителният процес в съдовата стена играе водеща роля в патогенезата на острите коронарни синдроми. При тези пациенти са повишени нивата на възпалителните медиатори в сравнение с тези със стабилна стенокардия. Възпалителните маркери, асоциирани с руптура на плаката, са различни от тези, свързани с нейното нарастване, и са все още неизяснени[1,5,6,8,16].  
ТNF-α е един от основните тригери на верижната реакция от проинфламаторни цитокини. В проучването CARE (Cholesterol and Recurrent Events), Ridkeretal[1] определят нивото на TNF-α на третия и десетия месец след ОКС и доказват, че повишените му концентрации са показател за висок риск от повторен коронарен инцидент.  
hsCRP е не само маркер за съдово възпаление, но може би е и медиатор в процеса на атерогенеза. Той атенюира синтеза на азотен окис, като потиска експресията на ензима – eNOS; стимулира експресията на PAI-1, окислението на LDL и тяхната ендоцитоза от макрофагите; потенцира производството на тъканен фактор от моноцитите; активира системата на комплемента; стимулира отделянето на IL-1b, IL-6, TNF-alpha; медиира действието на моноцитния-хемоатрактантен протеин-1 в ендотелните клетки и увеличава експресията на ICAM-1 и VCAM-1[1,3,6]. Според едно от последните проучвания – WAVE (Women’s Angiographic Vitamin and Estrogen Study), повишените нива на hsCRP корелират с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти и обща смъртност. Те са свързани по-скоро с уязвимостта на атеросклеротичната плака, отколкото със степента на прогресия на атеросклерозата, оценена с диаметъра на лумена на съда[9].  
Ролята на матриксните металопротеинази по отношение на деградацията на екстрацелуларния матрикс и тромбоцитната агрегация определят важното им значение за инициирането на ОКС. При 1 127 пациенти с известна ИБС, Blakenburgetal[4] описват силна и независима връзка между плазмените нива на ММP-9 и четиригодишния риск от остри коронарни инциденти.  
Нашите резултатите предполагат, че hsCRP, TNF-α и ММP-9 са възпалителни цитокини с различна патогенетична и клинична стойност. Не са дефинирани техните референтни плазмени нива при пациенти с ОКС и отклоненията, свързани с повишен риск за неблагоприятен клиничен изход.  
Изследвайки връзката между hsCRP и маркерите за миокардна некроза (макс. CPK, макс. CPK-MB, тропонин T), се установи, че hsCRP корелира с тропонин T във всички подгрупи пациенти с ОКС. При пациентите с STEMI (високи стойности на тропонин Т) тя е по-слабо изразена в сравнение с тези с нестабилна ангина (нормални или леко завишени стойности на тропонин Т) (r=0.289/0.581). В подгрупата с нестабилна ангина hsCRP е асоцииран и с максималните стойности на CPK-MB (p=0.015), а в тази с STEMI с фракцията на изтласкване (ФИ%) (p=0.002). Това предполага, че hsCRP е неспецифичен биомаркер за възпаление, който по-скоро е индиректно свързан с миокардната увреда, но не отразява нейната реална големина. Плазмените нива на hsCRP при пациенти с STEMI са по-високи от тези с нестабилна ангина. Тези данни потвърждават значението на възпалението при съответната подгрупа ОКС. При болни с НАП hsCRP насочва към вероятно по-активен възпалителен процес в съдовата стена, а при STEMI – по-скоро е във връзка с руптура на „уязвима” атеросклеротична плака. Резултатите ни съвпадат с проучването WAVE, според което високите нива на hsCRP корелират с уязвимостта на плаката – предразположеността към руптура, ерозия или фисура с последваща тромбоза[9].  
За разлика от hsCRP, TNF-α корелира единствено с левокамерната систолна функция в подгрупата с NSTEMI (p=0.037). TNF-α е растежен фактор, който участва в развитието на атеросклерозата[3,8]. Резултатите ни предполагат, че ако TNF-α е показателен по отношение на нискостепенно персистиращо възпаление, то използваните от нас лабораторни методи са с ниска сензитивност.  
Подобно на hsCRP при постъпването, MMP-9 при хоспитализацията e свързана с най-специфичния маркер за миокардна некроза (тропонин Т; p=0.019) и то само в подгрупата със STEMI. Това потвърждава вероятно връзка на матриксните металопротеинази с миокардната увреда[4]. Van den Borneetal[12] доказват значително по-високи нива на ММР-8 и ММР-9 в руптурирал в сравнение с неруптурирал миокарден инфаркт.  
Данните от изследваните подгрупи ОКС показват, че нито един от изследваните възпалителни цитокини (hsCRP, TNF-alpha и MMP-9) не може да бъде надежден биомаркер за оценка на реалната големина на миокардна увреда.  
В подгрупата с STEMI hsCRP при хоспитализацията корелира с вътреболничната преживяемост. Това съвпада с данните от проучванията - FRISK, TIMI, CAPTURE[2]. Те установяват, че hsCRP е независим от тропонина прогностичен маркер и е с предиктивно значение дори при липса на миокардна некроза. Според последните проучвания се оказва, че генетично повишените стойности на hsCRP не се асоциират с клиничния изход. Той е по-скоро маркер, а не медиатор за тежко, скрито протичащо възпалително заболяване (напр. ХОББ или рак)[13]. Това се потвърждава и от нашите резултати – липса на връзка между нивата на hsCRP, определени при хоспитализацията и на шестия месец с едногодишната прогноза.  
 
В подгрупата с нестабилна ангина ТNF-alpha при хоспитализацията е свързан с шестмесечната честота на рехоспитализация (p=0.040). Нашите резултати не установяват статистически значима разлика между нивата на ТNF-alpha при хоспитализацията и тези на шестия месец. Това предполага, че той е по-точният маркер по отношение на персистиращо нискостепенно възпаление на съдовата стена и не отразява неговите флуктуации по време на острите сърдечни инциденти[3,8]. В подгрупата с STEMI MMP-9 при постъпването е свързан с вътреболничната преживяемост. Резултатите ни не показват статистически значима разлика между ММP-9 при постъпването и тези на шестия месец. Това подкрепя ролята на матриксните металопротеинази освен за миокардната некроза, но и за персистиращото възпаление в атеросклеротичната плака, довело до нейната руптура и последваща миокардна увреда[4].  

Заключение  

В подрупата с STEMI hsCRP и MMP-9, определени при хоспитализацията, са независими прогностични маркери за вътреболнична преживяемост. При пациенти с за по-надеждна прогностична оценка. Прилагането на комбинация от показатели ще позволи прогностична оценка при ОКС извън параметрите на левокамерната функция.  
 
Табл. 1.  

Клинико-демографски характеристики
при хоспитализацията на пациенти с ОКС

Пол

Жени - 36 (30%); Мъже - 84 (70%)

Възраст

За цялата група – 63.78 (±12.03) г.
Жени – 67.83 (±12.91) г.
Мъже – 63.58 (±11.66) г.

Диагноза при приемането

STEMI - 79 (66%)
NSTEMI - 10 (8.0%)
НАП - 31 (26%)

Преживян МИ

13 (11%)

Придружаващо съдово заболяване

24 (20%)

Артериална хипертония

107 (89%)

Известен захарен диабет тип 2

31 (26%)

Дислипидемия

88 (73%)

Пушачи

48 (40%)

 
 
Табл. 2.  

Връзка между инфламаторните цитокини (hsCRP, TNF-α, ММP-9), определени при хоспитализацията и на шестия месец с вътреболничната, шестмесечната и едногодишната прогноза (честота на рехоспитализация и смъртност по повод сърдечно-съдов инцидент) в подгрупата с STEMI

Възпалителни цитокини

Вътреболнична
смъртност
7/150 (4.7%)

6-мес. смъртност
9/138 (92%)

Едногодишна смъртност
3/120 (2.5%)

6-мес.
рехоспитализация
60/138 (43.5%)

Едногодишна
рехоспитализация
30/120 (25%)

hsCRP при постъпването

p=0.032

p=0.061

p=0.182

p=0.968

p=0.490

hsCRP на 6-ия месец

 

 

 

p=0.383

p=0.750

ТNF-alpha при постъпването

p=0.420

p=0.563

p=0.194

p=0.697

p=0.176

TNF-alpha на 6-ия месец

 

p=0.498

 

p=0.472

p=0.179

MMP-9 при постъпването

p=0.007

p=0.811

p=0.656

p=0.819

p=0.800

MMP-9 на 6-ия месец

 

 

p=0.595

p=0.546

p=0.780

 
 
Табл. 3.  

Връзка между инфламаторните цитокини (hsCRP, TNF-α, ММP-9), определени при хоспитализацията и на шестия месец с вътреболничната, шестмесечната и едногодишната прогноза (честота на рехоспитализация и смъртност по повод
сърдечно-съдов инцидент) в подгрупата с NSTEMI

Възпалителни цитокини

Вътреболнична
смъртност
0/23 (0%)

6-мес.
смъртност
4/22 (18%)

Едногодишна смъртност
1/17 (5.9%)

6-мес. рехоспитализация 13/22 (59%)

Едногодишна рехоспитализация
4/17 (23.5%)

hsCRP при постъпването

 

p=0.800

p=1

p=0.517

p=0.889

hsCRP на 6-ия месец

 

p=1

p=0.857

p=0.114

 

ТNF-alpha при постъпването

 

p=0.500

p=1

p=0.750

p=0.095

TNF-alpha на 6-ия месец

 

p=0.889

p=0.889

p=0.262

p=0.750

MMP9 при постъпването

 

p=0.830

p=0.362

p=0.183

p=0.889

MMP9 на 6-ия месец

 

p=0.857

p=0.330

p=0.533

p=0.400

 
 
Табл. 4.  

Връзка между инфламаторните цитокини (hsCRP, TNF-α, ММP-9), определени при хоспитализацията и на шестия месец с вътреболничната, шестмесечната и едногодишната прогноза (честота на рехоспитализация и смъртност по повод сърдечно-съдов инцидент) в подгрупата с НАП

Възпалителни цитокини

Вътреболнична
смъртност
0/82 (0%)

6-мес. смъртност
3/81 (3.7%)

Едногодишна смъртност*
2/64 (3.1%)

6-мес. рехоспитализация
36/81 (44.4%)

Едногодишна рехоспитализация
18/64 (28.1%)

hsCRP при постъпването

 

p=0.139

 

p=0.432

p=0.526

hsCRP на 6-ия месец

 

p=0.554

 

p=0.055

p=0.827

ТNF-alpha при постъпването

 

p=0.387

 

p=0.040

p=0.574

TNF-alpha на 6-ия месец

 

p=0.900

 

p=0.541

p=0.538

MMP-9 при постъпването

 

p=0.507

 

p=0.642

p=0.244

MMP-9 на 6-ия месец

 

 

 

p=0.364

p=0.222

 
 
Книгопис:

1.   Armstrong E., D. Morrow, M. Sabatine. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes: Part I: Introduction and Cytokines. Circulation Electronic Pages Circulation, 2006, 113(6):72-758.  
2.   BassukSh., N. Rifai, P. Ridker. High sensitive C-reactive protein b: clinical importance. Curr. Probl. Cardiol., 2004; 29: 439-493.  
3.   Blake G., P. Ridker: Inflammatory bio-markers andcardiovascular risk prediction. J. Intern. Med., 2002;252:283–294.  
4.   Blankenberg S., H. Rupprecht, O. Poirier et al. Plasma concentrations and geneticvariation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation, 2003; 107:1579-1580 32  
5.   Gadina M., P. Ferguson, J. Johnston. New interleukins: arethereanymore? Curr.Opin. Infect Dis., 2003; 16:211–217.  
6.   Gavin J., P. Ridker. C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes. Journal of American College of Cardiology, 2003; 41;37-42.  
7.   Hayden M., S. Tyagi.: Istype 2 diabetes mellitus a vasculardisease (atheroscleropathy) with hyperglycemia a late manifestation? The role of NOS, NO, andredoxstress. Cardiovasc. Diabetol., 2003; 2:12-22.  
8.   Libby P., F. Crea. Clinical implications of inflammation for cardiovascular primary prevention. European Heart Journal, 2010;31(7):777-83.  
9.   Patel Dh., S. Jhamnani, S. Ahmad et al. Discordant association of C-reactive protein with clinical events and coronary luminal narrowing I postmenopausal women: Data from the women’s angiographic vitamin and estrogen (WAVE) Study.  
10.   Roubille F., A. Samri, L. Cornillet et al. Routinely–feasible multiplebiomarkers score to predict prognosis after revascularized STEMI. E. J. of InternalMedicine, 2010; 21:131-136.  
11.   Srinivasan S., M. Yeh, E. Danziger et al. Glucose regulates monocyte adhesion through endothelial production of interleukin-8. Circ. Res., 2003; 92:371–377.  
12.   Van den Borne S., J. Cleutjens, R. Hanemaaijer et al. Increased matrix metalloproteinase-8 and -9 activity in patients with infarct rupture after myocardial infarction. Cardiovasc. Pathol., 2009;18(1):37-43.  
13.   Zacho J., A. Hansen, B. Nordestgaard. C-reactive protein and all-cause mortality – the Copenhagen City Heart Study. European Heart Journal, 2010; 31:1624-1632.