Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2014

Съвременни схващания за лечението на депресиите

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Емил Калудиев
Клиника по психиатри, ВМА - гр. София


Значението на депресивните състояния все повече се увеличава - от една страна, поради увеличаването на честотата им, от друга, поради повишаването на изискванията към целите на лечението с оглед постигане не само на „терапевтичен отговор”, т.е. редуциране на симптоматиката с 50-70%, а постигане на ремисия, т.е. пълно възстановяване на предболестно равнище и дори стабилизиране (recovery) за повече от 6 месеца.  
Добре известни са някои затруднения в лечението, свързани с възрастта, с придружаващи соматични заболявания, с протрахирани стресови ситуации или периоди в жизнения цикъл.  
 
Ще припомним основните характеристики на различните групи антидепресанти (АД), както и възможностите за усилване на тяхното действие, вкл. с немедикаментозни средства.  
 
Най-старата група антидепресанти са трицикличните, открити „погрешка” при търсенето на трициклични антипсихотици в ерата на хлорпромазина. Общото за тази група е едновременното въздействие върху серотониновата (5НТ) и норепинефринова (НЕ) обмяна в различна степен и съотношение при различните представители. Ентусиазмът от тяхното откриване е скоро попарен от изразените им странични явления – седация, повишаване на телесното тегло (антихистаминово действие), сухота в устата, замъглено виждане, задръжка на урина и запек (антихолинергично действие), ортостатизъм и замаяност (блокада на адренергичните рецептори), кома и гърчове поради въздействието върху ЦНС и аритмии, спиране на сърцето и смърт вследствие периферното въздействие върху сърцето. Освен чисто антидепресивното действие някои от тях имат ефект при ОКР, повечето имат антипаник ефект, както и ефикасност при невропатия и при синдрома на lowback pain.  
 
Друга група са инхибитори на моноаминооксидазата (МАОИ). Открити случайно, когато едно антитуберкулозно лекарство (ипрониазид) се оказало, че помага при съпътстваща туберкулозата депресия. Наред с него се разработват фенелзин, транилципромин и изокабоксазид, които оформят групата на необратимите МАОИ. Страхът от серотонинов синдром, дължащ се на тирамина, който се намира в някои отлежали сирена, в недопечено месо, риба, птици и соеви продукти, пречи на широката употреба на МАОИ. Този ефект се избягва при обратимите МАОИ и въпреки това употребата им е значително по-рядка.  
 
В съвременния арсенал от АД на първо място стоят шестте лекарствени продукта, формиращи групата на селективните инхибитори на серотониновия транспорт (СИСТ).  
 
•   Флуоксетин - инхибира НЕТ и притежава антагонистично действие върху серотониновия 2С рецептор (5НТ2С), което вероятно обуславя неговия ранен активиращ ефект. Антагонизмът на 5НТ2С го прави единствения СИСТ, одобрен за лечение на булимия.  
•   Сертралин - има слабо изразена инхибиция на допаминовия транспортер (ДАТ), което го прави подходящ за повишаване на енергията, мотивацията и концентрацията. Това от своя страна би могло да активира пристъпите при някои пациенти с паническо разстройство. Въздействието върху сигма1-рецепторите не е добре проучено, но се смята, че съдейства на анксиолитичното и антипсихотичното действие, което прави медикамента удобен при психотични депресии.  
•   Пароксетин има седиращ ефект в сравнение с другите СИСТ, което вероятно се дължи на слабото антихолинергично действие. Инхибирането на ензимна синтетаза на азотния оксид при внезапно прекъсване на пароксетин може да предизвиква симптоми на отнемане  акатизия, несвъртък, стомашно-чревни симптоми, замаяност.  
•   Флувоксамин - допълнителното въздействие върху сигма1-рецепторите дава възможност да се прилага при психотични депресии и в същото време е особено подходящ при лечение на ОКР и тревожност.  
•   Циталопрам е съставен от два енантиомера (R и S), всеки от които е огледален образ на другия. Има меко действие и малко странични явления. При по-високи дози, които имат потенциал за удължаване на QT-интервала, се налага повишено внимание. Отцепването на R-енантиомера, който се смята, че е носител на страничните явления, е довело до създаването на ново лекарство – есциталопрам, смятащ се за СИСТ с най-добра поносимост и с най-малко взаимодействия с други лекарствени продукти.  
 
По-нататъшното развитие на фармакотерапията, обоснована на моноаминовата хипотеза, води до разработка на групата SPARI – serotonin partial agonist/reuptake inhibitor с представител вилазодон, който предлага инхибиция на серотониновия обратен захват с частичен агонизъм към 5НТ1А. Подобен ефект се постига с добавяне на атипични антипсихотици към СИСТ.  
 
5НТ/НЕ инхибитори на обратния захват (SNRI) – мощно инхибиране на 5НТ-транспортер с различни степени на инхибиране на норепинефриновия. Областта, в която тези медикаменти несъмнено превъзхождат СИСТ, е лечението на синдромите с множествени болки, както и на вазомоторните симптоми преди менопауза. Инхибицията на НЕТ понижава нивото на допамин (ДА) в префронталната кора.  
 
•   Венлафаксин - степента на инхибиране на 5НТ- и на НЕ-реъптейк е дозозависима. Ефикасен е при голяма депресия, одобрен е за лечение на тревожни разстройства. Страничните явления, като гадене, потене и повишаване на артериалното налягане, са редуцирани при формата с удължено освобождаване.  
•   Дезвенлафаксин – активен метаболит на венлафаксин, който има по-силно изразена инхибиция на НЕТ. Обикновено след прилагане на венлафаксин плазменото му ниво е около половината на това на дезвенлафаксин. Последният е особено ефикасен при вазомоторните симптоми около менопауза.  
•   Дулоксетин – има малко по-мощно действие върху серотониновия транспортер, отколкото върху норепинефриновия. Освен антидепресивен той има мощен противоболков ефект, а повлияването на когнитивните симптоми при депресия вероятно се дължи на допаминовото въздействие в префронталния кортекс.  
•   Милнаципран се отличава с по-мощно действие върху НЕТ, което го прави особено полезен при хронична болка, фибромиалгия и при хронична невропатия. Има активен енантиомер – левомилнаципран, който е в стадий на клинични проучвания.  
 
Единствен засега представител на НЕ/ДА реъптейк инхибитори (NDRI) е бупропион. Основната хипотеза е, че той иинхибира обратния захват както на ДАТ, така и на НЕТ. Множество активни метаболити, някои от които по-мощни НЕ-инхибитори, отколкото самия бупропион, са също така концентрирани в мозъка. Интересното при бупропион е, че за разлика от СИСТ, които блокират 80-90% от транспортера, тук изследвания с ПЕТ-скенер показват не повече от 20-30% заетост на ДАТ в стриатума при терапевтични дози на бупропион. В терапевтични дози подобрява усещането на щастие, радост, удоволствие, ентусиазъм и увереност в себе си. Добро средство е срещу никотинова зависимост.  
 
В групата на селективни инхибитори на обратния захват на НЕ е ребоксетин, а в САЩ – атомоксетин. Както вече споменахме, инхибицията на НЕТ не само повишава НЕ, но също и нивата на ДА в префронталната кора. Освен при депресивни състояния тези медикаменти са подходящи и при ADHD при възрастни.  
 
Агомелатин е съвсем нов тип молекула, разработена според хипотезата, че при депресия съществува отсрочване във времето на фазите сън-бодърстване, температурата, секрецията на кортизол, както и на мелатониновата секреция. Нарушени са и други денонощни ритми, вкючващи редукция на BDNF (brain-derived neurotrophic factor) и неврогенезата, които нормално са най-високи през нощта. Десинхронизацията на биологичните процеси е толкова изразена при депресия, че тя може да бъде определена като циркадна болест. Оказва се, че някои фармакологични механизми, а именно мелатонергични в съчетание с моноаминергични, могат да ресинхронизират циркадните ритми при депресия. Агомелатин е агонист на мелатонин1 (МТ1) и мелатонин2 (МТ2) рецептори и антагонист на 5НТ2С рецептори. 5НТ2С рецепторите са локализирани не само в raphe и в префронталната кора, където регулират освобождаването на ДА и НЕ, а също и в nucleus suprachiasmatic (SCN) на хипоталамуса, където взаимодействат с мелатониновите рецептори.  
 
В групата на норадреналинови и специфични серотонергични агенти (NaSSA), основният представител е миртазапин. Тук механизмът на действие е блокиране на алфа2-адренергичния пресинтаптичен рецептор, чрез което се увеличава НЕ-невротрансмисията. Блокирайки същите рецептори в 5ХТ-неврони (т.нар. хетерорецептори), увеличава 5НТ-невротрансмисията. Също така, миртазапин блокира 5НТ2А, 5НТ2С и 5НТ3 рецепторите. Клиничният ефект е седация и подобряване на съня.  
 
Следващата група е на 5ХТ антагонист и реъптейк инхибитори (SARI). Тук основният медикамент, който действа чрез блокиране на 2А и 2С рецептори, както и обратния захват на 5ХТ, е тразодон. Друг представител е нефазодон, при който действието върху 5НТ2А е значително по-силно, а върху 5НТ2С и върху СЕТ е значително по-слабо, но той, макар и рядко, показва чернодробна токсичност. Характерен за тразодон е дозозависимият ефект - при 50 до 100 mg има сънотворно действие, а при дози над 150 mg – антидепресивно. Като странични явления може да има седация и през деня вследствие на антихистаминовите свойства, а блокадата на алфа1-НЕ рецептори може да предизвика и замайване, и хипотензия.  
 


УСИЛВАЩИ АНТИДЕПРЕСИВНОТО ДЕЙСТВИЕ СРЕДСТВА  

Добавката на фолиева киселина или нейни метаболити се превръща във важен регулатор на един ко-фактор за синтезата на моноаминовите невротрансмитери, който се нарича тетрахидробиоптерин. Този ко-фактор посредством тирозинхидроксилаза води до производство на допамин и норепинефрин, а чрез триптофанхидроксирлазата – до серотонин.  
 
Атипични антипсихотици (оланзапин и кветиапин) чрез съучастие в серотониновата обмяна подпомагат действието на СИСТ.  
 
Други медикаментозни възможности са литий и S-аденозилметионин, който е директният метилов донор за метилиращите реакции.  
 
Тирeоидни хормони, особено при болести на щитовидната жлеза, могат да бъдат важен допълнителен фактор за усилване на антидепресивното действие.  
 
Немедикаментозни апаратни методи:  
•   Електроконвулсивната терапия е класическа лечебна форма за стимулиране на мозъка при депресии. Тя е наложителна при състояния с висок риск от самоубийство или психотични и следродови депресии. Механизмът е все още неизяснен, но се смята, че мобилизира невротрансмитерите чрез предизвикания гърч.  
•   Транскраниална магнитна стимулация - с малък електромагнит се въздейства върху определени участъци на дорзолатералната префронтална кора, което предизвиква отделяне на моноамини.  
•   Дълбока мозъчна стимулация – експериментално лечение за тежките и резистентни форми на депресия. Първоначално ефективността е доказана при лечение на моторните усложнения на паркинсоновата болест. Пулсовият генератор, захранван от батерия, се имплантира в гръдния кош, един или два проводника се прокарват под скалпа и после – в мозъка, като електродът изпраща дозирани импулси в областта на префронталната кора.  
•   Психотерапията като епигенетично „лекарство”, тъй като може да предизвика епигенетични промени в мозъчните пътища, повлияващи обработката на информацията в лошо функциониращите неврони. Най-добри резултати се сочат от когнитивно-поведенческа и интерперсонална терапия. Като самостоятелно средство може да се прилага само при леки до средно изразени депресивни състояния, но комбинацията с антидепресанти е значително по-ефективна.  
 
Как да изберем антидепресант?  
За съжаление липсват достатъчно доказателства за превъзходството на един над друг медикамент и остава само общата препоръка, че ако първият избор има трудно поносими странични явления, трябва да се смени с друг, а когато има частичен отговор, трябва да се увеличи дозата или да се добави втори медикамент. Установено е, че колкото повече промени се налагат, толкова по-лоша е прогнозата за хода на заболяването.