Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2014

Съвременни диагностични критерии при болестта на Алцхаймер

виж като PDF
Текст A
д-р Галина Николова, дм
УМБАЛНП "Св. Наум" - гр. София


Резюме  
Най-широко използваните в момента диагностични критерии за болестта на Алцхаймер (БА) са тези, предложени от американската психиатрична асоциация (DSM-IV) и NINCDS/ADRDA диагностичните критерии, при които се въвежда вероятностният подход в диагнозата. Точното диагностициране обаче, е труден процес, особено в началните етапи на заболяването, когато лекият дементен синдром трябва да бъде разграничен от когнитивния дефицит при нормалното стареене.  
През последните 30 години са налице значителни успехи в патоморфологичните, биохимичните и генетичните изследвания в областта на дементологията. Установява се, че патофизиологичният процес на БА вероятно започва години, дори десетилетия преди клиничната изява на болестта. Големият напредък в диагностицирането на БА се дължи най-вече на т.нар. биомаркери, които са субстанции, които могат да бъдат точно измерени в кръвта и гръбначно-мозъчната течност, а това са характерните за заболяването патологични белтъци amyloid-β42 (Aβ42) и tau протеин (общ и хиперфосфорилиран). Те са една от важните причини за ревизия на старите диагностични критерии и предложението за нови критерии през 2011 г., които все още не са навлезли широко в клиничната практика. Новите постановки спомагат най-вече за диагностициране в предклиничната фаза на БА и в най-ранния й стадий, характеризиран като леко когнитивно нарушение. Те дават възможност за най-ранно започване на ефективно лечение с цел забавяне или стопиране на дегенеративния процес на мозъчната кора.  

Деменцията е клиничен синдром, който се характеризира с упадък на множество когнитивни функции, достатъчно значим, за да наруши ежедневните дейности на болните и появяващ се при нормална степен на съзнание. Проучванията в областта на деменциите през последните години придобиват изключително важно значение, поради нарастването на продължителността на живота на хората, особено в т.нар. развити страни на Европа и Северна Америка. Заболеваемостта нараства значително с възрастта, като се удвоява за всеки 5 години след 60-годишна възраст. В настоящия момент в света 3-6% от населението между 65 и 79 годишна възраст и 20-30% от населението между 80 и 95-годишна възраст боледува от деменция. Болестта на Алцхаймер (БА) е най-честата сред многобройните причини за деменция, представляваща от 50% до 70% от всички случаи. Предполагаемият брой с това заболяване в целия свят е около 30 млн. Със застаряването на населението в редица страни този брой се очаква да се повиши 3-4 пъти в следващите 40 години, ако не се открие ефективен и безопасен медикамент, който да предотвратява или да забавя прогресията на болестния процес.  
Патоанатомичните проучвания при това невродегенеративно заболяване доведоха до уточняването на разнообразни изменения, сред които водещи и характерни са екстрацелуларните амилоидни отлагания (amyloid-β42) и интрацелуларните неврофибрилерни дегенерации (хиперфосфорилиран tau протеин), с резултат загуба на неврони и синапси. Тези патологични промени засягат лимбични структури като енториналния кортекс и хипокампа, някои подкорови ядра, предимно nucleus basalis Meynert (NbM), и неокортекса, темпоро-парието-фронтално.  
Енториналният архикортекс и хипокампът, части на лимбичната система в медиобазалния темпорален дял, се засягат най-рано при БА. Клинико-патоморфологични корелационни проучвания установяват, че паметовият дефицит при БА се проявява тогава, когато неврофибрилерните дегенерации, освен енториналния кортекс, засегнат и хипокампа – т.нар. стадий по Braak ІІ-ІІІ[5]. Хипокампалната област е тясно свързана с функцията памет, поради това, първият и основният симптом на заболяването е дефицитът на дългосрочната епизодична памет или паметта за събития.  
С прогресирането на заболяването в болестния процес се включват и асоциативните неокортикални корови зони на двете голямомозъчни хемисфери. Когнитивните функции се реализират чрез комплексната комуникация между неокортикалните области, осъществявана посредством дългите кортикокортикални връзки (кръгове). Тези влакна се образуват от големите пирамидни неврони на ІІІ и V слой на кората, които са най-раними при БА и тяхната дегенерация води до „глобален неокортикален изолационен синдром”, който се манифестира с деменция[6]. В тази фаза се нарушава възпроизвеждането на добре заучената информация в миналото (ретроградна амнезия) и се засяга семантичната памет (паметта за общи знания – понятия, факти и думи). Увредата на предната система на асоциативната кора (префронтално) обуславя нарушението в екзекутивните функции и поведението, а тази на задната асоциативна неокортикална система (париетоокципитално) – на речевите и зрително-пространствени функции.  
БА е необратимо и прогресиращо заболяване, което продължава средно 7-12 години от момента на поставяне на диагнозата. Най-разпространеното описание, използвано от клиницистите, приема преминаването на болестта през три стадия: лек, умерен и тежък[4].  
  
Диагнозата на БА е трудна, поради засягането на лица над 50-65 години, които нерядко (20-25%) могат да имат придружаващи заболявания като мозъчно-съдова болест, болест на Паркинсон и други заболявания на ЦНС, а това води до многообразното съчетание от когнитивни и неврологични симптоми. Диагностичният процес при БА е особено затруднен в началния й стадий. Причина за това е, че заболяването се проявява при възрастни лица, които често имат промени в мозъчните функции, обусловени от т.нар. „нормално стареене”. Освен това, клиничните симптоми не са специфични, особено в ранния стадий, а клиничната картина варира значително при различните случаи. Диагнозата не е лесна дори патоморфологично, тъй като коровата атрофия на мозъка не е постоянна и се явява късно, а микроскопските промени, които са по-специфични, не са достъпни с обичайните невроизобразяващи техники.  
  
Диагностични критерии  
През последните 20-30 години е постигнат значителен прогрес в способността за диагностициране на БА. Най-широко използваните диагностични критерии са тези, предложени от Американската психиатрична асоциация (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders 4th edition, DSM-IV)[3]. Тези критерии се отнасят до „Деменция от Алцхаймеров тип”, като включват критериите за деменция на DSM-III-R[2], към които са добавени някои характерни особености за БА (Tабл. 1). При тях, вместо „абстрактно мислене и критичност”, се използва новото понятие „екзекутивни функции”. Екзекутивните функции представляват сложна психична активност, която включва способности за инициатива, планиране и регулация на поведението, и когнитивна пластичност. Дефицитът на тези способности е тясно свързан с прогресията на заболяването, но се счита, че той се явява още в началото му и значително допринася за задълбочаване разстройството на паметта. При DSM-IV критериите не се включват личностните промени като задължителни за диагнозата и се поставя по-голям акцент върху функционалния упадък на болните. Задължителен елемент в когнитивния профил е паметовото нарушение.  
  
Табл. 1. DSM-IV критерии за деменция от Алцхаймеров тип (APA, 1994).  

A. Поява на множествен когнитивен дефицит проявен чрез:
1 паметово нарушение (неспособност за заучаване на нова информация и неспособност за припомняне на предишно заучени знания)
2 поне едно от следните когнитивни нарушения:
(a) афазия (нарушение на речта)
(б) апраксия (нарушение на двигателната дейност при съхранено разбиране на поставената задача и при липсата на двигателен дефицит)
(в) агнозия (неспособност за разпознаване или идентифициране на обекти, при съхранени сензорни функции)
(г) нарушение на екзекутивните функции (т.е. нарушение в планирането, организирането на сложни двигателни и поведенчески програми, съблюдаването на последователността на етапите)
Б. Ходът на заболяването се характеризира с постепенно прогресиращ когнитивен и функционален упадък.
В. Когнитивният дефицит предизвиква значим упадък в социалните и професионални дейности, в сравнение с най-високото ниво на предишно функциониране.
Г. Когнитивният дефицит, установен в критериите А1 и А2, не се дължи на никоя от следните причини:
(1) други увреди на централната нервна система, които биха могли да предизвикат паметов и друг когнитивен дефицит (напр. мозъчно-съдова болест, болест на Паркинсон, болест на Хънтингтон, субдурален хематом, хидроцефалия с нормално налягане, мозъчен тумор);
(2) други системни заболявания, които могат да предизвикат деменция (напр. хипотиреоидизъм, дефицит на B12 или фолиева киселина, хиперкалциемия, невросифилис);
(3) увреди, предизвикани от алкохол или други вещества.
Д. Нарушенията не са резултат от развитието на делир.
Е. Нарушенията не биха могли да бъдат обяснени по-добре от някое от другите заболявания в Параграф I, (напр. голям депресивен епизод, шизофрения).

Значителен е приносът на консенсус-конференцията, организирана от National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke и на Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS/ADRDA)[9]. Характерно за NINCDS/ADRDA диагностичните критерии е въвеждането на вероятностния подход в диагнозата на БА (Табл. 2). В зависимост от наличната информация за повече или по-малко типични симптоми, диагнозата се поставя с различна степен на сигурност – вероятна, възможна или сигурна. Когнитивните отклонения трябва да се потвърдят чрез формален психичен статус и невропсихологично изследване; поне две когнитивни сфери е необходимо да бъдат засегнати, като паметта не е задължителна; не се изискват специфични доказателства за увредата на социалните и професионални дейности.  

 
Табл. 2. NINCDS/ADRDA критерии за диагноза на болест на Алцхаймер (McKhann и съавт., 1984).  

А. Критериите за диагноза ВЕРОЯТНА болест на Алцхаймер включват:
1. Деменция, установена въз основа на клиничните данни и документирана чрез формалните скали за обща когнитивна оценка (напр. Mini-Mental State Examination).
2. Наличие на дефицит в поне две когнитивни сфери.
3. Прогресивно влошаване на паметовите и другите когнитивни функции.
4. Липса на нарушение в съзнанието.
5. Начало между 40 и 90-годишна възраст, най-често след 65 години
6. Липса на други системни или мозъчни заболявания, които биха могли да предизвикат прогресивен паметов и друг когнитивен дефицит.

Б. Диагнозата ВЕРОЯТНА болест на Алцхаймер е подкрепена от:
1. Прогресивно нарушение на специфични когнитивни функции като речта (афазия), двигателните умения (апраксия) и перцепцията (агнозия).
2. Нарушение в ежедневните дейности и поведението.
3. Фамилна анамнеза за подобни нарушения, особено ако са потвърдени патоанатомично.
4. Резултати от лабораторни изследвания:

  • нормална лумбална пункция;
  • нормална ЕЕГ или наличие на неспецифични промени, като увеличение на бавно-вълнова активност;
  • наличие на мозъчна атрофия на СТ, с прогресия при контролните изследвания.

В. Клинични белези в съответствие с диагнозата ВЕРОЯТНА болест на Алцхаймер след изключване на другите причини за деменция:
1. Наличие на плато в хода и прогресията на заболяването.
2. Придружаващи симптоми като депресия, безсъние, делир, илюзии, халюцинации, катастрофични реакции, сексуални разстройства, загуба на тегло.
3. Наличие, предимно в по-напреднал стадий, на неврологични симптоми: ригидно повишен мускулен тонус, миоклонии, нарушения в походката, епилептични пристъпи.
4. СT нормална за възрастта.

Г. Симптоми, които правят диагнозата ВЕРОЯТНА болест на Алцхаймер несигурна и малко вероятна:
1. Остро, апоплектично начало.
2. Поява на огнищни неврологични симптоми (като напр. хемипареза, нарушение в зрителните полета и нарушения в координацията) рано в хода на заболяването.
3. Епилептични припадъци или нарушения в походката в самото начало или рано в хода на заболяването.

Д. Клинична диагноза ВЪЗМОЖНА болест на Алцхаймер:
1. Може да бъде поставена въз основа на дементен синдром, в отсъствие на друго неврологично, психиатрично, или системно заболяване, достатъчно да предизвика деменция и при наличие на вариации в дебюта, клиничната картина или хода на заболяването;
2. Може да бъде поставена при наличие на второ системно или мозъчно заболяване, достатъчно да предизвика деменция, но което не е причина за деменцията;
3. Може да бъде използвана в научни проучвания, когато е налице изолиран, постепенно прогресиращ когнитивен дефицит при отсъствие на друга видима причина.

Е. Критериите за СИГУРНА болест на Алцхаймер включват:
Клинични критерии за вероятна болест на Алцхаймер и хистопатологично потвърждение, получено чрез биопсия или аутопсия.

  
CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease)[11] диагностичните критерии са създадени на базата на тези от NINCDS/ADRDA, с малки модификации. Една от основните цели на създателите им е възможността за сравняването на групи болни от различни центрове в САЩ, Канада и Европа. Изработен е протокол, който съдържа клинична батерия за информация от болния и информиращо лице (полуструктурирано интервю), физикално, неврологично и лабораторно изследване (витамин В12 и щитовидни хормони); включва въпросници за ежедневни дейности и депресия и набор от невропсихологични тестове за оценка на памет, реч, конструктивен праксис и общ интелектуален статус. За оценка на тежестта на деменцията се използва Clinical Dementia Rating.  
Използването на описаните критерии повиши значително надеждността на поставената диагноза БА. В проучвания с клинико-патологични верификации, процентът на правилните диагнози нарасна от 50% на 85% за последните 25 години.  
Диагностичният алгоритъм при дементно болни включва два основни етапа. На първия се диагностицира наличието на дементен синдром, на базата на подробна анамнеза и скринингово изследване за когнитивен дефицит със скали като Mini Mental State Examination (MMSE). Въпреки широкото приложение на MMSE, е важно да се има предвид, че ниският резултат при прилагането му не означава задължително наличие на дементен синдром. Необходимо е и подробно невропсихологично изследване на всички когнитивни системи. Оценява се качеството на изпълнение на ежедневните инструментални и базисни ежедневни дейности с оценъчни скали като Instrumental Activities of Daily Living (IADL), Blessed Dementia Scale (BDS) и др., но при тази оценка е задължително да е налице и информация от лице, обгрижващо и близко на пациента. При съмнение за депресия болните подлежат на 3-6-месечно лечение с антидепресант, след което отново се преценява състоянието им.  
След доказване на дементния синдром, следва вторият етап на диагнозата, когато клиницистът трябва да изключи всички останали причини за когнитивния спад (съдови, токсични, недоимъчни, инфекциозни, ендокринни, тумори, травми и др.). За тази цел се извършват разнообразни лабораторни тестове, както и задължителното невроизобразяващо изследване (CT/MRI). Най-голямо затруднение е разграничаването на БА от всички други корови и подкорови дегенеративни деменции.  
Диагностичните проблеми се появяват предимно в началните етапи на БА, когато ранната деменция трябва да бъде разграничена от когнитивния дефицит при нормалното стареене. Проучванията в последните години свидетелстват за наличието на постепенен преход на функциите между нормалното стареене и най-ранните признаци на БА. Това преходно състояние е означено като леко когнитивно нарушение – ЛКН (mild cognitive impairment, MCI). То характеризира лица, които имат паметови нарушения, по-изразени от очакваните за съответната възраст, при съхранено общо когнитивно функциониране и нормални ежедневни дейности (Табл. 3). Поради това, тези лица не отговарят на диагностичните критерии за БА. Когато се проследят лонгитудинално, те показват ясна тенденция за прогресиране към клинично вероятна БА с честота 10-15% за една година[13].  
 
 
Табл. 3. Критерии за леко когнитивно нарушение – ЛКН (Mild Cognitive Impairment, MCI) (Petersen R, и съавт., 1995).  

1. Субективно паметово нарушение.
2. Обективно паметово нарушение.
3. Нормални когнитивни функции, документирани чрез скали за обща когнитивна оценка.
4. Нормални ежедневни дейности.
5. Липса на значимо неврологично, психиатрично или системно заболяване.

  •   
    Нови диагностични критерии за БА и ЛКН (National Institute on Aging and Alzheimer’s Association work group, 2011).  
    При всички досега утвърдени диагностични критерии, се забелязва липсата на специфични клинични и лабораторни маркери, като се разчита на сбора от определени симптоми и се използват предимно „подкрепящи диагнозата“ находки. Диагнозата се базира предимно на изключващите критерии, касаещи всички други хронични заболявания на главния мозък, които могат да се проявят с дементен синдром.  
    В четири статии, публикувани в списание Alzheimer’s and Dementia през 2011 година, са представени препоръките на National Institute on Aging и Alzheimer’s Association work group за промяна в старите общоприети диагностични критерии за БА на McKhann и съавт. от 1984 год.[1,7,10,12] . Тези нови критерии са обсъдени и приети на консенсус-конференции и подлежат в бъдеще време на валидизация. Факторите, които определят нуждата от подобна ревизия са значителните успехи в патоморфологичните, биохимичните и генетичните изследвания в областта на дементологията през последните 30 години и те са следните:  
    1.   Патофизиологичният процес на БА вероятно започва години, дори десетилетия преди клиничната изява на болестта. Научните изследвания през последните години, включително патоморфологични, доказват, че постепенното екстрацелуларно натрупване на патологичния белтък amyloid-β42 (Aβ42) стартира 10-15 години преди появата на каквито и да е симптоми на когнитивен дефицит. Този срок за акумулирането на tau протеина вероятно е около 5 години. По този начин БА се разграничава от концепцията за „патофизиологичен процес при БА”.  
    2.   Много от болните с по-изразен за съответната им възраст когнитивен спад не покриват старите диагностични критерии.  
    3.   Генетичните изследвания в областта на БА имат значим напредък през последните години.  
    4.   Вече са достъпни за редица центрове т.нар. биомаркери за БА.  
    5.   В различни етапи на експериментално и клинично проучване са нови медикаменти, които имат за цел стопиране на болестта в най-ранния й стадий. Те могат да бъдат прилагани само при лица, за които е сигурно, че е започнал този „патофизиологичен процес при БА”.  
     
    Големият напредък в диагностицирането на БА се дължи най-вече на т.нар. биомаркери, които са субстанции или симптоми, които могат да бъдат точно измерени в човешкото тяло – в кръвта и гръбначно-мозъчната течност, или чрез приложение на функционални и структурни невроизобразяващи методи (позитронна емисионна томография – PET и волуметричен MRI). Едната група маркери касаят съдържанието в ликвора на двата характерни патологични белтъка при БА – Aβ42 и tau протеина. Те са позитивни при снижението на Aβ42 и повишението на общия и хиперфосфорилиран tau протеин. При другата група маркери с РЕТ се оценява сниженият метаболизъм в темпоралния и париеталния мозъчен дял, а с MRI – се измерва степента на атрофия на темпоралната и медиопариеталната мозъчна кора.  
     
    Вече се приемат три различни стадии на БА:  
    1.   Предклинична БА (или „патофизиологичен процес при БА”), при която са налице само положителни биомаркери.  
    2.   Леко когнитивно нарушение, дължащо се на БА. При него се появяват за първи път клинични симптоми – дефицит в паметта и други когнитивни функции, които могат да се докажат със съответни тестове, но при които няма негативно повлияване на ежедневните дейности;  
    3.   Дементен стадий – БА, който се характеризира с промени в две или повече когнитивни системи и в поведението, повлияващ в различна степен ежедневните дейности и социалното общуване.  
     
    Диагностичните критерии за „патофизиологичен процес при БА” се базират на двата основни типа биомаркери:  
    1.   Маркери за амилоидно отлагане в главния мозък:  
  • снижение на Aβ42 в ликвора.  
  • данни от РЕТ за амилоиден депозит.  
     
    2.   Маркери за невродегенерация:  
  • повишение на общия и хиперфосфорилиран tau протеин в ликвора.  
  • снижен метаболизъм при РЕТ за темпоралния и париеталния кортекс.  
  • темпорална и медиопариетална корова атрофия, установена с волуметричен MRI.  
     
    Диагностичните критерии за ЛКН, дължащо се на БА включват:  
    1.   Изключване на пациенти с други причини за ЛКН – мозъчно-съдова болест, фронтотемпорална деменция и деменция с телца на Lewy.  
    2.   Наличие на прогресиращ ход на когнитивния дефицит.  
    3.   Включване на пациенти с генни мутации, свързани с фамилна БА с ранно начало (amyloid precursor protein, presenilin 1 и presenilin 2).  
     
    Новите диагностични критерии при дементния стадий на БА предлагат четири степени на вероятност:  
    1.   Вероятна БА;  
    2.   Вероятна БА с високо ниво на сигурност;  
    3.   Възможна БА;  
    4.   Вероятна или възможна БА, с доказателства за „патофизиологичен процес при БА”.  
     
    В заключение, използването на новите диагностични критерии дава възможност за по-лесно и сигурно разпознаване на лицата, страдащи от БА, особено когато дементният синдром е в най-ранния си стадий или т.нар. предклиничен. Лекото когнитивно нарушение е обект на интензивни клинични изследвания, както и на редица мултицентрови, рандомизирани и плацебо-контролирани терапевтични проучвания. Целта им е да се открият ефективни и безопасни за дълготрайна употреба медикаменти, които трябва да се прилагат възможно най-рано, за да се забави или да се спре развитието на дегенеративния процес на мозъчната кора. С най-важна стойност разбира се е да може да се постигне профилактика на високорисковите лица, т.е. тези, които са клинично здрави, но при които има вече белези на „патофизиологичен процес при БА”.  
     


Книгопис: 

1.   Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging–Alzheimer’s Association workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement, 2011, 7, 270-9. 1.  
2.   American Psychiatric Association, Committee on Nomenclature and Statistics. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd ed., revised. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1987.  
3.   American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. (DSM-IV), Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.  
4.   Berg, L., Morris, J.C. Diagnosis. In: Alzheimer’s Disease (R.D. Terry, R. Katzman, K.L. Bick, eds.), Raven Press, New York, 1994, 9-27.  
5.   Grober, E., Dickson, D., Sliwinski, M.J. Memory and mental status correlates of modified Braak staging. Neurobiol Aging, 1999, 20, 573-579.  
6.   Hof, P.R., Morrison, J.H. The cellular basis of cortical disconnection in Alzheimer's disease and related dementing conditions. In: Alzheimer’s Disease (R.D. Terry, R. Katzman, K.L. Bick, eds.), Raven Press, New York, 1994, 197-229.  
7.   Jack, CR Jr, Albert PS, Knopman DS, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging–Alzheimer’s Association workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement, 2011, 7, 257-62.  
8.   Kawas, C.H. Early clinical diagnosis: status of NINCDS-ARDA criteria. In: Alzheimer’s Disease, Current Research in Early Diagnosis (R.E. Becker, E. Giacobini, eds.), Taylor & Francis, New York, Bristol, Washington, London, 1990, 9-18.  
9.   McKhann, G., Drachman, D., Folstein, M., Katzman, R., Price, D., Stadlan, E.M. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology, 1984, 34, 939-944.  
10.   McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging–Alzheimer’s Association workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement, 2011, 7, 263-9.  
11.   Morris, J.C., Heyman, A., Mohs, R.C., Hughes, J.P., Van Belle, G., Fillenbaum, G., Mellits, E.D., Clark, C. and CERAD investigators. The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD). Part I. Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer’s disease. Neurology, 1989, 39, 1159-1165.  
12.   Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging–Alzheimer’s Association workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement, 2011, 7, 280-92.  
13.   Petersen, R.C., Doody, R., Kurz, A., Mohs, R.C., Morris, J.C., Rabins, P.V., Ritchie, K., Rossor, M., Thal, L., Winblad, B. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch. Neurol., 2001, 58, 1985-1992.