Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2014

Невроонтогенетичен модел на шизофрения. Компютъртомографски промени в мозъка

виж като PDF
Текст A
д-р Андриана Каканакова
Катедра по психиатрия и медицинска психология, МУ - гр. Пловдив


Резюме

Съгласно хипотезата за шизофрения като заболяване, развиващо се в резултат на нарушена неврогенеза, се предполага подлежащо аномално развитие на невралната тръба по време на вътреутробното развитие, което се изявява симптоматично години по-късно. Тази статия разглежда накратко невроонтогенетичния модел на шизофрения, както и обобщава данните за налични структурни промени при компютъртомографско (КТ) изследване на мозъка в потвърждение на тази хипотеза.  
 
 
Шизофренията представлява клиничен синдром, включващ разнообразие от дълбоко дисруптивни психопатологични механизми, засягащи когниция, емоции, възприятно-представена сфера и други аспекти на поведението. Изявата на тези промени варира както при различните пациенти, така и с течение на времето, но задължително е продължителна и тежка. Заболяването обичайно започва преди 25-годишна възраст и продължава през целия живот. Обикновено пациентите и семействата им страдат от остракизъм, заради неразбирането на заболяването от общата популация.  
Въпреки че шизофренията се обсъжда като самостоятелно заболяване, много вероятно е да се касае за група от подобни състояния с хетерогенна етиология, включващо пациенти с разнообразна изява и вариращ терапевтичен отговор. Диагнозата шизофрения се поставя изцяло на базата на анамнезата и настоящия психичен статус. Все още не са приети лабораторни тестове, доказващи диагнозата.  
 
 
Невроонтогенетични хипотези за шизофрения  
Невроонтогенетичната хипотеза се налага в последните години поради натрупалите се резултати от епидемиологични, патоанатомични и генетични проучвания, както и от образни изследвания на мозъка, които сочат първостепенно значение на ранни онтогенетични събития като причина за възникването на шизофрения. Тези данни предполагат възможността за развитие на шизофрения като последица от аберантно мозъчно развитие през феталния или неонатален период[18].  
 
 
Съгласно по-съвременни данни от мета-анализ на проучвания, основани на ЯМР изследване на структурните промени в мозъка[20], противопоставянето на невродегенеративната и невроонтогенетичната хипотези е изкуствено, тъй като на практика патофизиологичните механизми при шизофрения може да включват и двата процеса[1]. Съгласно скорошни данни[15], невроонтогенетичната хипотеза все още остава основна. Тя предполага действието на разнообразни нокси по време на вътреутробното развитие. Според някои проучвания, майчиното излагане на епидемии от грип, недохранване, фактори като резус-несъвместимост, диабет по време на бременността, отлепване на плацентата, кървене по време на бременността, могат да доведат до нарушения в невроембриологията[29].  
Съществуват няколко отделни насоки на изследване, подкрепящи тази идея[28] - епидемиологични данни за влиянието на инфекциозни нокси и стрес по време на бременността[5], перинатални усложнения[6], преморбидни поведенчески отклонения и невромоторни дефицити[27], липса на глиоза постмортем[9].  
 
 
Минимални физически аномалии (МФА) и шизофрения  
МФА представляват „фини” признаци за аномалии в развитието, включващи основно краниофациалната област и крайниците, с незначителни или без функционални или козметични последици[3,29].  
Наличието на МФА е чувствителен маркер за процесите на ембрионално развитие[26] и по-конкретно за аберантна морфогенеза по време на ранните етапи на бременността. Тъй като ЦНС и кожата и придатъците й имат общ ектодермален произход, наличието на МФА, макар и неспецифични, се приема като белег на аберантно невроембрионално развитие[17,22,23,26]. В този смисъл откриването на МФА с по-голяма честота при пациенти с шизофрения би представлявало доказателство за невроонтогенетичната хипотеза за развитие на шизофрения.  
Редица проучвания показват постоянна по-висока честота на МФА у пациенти с шизофрения[3,8,10,11,16,25,26,29].  
Структурните аномалии имат съществено значение както за диагностицирането на абнормни онтогенетични процеси, така и за определяне на времето на тяхното протичане. Леките морфогенетични аберации (МФА) представляват белези на дисморфични процеси, които възникват през първото или началото на второто тримесечие на бременността[11].  
Въпреки повишения брой на МФА, установен при шизофрения, не е достатъчно ясно дали те са специфични само за шизофренията сред останалите тежки психични заболявания. Относителната специфичност на МФА за шизофрения би означавала и по-голяма роля на онтогенетичните фактори за възникването на това заболяване[16]. Не е и достатъчно ясно дали МФА отразяват генетично предразположение към шизофрения или действие на екзогенни фактори, които повишават индивидуалния риск за развитие на шизофрения.  
 
 
Биомаркери (БМ) и шизофрения  
Биомаркер е измерим индикатор на болест, който може да бъде или да не бъде каузален[4]. Има нарастващ интерес относно идентификацията на БМ във всички сфери на медицината, особено след картографирането на човешкия геном[14]. БМ са особено важни в психиатрията, сред всички медицински специалности, поради това, че тя разчита на субективните наблюдения и класификации на поведенията, както и на словесния разказ за анамнеза, признаци и симптоми. Съществуват редица данни от патоанатомични, както и от образни изследвания на мозъка, за наличие на структурни аномалии при пациенти с шизофрения. Тук отнасяме органичните промени в общия размер на мозъка (дължащ се на обща корова атрофия); размерите на мозъчните вентрикули (латерални и трети вентрикул - увеличени[7], вероятно поради подлежащи промени в паравентрикуларно разположените базални ганглии - увеличен неостриатум[21]); намалени размери на темпоралната област[12]; и префронталния кортекс (ПФК) - в частност на дорзолатералния ПФК[13]; неспецифични промени във вермикса на малкия мозък.  
 
 
Образна диагностика на структурните промени  
Първите проучвания, базирани на образни изследвания на структурните промени в мозъка при шизофрения, подкрепящи невродегенеративната хипотеза, датират от 70-те години на 20 в. През 1976 г. Eve Johnstone et al. публикуват първото проучване на база КТ, показващо увеличени размери на латералните вентрикули. Приблизително 75% от КТ проучванията показват увеличени размери на латералните и III вентрикул[23].  
Други методи на неврообразна диагностика, използвани за установяване структурните промени в мозъка при шизофрения, са ЯМР – ядрено-магнитен резонанс, както и функционална образна диагностика (SPECT - единична фотонемисионна КТ, PET позитронемисионна томография).  
 
 
Посредством КТ изследване на главен мозък и задно черепна ямка е възможно установяването на промени в размерите на следните параметри (критерии за мозъчна атрофия):  
 
1.   Размери на вътрешни ликворни пространства:  
FHI – индекс на фронталните рога; HZ – хукманово число; CMI – сella media index; размери на III вентрикул; размери на IV вентрикул.  
2.   Размери на външни ликворни пространства:  
Cizternae insulares, фронтална интерхемисферна бразда, брой на сулците, ширина на сулците - по конвекситета, силвиеви фисури.  
3.   Размери на темпоралния лоб - в частност медиобазалния лоб[27].  
 
Заключение Налични са КТ данни за увеличени латерални и трети вентрикул, намалена дебелина на кортекса, несиметричност в темпоралната, окципиталната, фронталната област. Хипокампът е с намалени размери и с променена глутаматна функция, с намалени размери са и амигдалът и парахипокампалната гънка. Общият брой неврони и цялостният размер на таламуса е с 30-45% по-малък при пациенти с шизофрения. Съществуват промени и в базалните ганглии (редукция на substantia nigra, pallidum) и в малкия мозък, но не е доказано дали се дължат на терапията с антипсихотик или на самото заболяване.  
 
 
Загубата на мозъчна тъкан, белезите на атрофия, потвърждаващите се данни за наличие на установими посредством образна диагностика структурни промени в мозъка на шизофренно болни, в сравнение със здрави контроли, отразява наличието на патологичен процес започващ още по време на вътреутробното развитие на индивида и е в потвърждение на невроонтогенетичната хипотеза за шизофрения.  
 
 
Книгопис:

1. Balla, P., Frecska, E. [2011] Changes in the brain with schizophrenia: postmortem findings. Neuropsychopharmacol Hung, 13:219-227.  
2.Buckley PF. The clinical stigmata of aberrant neurodevelopment in schizophrenia. J Nerv MentDis. 1998;186:79-86  
3. Buckley PF, Dean D, Bookstein FL, et al. A three-dimensional morphometric study of craniofacial shape in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2005;162:606-608  
4.Buchsbaum MS, and Haier RJ, Psychopathology: Biological approaches. Annual Review of Phys¬iology 34:401-430, 1.983  
5. Cannon, M., Dean, K., Jones, P. B. Early environmental risk factors for schizophrenia. In: KESHAVAN, M. S., KENNEDY, J. I., MURRAY, R. M. [Eds.], Neurodevelopment and Schizophrenia. Cambridge University Press, Cambridge; 2004,pp.191-209.  
6. Cannon, M., Jones, P. B., Murray, R. M. [2002] Obstetric complications and schizophrenia: Historical and meta-analytic review. Am J Psychiat, 159:1080-1092.  
7. Daniel DG, Goldberg TE, Gibbons RD, Weinberger DR: Lack of a bimodal distribution of ventricular size in schizophrenia: A Gaussian mixture analysis of 1056 cases and controls. Biol Psychiatry. 1991;30:887  
8. Elizarraras-Rivas J, Fragoso-Herrera R, Cerdan-Sanchez LF, et al. Minor physical anomalies and anthropometric measures in schizophrenia: a pilot study from Mexico. SchizophrRes. 2003;62:285-287  
9. Falkai, P., Honer, W. G., David, S., Bogerts, B., Majtenyi, C., Bayer, T. A. [1999] No evidence for astrogliosis in brains of schizophrenic patients. A post-mortem study. Neuropath Appl Neuro, 25:48-53.  
10. Gualtieri, C. T., Adams, A., Shen, C. D., Loiselle, D. [1982] Minor Physical Anomalies in Alcoholic and Schizophrenic Adults and Hyperactive and Autistic-Children. Am J Psychiat,  
139:640-643.  
11.Green M, Bracha S, Satz P, Christenson C. Preliminary evidence for an association between minor physical anomalies and second trimester neurodevelopment in schizophrenia. Psychiatry Res 1994; 53: 119-127, Jones KL. Smith's Recognizable Patterns of Malformation, 5th Edition. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1997.  
12.Gur RE. Temporolimbic volume reductions in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 000;57:769  
13.Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Reduced dorsal and orbital prefrontal gray matter volumes in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:761  
14.Hulka BS. Wilcosky TC. Griffith JS. Biological Markers in Epide¬miology. New York, Oxford University Press, 1990  
15. Keshavan, M. S., Tandon, R., Boutros, N. N., Nasrallah, H. A. [2008] Schizophrenia, „just the facts”: what we know in 2008 Part 3: neurobiology. Schizophr Res, 106:89-107.  
16.Lohr JB, Flynn K. Minor physical anomalies in schizophrenia and mood disorders. Schizophr Bull 1993; 19: 551-556  
17. Mehes, K. Informative morphogenetic variants in the newborn. Akadémiai Kiadó, Budapest, 1985.  
18.Murray R, O’Callaghan E, Castle D, Lewis S. Neurodevelopmental approach to the classification of schizophrenia. Schizophr Bull 1992; 18 [2]: 319-332  
19.Murray RM, Bramon E In: BJ Sadock, VA Sadock, eds., 12.5 Developmental Model of Schizophrenia Part of "12 - Schizophrenia and Other Psychotic Disorders" Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005  
20. Olabi, B., Ellison-Wright, I., McIntosh, A. M., Wood, S. J., Bullmore, E., Lawrie, S. M. [2011] Are there progressive brain changes in schizophrenia? A meta-analysis of structural magnetic resonance imaging studies. Biol Psychiat, 70:88-96.  
21.Roberts RC, Tamminga CA. 12.7 Schizophrenia: Neuropathology In: BJ Sadock, VA Sadock, eds., Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005  
22. Shenton, M. E., Dickey, C. C., Frumin, M., McCarley, R. W.[2001] A review of MRI findings in schizophrenia. Schizophr Res, 49:1-52.  
23. Shenton, M. E., Kubicki, M. Structural brain imaging in schizophrenia. In: SADOCK, B. J., SADOCK, V. A., RUIZ, P. [Eds.], Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry,  
Ninth Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia;2009, pp.1497-1507.  
24. Tenyi, T., Trixler, M., Csabi, G. [2009] Minor physical anomalies in affective disorders. A review of the literature. J Affect Disord, 112:11-8.  
25. Trixler, M., Tenyi, T., Csabi, G., Szabo, G., Mehes, K. [1997] Informative morphogenetic variants in patients with schizophrenia and alcohol-dependent patients: beyond the Waldrop  
Scale. Am J Psychiatry, 154:691-3.  
26. Trixler, M., Tenyi, T., Csabi, G., Szabo, R. [2001] Minor physical anomalies in schizophrenia and bipolar affective disorder. Schizophr Res, 52:195-201.  
27.Vesela Georgieva,Stefan Sivkov, Valentin Akabaliev, Yvetta Koeva, Roumiana Angelova, Tania Deneva [2007]CT Findings of Structural Brain Abnormalities in Schizophrenic Patients in Support of the Neurodevelopmental Hypotesis of the Disorder, Folia Medica XLIX11-15  
28. Walker, E., Lewine, R. J. [1990] Prediction of adult-onset schizophrenia from childhood home movies of the patients. Am J Psychiatry, 147:1052-6.  
29. Weinberg, S. M., Jenkins, E. A., Marazita, M. L., Maher, B. S. [2007] Minor physical anomalies in schizophrenia: a metaanalysis. Schizophr Res, 89:72-85.