Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2014

Piracetam – quo vadis?

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Г. Момеков, гл. ас. М. Кондева-Бурдина



Piracetam е прототипът на т.нар. „ноотропни” лекарства с основна характеристика повлияване на когнитивните функции (в резултат на мозъчно стареене, процеси на хипоксия, намалено количество глюкоза в мозъка, мозъчна увреда, както дори невродегенерация) без седиране и възбуда. Всички тези патологични процеси са свързани с т.нар. „порочен кръг” между индуциран оксидативен стрес – повишена продукция на свободни радикали – митохондриална увреда – намалена продукция на енергия за клетката – повишена продукция на свободни радикали.  
Независимо от 50-годишната история и десетилетната клинична употреба на Piracetam детайлите на неговата фармакология остават неизяснени, като проведени в последните години изследвания налагат крайна преоценка на фармакодинамичните му свойства. Понастоящем концепцията за фармакологията на Рiracetam се промени коренно и от лекарство с неселективен мембранно-тропен механизъм на действие като той се разглежда като средство с мултимодално действие и няколко добре валидирани фармакологични мишени. Настоящото изложение цели да направи кратък преглед на фармакодинамичните свойства на Piracetam през призмата на новите данни за неговия механизъм на действие и потенциалната клинична транслация на тези свойства.  
  


История

Piracetam е синтезиран за първи път през 1964 г. от UCB, Белгия. През 1965 г. са проведени клинични изпитвания за ефекти при болест на пътуването, вертиго, нистагмус и детска епилепсия. През периода 1968-1971 г. са изследвани ефектите му върху паметовите възможности при хипоксия и електрошок-индуцирана амнезия, а през 1971 г. във Франция е въведен в клиничната практика. През 1973 г. Corneliu E. Giurgea създава концепцията за ноотропните лекарства. Тя се базира на фармакологията на Piracetam и се отнася за лекарства, които повишават обмена и трансфера на интерцеребралната информация, без да проявяват други значими фармакологични ефекти. Когнитивните функции (обучение и памет – краткосрочна и дългосрочна) до голяма степен зависят от трансфера на интрацеребралната информация, особено при нарушения[1].  
  

Клинични показания  

Понастоящем Piracetam е показан за:  

  • симптоматично лечение на психо-органичен синдром със следните прояви: нарушения на паметта и вниманието, липса на мотивация;  
  • лечение на кортикален миоклонус, самостоятелно или в комбинация;  
  • лечение на вертиго и свързаните с него нарушения на равновесието, с изключение на замаяност от вазомоторен или психичен произход.  
      
    При деца се използва за лечение на дислексия в комбинация с подходящи мерки, като говорна терапия и за профилактика и ремисия на сърповидно-клетъчна вазооклузивна криза.  
      
    Физико-химични свойства, фармакокинетика и предклинична остра токсичност  
    Piracetam e силно хидрофилен, не се метаболизира и се елиминира в непроменен вид с урината. Тъй като не взаимодейства със системата на цитохром Р450, не са известни клиничнозначими лекарствени взаимодействия на ниво биотрансформация. Фармакокинетичните му характеристики са обобщени на Табл. 1. Piracetam e практически нетоксичен с LD50 над 10 g/kg телесна маса при плъхове[2].  
     
    Табл. 1. Фармакокинетични характеристики на Piracetam[2].  

Бионаличност

100%

t1/2 (плазма)

5 часа

t1/2 (ЦНС)

7.7 часа

Обем на разпределение – VD

0.6 L/kg

Tmax

1.5 часа

Терапевтични нива

200-2 000 µmol/L

  
Фармакодинамика

Piracetam е ноотропно лекарство, което представлява производно на гама-аминомаслената киселина (ГАМК/GABA). Независимо че е синтезиран като цикличен аналог на този невромедиатор, Piracetam не се свързва с ГАМК-рецепторите и не повлиява синаптозомалния ъптейк на ГАМК[1].  
  
Доскоро Piracetam се разглеждаше единствено като неспецифичен модулатор на мембранната структура и функции, тъй като той се свързва неспецифично с полярния край на мембранните фосфолипиди и по този начин се повишава мембранният флуидитет. Този ефект е по-изразен при проявена вече дисфункция, като например възрастово-обусловената. Известно е, че невротрансмисията се модулира от мембранния флуидитет като този механизъм обяснява трансмитер-независимата фармакология на Piracetam. В последните години обаче се натрупаха солидни доказателства, че Piracetam взаимодейства с различни клетъчни структури, в т.ч. някои рецептори, мембранни транспортери и ензими, което налага преосмисляне на концепцията за фармакодинамичните му свойства (Фиг. 1).  
 
 
Фармакологична мишена – АМРА глутаматергичните рецептори  
Днес АМРА глутаматергичните рецептори са най-важната квалифицирана фармакологична мишена на Piracetam. Установено е, че селективно повлиява АМРА рецепторите, участващи в неврофизиологичния процес на формиране и консолидация на паметта[2].  
  
Модулация на глутаматергичната медиация – NMDA  
Piracetam възстановява свързаното с възрастта намаляване на броя на NMDA (M-methyl-D-aspartate) и холинергичните рецептори върху невроналната мембрана. NMDA рецепторите са вид йонотропни рецептори, особено важни за процесите на обучение и памет. Те се свързват с възбудните невротрансмитери, като глутамат и активирането им е една от първите стъпки в процесите на запаметяването. Той възстановява потиснатата невротрансмисия (подпомага активността на редица невротрансмитерни системи като холинергична, норадренергична и допаминергична)[3].  
 
 
 

Фиг. 1. Схематично представяне на основните фармакодинамични свойства на Piracetam, които обуславят невропротективната му активност и повлияването на когнитивните функции. Васкуларните и хематореологичните свойства не са представени (вж. текста за подробности).  
  
 
Модулация на холинергичната медиация  
Piracetam намалява или напълно блокира амнестичния ефект и намалената глюкозна консумация, индуцирани от scopolamine. В ниски дози (3-100 mg/kg i.p., при плъхове) повишава високоафинитетния холинов транспортер (HACU) в хипокампусови синаптозоми, докато във високи дози ефектите са противоречиви. Той намалява амнезията, но потенцира ацетилхолиновото изчерпване, индуцирано от хемихолиниум-3. Стимулира освобождаването на ацетилхолин в хипокампа на плъхове и антагонизира леталните ефекти на хемихолиниум-3 и нервномускулния блок на d-tubocurarine при котки, което най-вероятно е свързано със стимулиране на ацетилхолинов синтез поради ефектите върху HACU.  
Хронично третиране с Piracetam (500 mg/кg 1-2 седмици p.o., плъхове) повишава плътността и чувствителността на мускариновите рецептори при млади и възрастни плъхове[3].  
  
Модулация на моноаминната медиация  
Независимо от това, че Piracetam не е агонист на рецепторите на моноамините, е установено, че той комплексно интервенира в процесите на освобождаване на допамин, норадреналин и серотонин, взаимодействието им с рецепторните структури и техния катаболизъм. Установено е, че Piracetam води до повишена възбудимост на норадренергичните неврони в locus coeruleus при плъхове и повишена обмяна на норадреналин в мозъчния ствол. Високи дози Piracetam (600 mg/kg p.o., 5 дни, плъхове) антагонизират амнестичния ефект на хидроксилазния инхибитор натриев етилксантогенат. Той повишава освобождаването и обмена на допамин, но не модулира серотониновия ъптейк.  
Много високи дози Piracetam (5 g/kg i.p. за 14 дни) модифицират съдържанието на норадреналин, допамин и серотонин в различни региони на мозъка при плъхове. Така например е установено, че Piracetam редуцира свързаното с възрастта намаление на нивата на моноамините при стари плъхове. В доза 600 mg/kg на ден за 30 дни Piracetam намалява с 20% активността на МАО in vivo, докато in vitro в концентрация 100 mM инхибира МАО. Друго проучване показва инхибиране на МАО А и МАО В в стриатума, но стимулиране в хипокампуса, като сумарният ефект е стимулация[3].  
  
Модулация на паметта  
Както бе споменато по-горе, Piracetam позитивно модулира АМРА рецепторите, участващи в неврофизиологичния процес на формиране и консолидация на паметта. Повишава активността на фосфолипаза А2, необходима за невроналната продукция на арахидонова киселина, а както знаем простагландините модулират невроналната възбудимост и синаптичната невронална трансмисия.  
Когнитивните ефекти на Piracetam се засилват в комбинация с холин, вероятно поради Piracetam-индуцирани повишени нужди от синтез на ацетилхолин[4,5].  
  
Модулация на когнитивните функции  
Piracetam подобрява когнитивните функции при здрави доброволци в условия на хипоксия (n=12)[6].  
  
Ефекти върху мембранните фосфолипиди  
Piracetam се свързва с полярните групи на фосфолипидния бислой, като предизвиква реорганизация на липидните молекули. Води до образуване на лекарство-фосфолипиден комплекс и възстановява мембранния интегритет. От друга страна, подобрява синаптичната и митохондриалната функции, повишава митохондриалния мембранен потенциал, АТФ нивата и намалява β-амилоидното натоварване[7,8,9].  
  
Модулация на реологичните свойства на кръвта  
Като цяло Piracetam инхибира тромбоцитната агрегация, но при пациенти със заболявания, водещи до повишена тромбоцитна агрегация, той я нормализира. Ефикасността му е подобна на ацетилсалицилова киселина при вторична профилактика на исхемичен инсулт. Установена е и клинична ефикасност при пациенти с Raynaud’s феномен[10].  
  
Модулация на митохондриалната дисфункция  
Известно е, че оксидативният стрес се увеличава с възрастта и при увредена мозъчна тъкан в резултат на „порочния кръг” между повишена продукция на свободни радикали и повишена увреда на митохондриалната функция[11]. Нарушената митохондриална функция води до намалена продукция на АТФ и като краен резултат до индуциране на апоптоза (програмирана клетъчна смърт)[12,13]. Самите митохондрии също продуцират свободни радикали.  
Piracetam протектира митохондриите при редица състояния, свързани с оксидативен стрес, включително стареене. При in vitro индуциране на малки промени се наблюдава пълна митохондриална протекция с Piracetam. В in vivo експерименти Piracetam е високоефективен в преодоляването на нарушената мозъчна функция[14].  
Piracetam повишава митохондриалния мембранен потенциал и намалява активността на ензимите супероксидисмутаза и глутатионпероксидаза (основни ензими, участващи в антиоксидантната защитна система на клетката) при стари мишки (22 месеца), в сравнение с млади[15].  
Известно е, че бета-амилоидът участва и се открива като компонент на т. нар. амилоидни плаки в мозъка на пациенти, страдащи от болестта на Алцхаймер (БА). При бета-амилоид прекурсорен протеин (tgAPP)-експресиращи мишки Piracetam отново проявява протективен ефект като повишава намаления мембранен потенциал и намаленото ниво на АТФ в митохондриите[15].  
  
Модулация на оксидативния стрес  
Piracetam не е антиоксидант или уловител на свободни радикали, но е установено, че модулира токсичните ефекти в условия на оксидативен или нитрозативен стрес. Приложен в доза 500 mg/kg/дневно в продължение на 2 седмици протектира митохондриалната дисфункция, предизвикана от водороден пероксид или натриев нитропрусид[15].  
 
Модулация на апоптозата (програмираната клетъчна смърт)  
Активирането на каспаза 9 води до активиране на каспаза 3 и настъпване на апоптоза. В невронални клетъчни култури каспаза 9 се активира след 2 часа третиране с натриев нитропрусид. Предтретирането с Piracetam води до статистическизначимо намаляване активността на каспаза 9[15].  
  
Модулация на глюкозния транспорт  
Редица лекарства, хормони и заболявания повлияват глюкозното поемане и метаболизъм в мозъка. Ноотропните лекарства наподобяват по структура TRH (тиротропин-рилизинг хормона), за който е установено, че повишава поемането на глюкозата в мозъка, като най-вероятно това е механизмът, по който ноотропните лекарства подобряват поемането на глюкоза от клетките.  
Piracetam подобрява глюкозното поемане в мозъчните клетки при пациенти с болест на Алцхаймер. Това има терапевтична стойност, тъй като при тези пациенти се наблюдава намалено глюкозно поемане години преди появата на деменция и намален кортикален обем.  
Piracetam повишава глюкозното поемане в мозъчните клетки на плъхове, третирани със скополамин.  
Доказано е in vivo и in vitro, че барбитурати, мелатонин, фенотиазини и диазепам, намаляват глюкозното поемане, като инхибират глюкозния транспорт към мозъка. Глюкозният транспорт се подобрява вследствие повишаване флуидитета на клетъчната мембрана[16,17,18].  
 
Модулация на морфологичните промени в кортикалните пирамидални неврони  
В процеса на стареене дендритите и синаптичните окончания на отделните неврони се разрастват, за да компенсират невроналната загуба. Това не се случва при невродегенеративните заболявания. Ноотропните лекарства стимулират невритогенезата. Piracetam подобрява невритогенезата в РС12 клетъчната линия след третирането й с β-амилоид[19,20,21].  
 
 
Обобщение  
Комплексните свойства на Piracetam като фармакологичен модулатор на рецептори и мембранни транспортери, като митохондриален протектор и антиапоптотичен агент, обуславят терапевтичната му ефективност. Piracetam подобрява обучението, паметта, мозъчния метаболизъм и капацитет. Той има положителен ефект върху функционирането на плазмената мембрана, като повишава пропускливостта ѝ и проявява клетъчно протективен ефект при хипоксия. Повишава пластичността на еритроцитите и нормализира тромбоцитната агрегация.  
Piracetam проявява невропротективни, антитромботични и реологични свойства. Взаимодействието на Piracetam с мембранните фосфолипиди, възстановяването на мембранния флуидитет, обяснява ефикасността му при различни заболявания – от деменция, депресия, тревожност и вертиго до кортикален миоклонус, дислексия, сърповидно-клетъчна анемия и инсулт.  
На невронално ниво Piracetam модулира невротрансмисията на холинергичната, глутаматергичната и др. системи, като проявява невропротективна и антиконвулсантна активност и подобрява невропластичността. На васкуларно ниво, намалява еритроцитната адхезия към васкуларния ендотел, потиска вазоспазъма и подпомага микроциркулацията[22].  
Лечението с Piracetam намалява тежестта на следоперативните когнитивни нарушения, които най-вероятно са свързани със състояние на хипоксия[23]. Подобрява състоянието на пациенти както с леки когнитивни нарушения (продромални състояния, предшестващи деменцията), така и при пациенти с БА или съдова деменция[24]. Наблюдавано е също така терапевтично подобрение при дислексия[25]. Подобряването на невроналната пластичност и модулирането на синаптичното предаване вероятно обуславят ефективността на Piracetam при вертиго.  
Митохондриалната дисфункция най-вероятно участва в патофизиологията на миоклонуса като модулиращите ефекти на Piracetam вероятно са в основата на терапевтичния ефект.  
Piracetam е алостеричен модулатор на АМРА-глутаматергичните рецептори и повлиява функциите на глюкозните транспортери, като не повлиява директно други фармакологични мишени (ензими, рецептори, йонни канали и др.).  
Piracetam се свързва неспецифично с полярния край на мембранните фосфолипиди и по този начин се повишава мембранният флуидитет. Този ефект е по-изразен при проявена вече дисфункция, като например възрастово-обусловена. Тъй като невротрансмисията се модулира от мембранния флуидитет, този механизъм обяснява трансмитер-независимата фармакология на Piracetam.  
Модулирането на митохондриалните функции и оттам на клетъчната биоенергетика, хомеостаза и апоптоза вероятно играе централна роля за проявата на фармакологичните ефекти на Piracetam.  
Многобройните предклинични и клинични проучвания в последните години сочат, че механизмът на действие е свързан с неврохимичния дефицит при стареещия мозък и последващата когнитивна дисфункция. Тъй като това до голяма степен е свързано с промени в мембранната функция, включително пропускливостта на клетъчната мембрана, е от особена важност, че Piracetam не само модифицира мембранните свойства, но този ефект е по-изразен при възрастни, отколкото при млади индивиди. Уникалността на Piracetam се състои в това, че неговите ефекти са многократно по-изразени при болестно нарушена мозъчна функция и стареене на мозъка.  
След повече от 40 год. клинична употреба новите данни относно интимните механизми на действие на Piracetam, в т.ч. повлияване ефектите на ендогенни невромедиатори, на глюкозния транспорт, потискане на възпалителните цитокини и оксидативния стрес, специфичната митохондриална протекция обуславят нови перспективи за първото ноотропно средство.  
 


 
Kнигопис: 

1.   Giurgea CE. The nootropic concept and its prospective implications. Drug Dev Res, 1982; 2: 441-446.  
2.   Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses. CNS Drug Rev, 2005; 11: 169-182.  
3.   Gouliaev AH, Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics. Brain Res Brain Res Rev, 1994; 19(2): 180-222.  
4.   Samartgis JR, Schachte L, Hazi A, Crowe SF. Piracetam, an AMPAkine drug, facilitates memory consolidation in the day-old chick. Pharmacol Biochem Behav, 2012; 103(2): 353-358.  
5.   O’ Neil MJ, Dix S. AMPA receptor potentiators as cognitive enhancers. IDrugs, 2007; 10(3): 185-192.  
6.   Demay F, Bande J. Effect of piracetam on volunteers in a low-pressure tank. J Int Med Res, 1980; 8: 90-94.  
7.   Muller WE, Eckert GP, Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of action. Pharmacopsychiatry, 1999; 32 (Suppl. 1): 2-9.  
8.   Peuvot J, Schanck A, Deleers M, Brasseur R. Piracetam-induced changes to membrane physical properties. A combined approach by 31P nuclear magnetic resonance and conformational analysis. Biochem Pharmacol, 1995; 50(8): 1129-1134.  
9.   Muller WE, Koch S et al. Effects of piracetam on membrane fluidity in the age mouse, rat and human brain. Biochem Pharmacol 1997; 53: 135-140.  
10.   Winnicka K, Tomasiak M, Bielawska A. Piracetam – an old drug with novel properties? Acta Pol Pharm, 2005; 62(5): 405-409.  
11.   Floyd RA, Hensly K. Oxidative stress in brain aging. Implications for therapeutics of neurodegenerative diseases. Neurobiol Aging, 2002; 23: 795-807.  
12.   Mattson MP. Apoptosis in neurodegenerative disorders. Nat Rev Mol Cell Biol, 2000; 1: 120-129.  
13.   Mattson MP, Gleichman M, Cheng A. Mitochondria in neuroplasticity and neurological disorders. Neuron, 2008; 60: 748-766.  
14.   Leuner K, Hauptmann S et al. Mitochondrial dysfunction: the first domino in brain aging and Alzheimer’s disease? Antioxid Redox Signal, 2007; 9: 1659-1675.  
15.   Keil U, Scherping I et al. Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress. Br J Pharmacol, 2006; 147: 199-208.  
16.   Naftakin RJ, Cunnungham P, Afzal-Ahmed I. Piracetam and THR analogues antagonise inhibition by barbiturates, diazepam, melatonin and galanin of human erythrocyte D-glucose transport. Br J Pharmacol, 2004; 142(3): 594-608.  
17.   Leuner K, Kurz C et al. Improved mitochondrial dunction in brain aging and Alzheimer disease – the new mechanism of action of the old metabolic enhancer piracetam. Frontiers in Neurosci, 2010; 4: 1-11.  
48.   Piercey MF, Vogelsang GD et al. Reversal of scopolamine-induced amnesia and alterations in energy metabolism by the nootropic piracetam: implications regarding identification of brain structures involved in consolidation of memory traces. Brain Res, 1987; 424(1): 1-9.  
19.   Prolla TA, Mattson MP. Molecular mechanisms of brain aging and neurodegenerative disorders: lessons from dietary restriction. Trends Neurosci, 2001; 24 (Suppl11): 21-31.  
20.   Taupin P. Nootropic agents stimulate neurogenesis. Brain Cells, Inc.: WO2007104035. Expert Opin Ther Pat, 2009; 19(5): 727-730.  
21.   Kurz C, Ungerer I et al. The metabolic enhancer piracetam ameliorates β-amyloid peptide induced impairment of mitochondrial function and neuritic outgrowth. Br J Pharmacol, 2010; 160: 246-257.  
22. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses. CNS Drug Reviews 2005; 11(2): 169-182.  
23. Fang Y, Qiu Z et al. Effect of piracetam on the cognitive performance of patients undergoing coronary bypass surgery: A meta-analysis. Exp Ther Med. 2014;7(2):429-434.  
24. Tony Waegemans, Colin R Wilsher et al. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13: 217-224.25, Wilsher CR, Bennett D et al. Piracetam and dyslexia: effects on reading tests. J Clin Psychopharmacol. 1987;7(4):230-237.