Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2014

Кетогенна диета в България

виж като PDF
Текст A
д-р А. Кадъм, д-р Д. Авджиева-Тзавелла, д-р П. Костова, проф. д-р Р. Тинчева
СБАЛДП, МФ, МУ - гр. София


Въведение  

Епилепсията засяга повече от 65 млн. души в целия свят и се диагностицира сравнително лесно по наличието на два или повече непровокирани гърча. Гърчовете са резултат на неправилна форма на сигнализация на нервните клетки и поради това те могат да се проявят като странни възприятия на сетивните органи, емоционални, поведенчески или други промени, конвулсии или загуба на съзнание. Съществуват много причини за епилепсията, включително текущи заболявания, мозъчна увреда, абнормно развитие на мозъка, както и голям брой генетични промени. Тя е с по-голяма честота в детската популация.  
Повече от 30% от страдащите от епилепсия пациенти, не отговарят ефективно на лечението с антиконвулсантни медикаменти. При тях клиниката на заболяването не може да бъде овладяна с най-малко два антиепилептични медикамента и тези случаи се определят като резистентни, рефрактерни или неовладяеми епилепсии[1].  
Възможностите за лечение на пациенти с резистентна епилепсия са ограничени. За малка група от тях е възможна неврохирургична намеса. За останалата част може да се продължи с медикаментозното лечение и комбиниране със стимулация на вагуса, макар че последните имат ограничен успех. Точно при тази група пациенти през последните десет години се увеличи драматично употребата на кетогенна диета (КД), при това с добър успех. През 2002 г. е публикувано ръководството на NICE (Националния институт за клинично усъвършенстване)[2] за диагностика и лечение на епилепсията при възрастни и деца. Въпреки базирането на тези ръководства върху практиката в Обединеното кралство, те имат международно признание и се използват навсякъде, където е възможно специфично лечение. Според тях КД може да се счита за възможност при лечението на резистентна епилепсия най-вече при децата.  
Естествено е някои типове епилепсия да отговарят по-добре на кетогенната диета и това са най-често т.нар. епилептични синдроми. Епилептичните синдроми са специфични синдроми, свързани с един или повече определени типове гърчове. КД и модифицираните ѝ варианти са установени като методи на лечение при някои от следните синдроми и състояния:  
•   GLUT-1-дефицит (Glucose transporter type 1 deficiency syndrome).  
•   Пируват дехидрогеназен дефицит (Pyruvate dehydrogenase deficiency).  
•   Миоклонични епилепсии:  
- миоклонична-астатична епилепсия (синдром на Doose);  
- тежка инфантилна миоклонична епилепсия (синдром на Dravet).  
•   Туберозна склероза.  
•   Синдром на Rett.  
•   Инфантилни спазми.  
•   Някои митохондриални заболявания, особено свързаните с нарушения в дихателните вериги.  
•   Фосфофруктокиназен дефицит.  
•   Гликогеноза тип V.  
•   Синдром на Landau-Kleffner.  
•   Подостър склерозиращ паненцефалит.  
  
Съществуват и редица други заболявания, като болестите на Паркинсон, Алцхаймер, някои онкологични заболявания и др., които се третират с КД, но все още няма официални данни за успеха на това лечение.  
 
 
Кетогенната диета – употреба и ефикасност

Съществуващата форма на класическата КД е използвана успешно за първи път за повлияване на рефрактерна епилепсия от Wilder през 20-те години на миналия век, но използването ѝ намалява с разработването на антиепилептичното средство фенитоин през 1938 г. Нейното приложение сега нарасна драстично, първоначално в института John Hopkins, а сега и в целия свят най-вече в случаите, когато антиепилептичните средства не дават ефект или има неприемливи странични ефекти от тяхната употреба.  
Класическата КД е диета богата на мазнини, с адекватно количество белтъци и ниско ниво на въглехидрати. Най-често класическата диета е в съотношение 4:1 – 4 g мазнини на всеки 1 g белтъци и въглехидрати общо. Съотношението може да бъде променяно в зависимост от индивидуалния толеранс. Използват се и други варианти на КД, като диетата със средноверижни мастни киселини, разработена от Huttenlocher3. Класическата версия на диетата остава все още най-широко използвана[4,5], с добри доказателства, подкрепящи ефикасността ѝ.  
Класическата КД може да се реализира с употребата на храни с високо мастно съдържание (напр. сметана) и има следните характеристики:  
•   4:1 съотношение на мазнини към протеини и въглехидрати.  
•   Предписва се, така че да осигури 75% или повече от дневните енергийни изисквания на детето и в зависимост от индивидуалните нужди.  
•   Може да бъде с по-ниско количество течности, в зависимост от центъра, където се практикува, въпреки че практиката го отрича.  
•   Доставя адекватно количество протеини за нуждите на растежа, т.е. >1 g/kg телесно тегло за децата на възраст от 1 до 5 години.  
•   Въглехидратното съдържание е много ниско, т.е. нужното, за да се избегнат ниските кръвни захари със симптоматична хипогликемия.  
 
 
КД представлява метаболитен еквивалент на гладуване (пост). Дълговерижните мастни киселини в КД предразполагат тялото да извлича енергия предимно от мазнините вместо от въглехидратите. Енергията от мазнините се получава посредством β-окисление, при което се получават кетонни тела, като β-хидроксибутират (БХБ). Тези кетонни тела се използват като метаболитно гориво от тялото, вкл. от мозъка за енергия, което води до плазмена кетоза[6,7]. Точният механизъм на действие на КД не е известен. Съществуват множество теории, като тази за антиконвулсивния ефект от промяната в енергийния метаболизъм на мозъка или промяната в невроните, което може да намалява тяхната възбудимост, което е антиепилептично, или промяната в мозъчната киселинност[8,9].  
Проучвания сочат ефективността на класическата КД, като опция за лечение на деца с рефрактерна епилепсия, често с неврологично и когнитивно засягане. Установено е, че нейният ефект е сравним, ако не и по-добър от този на в момента използваните антиконвулсанти (т.е. повече от 50% редуциране на гърчовете).  
Първото рандомизирано контролирано проучване върху ефикасността на КД е публикувано през 2008 г. и предоставя дългоочаквани данни. Neal et al. поставят на случаен принцип 145 деца на класическа КД или на диета със средноверижни мастни киселини, на 4-месечен основен период или на продължителен 3-месечен без промяна в лечението (контроли). След 3 месеца 38% имат повече от 50% намаление на гърчовете в третираната група, сравнено с 6% сред контролите. Този резултат се счита за сигнификантен и представя първото доказателство от рандомизираното контролирано проучване, показващо ефективността на КД за намаляване на пристъпите при рефрактерна епилепсия.  
Въпреки рестриктивния тип на диетата, тя се приема добре, а Freeman заключава, че диетата се толерира добре, когато е ефективна[12]. В своето голямо проучване на 150 деца, 67 вече не са били на диета след 12 месеца, защото тя е била или недостатъчно ефективна или прекалено рестриктивна. Подобряване и добър прием са установени при тези, които са спазвали диетата, използвайки течни формули, като едно от проучванията показва 100% добро приемане.  
По отношение на гърчовете, диетата е доказано ефикасна както за генерализираните, така и за огнищните гърчове[12]. Правени са изследвания дали специфични типове пристъпи отговарят по-добре или по-бързо на КД. Than et al. заключават, че ранният бърз отговор на КД е по-очакван при пациенти с по-генерализиран тип, отколкото при тези с парциални или тези с инфантилни спазми. Все пак е важно да се отбележи, че дори и тези, които не се приемат за „супер-респондери” (с висока степен на отговора), все пак имат успех с диетата.  
Традиционно, както и при антиепилептичните медикаменти, се препоръчва диетата ако е успешна, да се прекрати когато детето има двугодишен период без гърчове. В някои случаи след спиране на диетата децата остават без пристъпи, което навежда на мисълта за постоянен ефект от диетата върху подлежащото разстройство.  
Табл. 1 представя 6 проучвания, подкрепящи ефективността на КД.  
  

Табл. 1. Проучвания, подкрепящи ефикасността на кетогенната диета.  

Проучване/година

Пациенти

Вид на проучването

Оценка на резултатите

50% намаление на броя на гърчовете* (% от общия брой)

Schwartz et al./1989[45]

59 пациенти, които не отговарят адекватно на лечението с антиконвулсантни препарати (АКП) или е толерират страничните ефекти. 55 деца/4 възрастни.

Клинични серии. Ретроспективен анализ

Дневник на гърчовата активност, воден от родителите. Оценка след 6 седмици от началото на диетата.

81% (51/63)

Kinsman et al./1992[11]

58 последователни пациенти, лекувани с КД, всички рефрактерни на множествена АКП и адекватна домашна среда.

Клинични серии, последователни пациенти. Ретроспективен анализ

Дневник на гърчовете, воден от родителите и доклади от наблюдаващите лекари. Различна продължителност на лечението по време на оценка.

38% (22/58)

Vining et al./1998[17]

51 деца на възраст 1-8 години, с повече от 10 пристъпа седмично, които не се повлияват от най-малко два АКП, адекватна психосоциална ситуация.

Проспективно, мултицентрично, неконтролирано клинично проучване

Дневници на гърчовете, водени от родителите. Резултатите се оценяват на интервали от 3, 6 и 12 месеца.

На 3 месеца: 54% (28/51) 
На 6 месеца: 53% (27/51)
На 10 месеца: 40% (20/51)

Freeman et al./1998[18]

150 последователни пациенти, лекувани с КД на възраст 1-16 г. с повече от два гърча седмично, които не се повлияват от най-малко 2 АКП.

Проспективно, неконтролирано клинично проучване

Дневници на гърчовете, водени от родителите. Резултатите се оценяват на интервали от 3, 6 и 12 месеца.

На 3 месеца: 60% (89/150) 
На 6 месеца: 51% (77/150)
На 12 месеца: 50% (75/150)

Sirven et al./1999[39]

11 възрастни с рефрактерна епилепсия на възраст 19-45 г.

Проспективно, неконтролирано клинично проучване

Резултатите се оценяват на 8 месеца.

55% (6/11)

Coppola et al./2001[46]

56 деца, юноши и младежи с рефрактерна епилепсия на възраст 1-23 г.

Мултицентрично, проспективно, неконтролирано клинично проучване

Резултатите се оценяват на 1, 3, 6 и 12 месеца.

На 1 месец: 43% (24/56) 
На 3 месеца: 38% (28/56)
На 6 месеца: 27% (15/56)
На 12 месеца: 9% (5/56)

 


Специфични индикации за кетогенна диета (КД)  
 
Докато по-голямата част от проучванията върху кетогенната диета се съсредоточават основно върху епилепсията, има и други разстройства, където КД може да бъде използвана. Всъщност при дефицит на глюкозо-транспортиращия протеин (GLUT-1 дефицит) и пируват-дехидрогеназния дефицит (PDH дефицит), КД не е само полезна, но и животоспасяваща. Wexler поставя 7 пациенти с ПДХ дефицит на КД и стига до извода, че поставени по-рано и с по-големи въглехидратни ограничения, пациентите имат по-голяма продължителност на живота и по-добро ментално развитие. При GLUT-1 дефектът е в протеина, улесняващ транспортирането на глюкозата и така на нивото на кръвно-мозъчната бариера се възпрепятства навлизането на глюкозата в мозъка. Това води до гърчове, изоставане в развитието и комплексни моторни нарушения. Ефективно лечение за тези разстройства е доставянето на мозъка на алтернативни източници на енергия, което всъщност КД осигурява чрез кетоните. При повечето пациенти гърчовете се контролират добре чрез диетата, докато ефектът върху изоставането в развитието е по-слабо изразен.  
С ефективно мониториране страничните ефекти на КД могат да бъдат сведени до минимум и така клиницистът има свободата да реши дали потенциалните овладяеми ефекти на диетата са за предпочитане пред токсичността на медикаментите и влиянието на продължителните гърчове върху неврологичното развитие. Както е и при други терапевтични диети – растежът, хранителният и биохимичният статус подлежат на непрекъснато мониториране.  
 
 
Кетогенната диета в Клиниката по ендокринология и клинична генетика на СБАЛДБ – гр. София  
 
Кетогенната диета при деца в България се прилага официално от 2012 г. Инициирането и проследяването на диетата, както и последващото приключване се осъществяват в отделението по Клинична генетика към СБАЛДБ-ЕАД. Пациентите се подбират след внимателно разглеждане на случаите от екип специалисти – детски невролог, детски психолог, педиатри специалисти в областта на медицинската генетика и вродените метаболитни заболявания.  
На Табл. 2 са представени първите четирима пациенти подложени на класическа кетогенна диета, съотношението мазнини към въглехидрати и протеини, както и промяната в състоянието им.  
 
Табл. 2. Клиничен преглед на първите четирима пациенти на КД.  

Пациент/ съотношение

Възраст

Диагноза

Начало на КД

Клиника преди КД

Клиника на фона на КД

Т.Д.К./3:1

3 г. 1 мес.

Епилепсия/С-м на Aicardi

19.12.2013 г.

8-14 ГКТП/дн

4-6

К.М.Л./4:1

1 г. 4 мес.

Рефрактерна епилепсия

22.02.2014 г.

2-3 серии миоклонии; 3-4 ГКТП

Веднъж месечно ГКТП при фебрилитет

М.Х.И./1.5:1

2 г. 11 мес.

PDHD

10.05.2014 г.

Атаксия, спастичност, ИНПР

Подобрена моторика, намалена спастичност

С.С.Я./4:1

5 г. 4 мес.

GLUT-1 дефицит

13.01.2012 г.

2-3 атаксия, ИНПР

Подобрени когнитивни функции, липсваща атаксия

  
Резултатите, получени от приложението на класическа КД, дават основание да се смята, че България прилага стандартите, заложени в световната практика, получавайки същия краен ефект. Единственото, което липсва в страната ни за момента е обучен диетолог, който да работи съвместно с екипа от специалисти, прилагащи КД. Инициирането на диетата става в болнични условия, където под лекарски контрол постепенно се повишава приемът на мазнини, като пациентите се изписват, когато общото количество калории на хранене се понася добре. По време на болничния престой пациентите и родителите се обучават за подходящи хранителни продукти, изчисляване, както и подготовката на кетогенни ястия от диетолог. Последващото проследяване става с редовните амбулаторни прегледи и лесен достъп до лекуващия педиатър и специалист-диетолог.  
 
 
Заключение  
Кетогенната диета е ефикасна за редуциране на гърчовата честота при деца с рефрактерна епилепсия и при някои епилептични синдроми. КД може да доведе до редукция или прекъсване на лечението с антиепилептични средства и така да намали тяхното странично действие. За успешното ѝ прилагане е необходим мултидисциплинарен екип от специалисти.  
 
50% редукция на гърчовете се счита за показател на ефективност за нови антиконвулсивни препарати.  

 
 
Книгопис:

1.   Theodora M (1999). Epilepsy, the Disease. The Pharmaceutical Journal (vol 262) February 27th.  
2.   Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R (2004). Clinical Guidelines and Evidence Review for the epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care London: Royal College of General Practitioners.  
3.   Huttenlocher PR, Wilbourn AJ, Signore JM (1971). Medium-chain-triglycerides as a therapy for intractable childhood epilepsy. Neurology 21: 1097-1103.  
4.   Kinsman SL, Vining EPG, Quaskey SA, Mellits and Freeman J. (1992) Efficacy of the Ketogenic Diet for Intractable Seizure Disorders: review of 58 cases. Epilepsia, 33(6): 1132-1136.  
5.   McGrath G, MacDonald A, Whitehouse W (2000). Dietary practices and use of the ketogenic diet in the UK. Seizure 9: 128-130.  
6.   Swink TD, Vining EPG, Freeman JM (19997). The Ketogenic Diet: Advances in paediatrics vol 44, 1997 published by Mosby 297-329.  
7.   Sankar R and Sotero de Menezes M. (1999). Metabolic and endocrine aspects of the ketogenic diet. Epilepsy Research 37 191-201.  
8.   Schwartzkroin PA. (1999). Mechanisms underlying the anti-epileptic efficacy of the ketogenic diet. Epilepsy Research 37 171-180.  
9.   Stafstrom C, Rho JM. Epilepsy and the Ketogenic Diet. Humana Press, Totowa New Jersey 2004.  
10.   Vining EPG, Freeman JM, Ballaban-Gil K, Camfield CS, Camfield PR, Holmes GL et al. (1998). A multi-center study of the efficacy of the ketogenic diet. Arch. Neurol. 55, 1433-1734.  
11.   Freeman JM, Vining PG, Pillas DJ, Pyzik PL, Casey J, and Kelly M (1998). The efficacy of the Ketogenic Diet – 1998: A prospective Evaluation of Intervention in 150 children. Pediatrics 102, 6.  
12.   Pulsifer M, Gordon J, Brandt J, Vining E, Freeman J. (2001). Effects of the ketogenic diet on development and behaviour: preliminary report of a prospective study. Developmental medicine and Child Neurology, 43: 301-306.  
13.   Kossoff EH, Pyzik PL, McGrogan JR, Rubenstein JE (2004). The early impact of early versus late anticonvulsant reduction after ketogenic diet initiation. Epilepsy and Behaviour 5; 449-502.