Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2015

Комбинирана антихипертензивна терапия

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Е. Трендафилова
МБАЛ „НКБ” – гр. София


Според СЗО хипертонията е най-честата предотвратима причина за смърт. Артериалната хипертония (АХ) е сериозен здравен, икономически и социален проблем и въпреки нарастващия интерес към заболяването и увеличаващия се брой медикаменти за лечението ѝ, контролът на артериалното налягане (АН) в световен мащаб е все още незадоволителен. В наскоро публикувано епидемиологично проучване честотата на хипертонията в общата популация в САЩ е 30.4% (66.9 млн.), като 46.5% от пациентите са с контролирано АН[1]. В субанализ на артериалната хипертония в мащабното епидемиологично проучване PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology), проведено в 17 страни на 5 континента и включващо над 140 000 пациенти, честотата на АХ е 40.7%, а с контролирана АХ са само 13.1% от болните[2]. Предвижда се през 2025 г. болните с АХ в световен мащаб да нараснат до 1.56 милиарда, т.е. увеличение с близо 60%[3], като успоредно с това се увеличава и делът на възрастните хора с АХ.
Съществува ясна корелация между АХ и сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Мета-анализ върху големи проучвания с различни антихипертензивни медикаменти показва, че рискът от сърдечно-съдови усложнения и смърт започва при артериалното налягане (АН) 115/75 и за всяко увеличаване на систолното АН с 20 mmHg се удвоява[4]. От множеството клинични проучвания и мета-анализи[5,6,7,8,9,10] знаем, че всички класове антихипертензивни медикаменти намаляват свързаната с АХ заболеваемост и смъртност в еднаква степен при еднакво понижение на АН, като контролът на АН е по-важен от избора на медикамент. Монотерапията е неефективна за достигане на таргетни стойности при високорискови пациенти или високостепенна АХ. Някои групи медикаменти може би имат и специфични протективни ефекти, напр. калциевите антагонисти по отношение на мозъчен инсулт, АСЕ-инхибитори по отношение на коронарна болест, бета-блокери скоро след миокарден инфаркт[4]. Лечението на АХ не само намалява сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост, но и забавя прогресията на хипертонията – само 0.7% от болните с активна терапия преминават в по-тежка степен на АХ срещу 11.2% от болните с плацебо, активната терапия води до редукция на релативния риск от левокамерна хипертрофия и сърдечна недостатъчност съответно с 35% и 52%[11].

Имаме ли нужда от комбинирана антихипертензивна терапия?

Както е известно АН се определя от системното съдово съпротивление и сърдечния дебит, който е функция на ударния обем и сърдечната честота, като тези параметри се контролират от множество невро-хуморални системи, които при АХ са в различна степен на дисрегулация. В патогенезата на АХ участват различни механизми в сложни съчетания помежду си при различните пациенти, което изисква и повлияването им на различни нива и предполага комбинирана антихипертензивна терапия. Монотерапията е широкоразпространен метод за начално лечение на АХ, но проучвания и регистри сочат, че тя е достатъчна за постигане на таргетните стойности на АН при много малка част от пациентите. Всъщност в повечето големи рандомизирани проучвания са използвани средно два антихипертензивни медикамента (Фиг. 1). 

Фиг. 1. В повечето клинични проучвания за постигане на таргетните стойности на систолно артериално налягане са използвани >2 медикамента.

Например в проучването ASCOT - BPLA 9 от 10 болни са постигнали стойности на АН под 140/90 с комбинация на две или повече лекарства[6].
Съгласно последното Европейско ръководство за лечение на АХ[9] комбинираната терапия се предпочита като начална стратегия при пациенти с висок СС риск и/или с високостепенна АХ – Фиг. 2.

Фиг. 2.  Алгоритъм за лечение на АХ.

 

При неуспех от начална монотерапия също се предпочита преминаването към комбинирана терапия. Проучвания показват, че използването на комбинирана терапия води до 5 пъти по-голямо намаление на АН от удвояването на началната доза при монотерапия[12].
Започването на АХ терапия с комбинация от медикаменти има предимства – в ретроспективен анализ са оценени 1 762 болни, като при пациентите, при които е стартирана комбинирана терапия, е налице по-бързо понижение на АН и по-ниска честота на сърдечно-съдови събития отколкото при начална монотерапия[13]. Според мета-анализ на 354 рандомизирани проучвания с антихипертензивни медикаменти[14] комбинираната терапия с ниски дози постига по-добра ефикасност и е с много по-добра поносимост от монотерапията в стандартна доза, като този извод важи и за петте основни класа антихипертензивни лекарства. Потвърждава се по-голямата редукция на сърдечно-съдови събития за по-голямо намаление на АН.

 

Кои комбинации са предпочитани?

При избора на антихипертензивна терапия се ръководим от сърдечно-съдовия рисков профил на пациента, неговата коморбидност, наличието или не на увреда на таргетни органи, съпътстваща терапия и възможните лекарствени взаимодействия, поносимостта на терапията и цената[9,10]. За лечение на АХ са одобрени медикаменти от 11 различни класа и повечето от тях имат адитивен ефект по отношение редукция на АН и предпазване от увреда на таргетни органи. Предпочита се комбинацията на медикаменти с адитивен антихипертензивен ефект и неутрализиране на страничните ефекти чрез фармакодинамични взаимодействия и/или чрез намаляване на дозите в комбинацията.
В основата на повечето антихипертензивни комбинации стоят блокерите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), тъй като в основата на целия сърдечно-съдов континуум лежи свръхактивацията на ангиотензин ІІ. РААС блокерите най-често се комбинират с диуретици или калциеви антагонисти. В международните препоръки за лечение на артериална хипертония АСЕ-инхибиторите и ангиотензин рецепторни блокери (АРБ) са равнопоставени[9,10]. В мета-анализ на проучвания за лечение на АХ, включващ над 400 000 пациенти, съпричастността към терапията с АРБ е най-голяма[15], този клас медикаменти осигурява най-добра регресия на левокамерната хипертрофия[16] и честотата на медикаментозно-индуциран диабет е най-ниска сред лекуваните с АРБ[17]. АРБ показват еднакъв кардиопротективен ефект с АСЕ-инхибиторите съгласно мета-анализ на 13 проучвания с 80 594 болни с атеросклероза или висок риск от атеросклероза, с проследяване поне 12 месеца[18]. РААС блокерите намаляват комбинирания показател от сърдечно-съдова смъртност, нефатален МИ и нефатален инсулт с 11% - OR 0.89 (СІ 0.85-0.93). При пациенти с изходно АН <130 mmHg комбинираният показател е намален с 16% (95% СІ 10-23%), а общата смъртност с 11% - OR 0.89 (СІ 0.85-0.93). Ефектът е налице независимо от наличието на сигурните индикации за приложение на РААС блокери: сърдечна недостатъчност (OR 0.81, CI 0.75-0.88) или захарен диабет (OR 0.79, CI 0.70-0.89). Мета-анализът показа еквивалентност на АСЕ-инхибиторите и АРБ по отношение редукция на обща и сърдечно-съдова смъртност, инфаркт и инсулт.
Съгласно Европейските препоръки[8] има препоръчителни, по-рядко използвани и забранени комбинации – Фиг. 3.

Фиг. 3. Възможни антихипертензивни комбинации.

 

Принципно повечето комбинации са разрешени, единствената забранена комбинация е АРБ и АСЕ-І, защото в няколко клинични проучвания се доказа липсата на допълнителна полза (антихипертензивен ефект или намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност), но е налице повишаване на сериозните странични ефекти – хиперкалиемия, тежка хипотония, влошаване на бъбречната функция. Същото се отнася и за комбинирането на АСЕ-І/АРБ с директен ренинов инхибитор.
Предпочитаните комбинации включват РААС блокер, диуретик и калциев антагонист, като са възможни двойни и тройна комбинации. Множество проучвания подкрепят тези комбинации[6,7,8,9,19,20].

Комбинацията РААС блокер и диуретик е с доказан адитивен антихипертензивен ефект, като РААС блокерите увеличават натриуретичния ефект на диуретиците, предизвиканата от диуретиците стимулация на РААС се компенсира от РААС блокера, а неблагоприятните ефекти на диуретиците върху К+ се компенсират от АСЕ-І/ ARB. Тази комбинация е предпочитана при пациенти със сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, афроамериканци, след инсулт.

Комбинацията РААС блокер и калциев антагонист е с доказан адитивен антихипертензивен ефект, метаболитно неутрална е, чрез артериоларната дилатация от РААС блокера се минимизира честотата на периферните отоци, дължаща се на венодилатацията от калциевите антагонисти. Предпочита се при пациенти с висок риск от развитие на диабет, с метаболитен синдром, пациенти след инсулт, пациенти с коронарна болест и непоносимост към бета-блокери, болни с изолирана систолна хипертония, с периферна артериална болест.

Комбинацията от бета-блокер (ББ) и диуретик, макар и по-рядко използвана, има своето приложение – тя е с доказан адитивен антихипертензивен ефект, намалението на натриурезата от бета-блокера се компенсира от диуретика, а стимулацията на РААС (от диуретика) се компенсира от ББ. Поради еднопосочни странични ефекти (неблагоприятен метаболитен профил) тази комбинация трябва да се избягва при пациенти с метаболитен синдром или висок риск от развитие на диабет, като това не се отнася до ББ с вазодилатиращи ефекти (карведилол и небиволол). Проучвания и мета-анализи[14] показаха, че ниските дози диуретик във фиксираните комбинации практически нямат неблагоприятен метаболитен ефект, а практиката показва, че голяма част от болните с АХ имат други индикации за лечение с ББ – ангина пекторис, преживян миокарден инфаркт, ЛК систолна дисфункция и/или сърдечна недостатъчност, надкамерни и камерни аритмии.

Добавянето на трети медикамент към наличните двойни комбинации показва допълнителен адитивен антихипертензивен ефект – напр. добавянето на амлодипин към фиксираната комбинация валсартан/хидрохротиазид е свързано с допълнителна редукция на систолното АН от 10.5 mmHg, а добавянето на хидрохротиазид към фиксираната комбинация амлодипин/валсартан води до допълнителна редукция на систолното АН от 10.8 mmHg[21].
Според епидемиологично проучване, проведено в България през 2003 г. сред 1 326 лекари (ОПЛ, амбулаторни и болнични специалисти по кардиология), анализиращо лечението на 203 690 болни с АХ (в 47% са налице увреждания на таргетни органи), честотата на предписване на комбинирана терапия е ниска, като най-често използваната е АСЕ-инхибитор/диуретик – само в 38% от пациентите, следва комбинацията РААС блокер с калциев антагонист в 16.2% и клонидин с диуретик в 8.8%, около 20% от болните се лекуват с ББ[22].

 

Фиксирани или свободни комбинации?   

Проучването ACCOMPLISH е първото проучване, което сравнява 2 терапии с комбинации в една таблетка (97% от пациентите са получавали ≥1 АХ медикамент; 74% са получавали ≥2 АХ медикаменти) и показа, че комбинираната терапия в една таблетка осигурява много добър антихипертензивен контрол, като комбинацията от АСЕ-инхибитор и калциев антагонист има по-добър кардиопротективен ефект от комбинацията АСЕ-и и диуретик[19]. Фиксираните антихипертензивни комбинации осигуряват добра съпричастност и постоянство на терапията, по-добра ефективност, поносимост и са икономически по-изгодни[23]. Мета-анализ на 15 клинични проучвания с около 33 000 пациенти показа, че фиксираните комбинации подобряват сигнификантно съпричастността към лечението с възможност за по-добър контрол на АН и по-малко странични ефекти[24]. Липсата на съпричастност и постоянство е пренебрегван рисков фактор – известно е, че в края на втората година след започване на антихипертензивната терапия едва 50% от пациентите продължават да я приемат[25]. Лошата съпричастност към терапията води до лош клиничен изход – в ретроспективен анализ на 11 532 болни с диабет, липсата на съпричастност води до увеличение на хоспитализациите с 58% и на смъртността с 81%[26]. Придържането към терапията според анализ на 37 154 болни с атеросклероза от REACH регистър, проследени 4 години за постоянство към терапията с антиагреганти, антихипертензивни медикаменти и статини, води до значимо по-добра преживяемост, като броят на болните, които трябва да се лекуват за 4 години, за да се избегне един фатален сърдечно-съдов инцидент, е само 25[27]. В мета-анализ с 1 978 919 болни съпричастността към антихипертензивната терапия намалява с 20% риска от сърдечно-съдово заболяване и това е валидно за всички основни класове антихипертензивни медикаменти[28].

В заключение: контролът на хипертонията остава субоптимален и е проблем в световен мащаб. Често са необходими няколко медикамента за достигане на таргетни стойности на АН. Комбинираната антихипертензивна терапия води до по-бързо и по-изразено намаляване на АН, по-голяма честота на постигане на прицелните нива на АН, до сигнификантна редукция на сърдечно-съдовия риск, като при това подходящото комбиниране на медикаментите намалява или атенюира страничните им ефекти. Изборът на комбинирана терапия изисква индивидуален подход съобразно клиничните характеристики на пациента. Фиксираните комбинации в една таблетка имат клинични и икономически предимства и се предпочитат пред свободните комбинации.

 

Книгопис:

  1. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). Vital Signs: Awareness and Treatment of Uncontrolled Hypertension Among Adults — United States, 2003-2010. 2012, September 7, 61 (35); 703-709.
  2. Chow C. et al. Prevalence, Awareness, Treatment, and Control of Hypertension in Rural and Urban Communities in High-, Middle-, and Low-Income Countries. JAMA. 2013;310(9):1-10.
  3. Kerney P. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217-223.
  4. Lewington S. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-1913.
  5. Bakris G. et al. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116 (5A):30S-8.
  6. Dahlöf В. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
  7. Jamerson К. et al. Exceptional early blood pressure control rates: the ACCOMPLISH trial. Blood Press 2007;16:80-86.
  8. Jamerson К. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.
  9. Mancia G. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2013;34:2159-2219.
  10. James P. et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520.
  11. Moser M. and Hebert P. Prevention of disease progression, left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. J Am Coll Cardiol 1996;27:1214–1218.
  12. Wald D. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: 290-300.
  13. Gradman A. et al. Cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension 2013; 61:309-318.
  14. Law М. et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. bmj 2003;326:1427.
  15. Corrrao G. et al. Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newly-treated patients: a population-based study in Italy. J Hypertens 2008;26:819-824.
  16. Klingbeil A. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003 Jul;115(1):41-46.
  17. Elliott W. and Meyer P. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-207.
  18. McAlister F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers are beneficial in normotensive atherosclerotic patients: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J (2012) 33, 505-514.
  19. Dahlöf B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003.
  20. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997.
  21. Braun et al. Poster presented at the Congress of the German Society for Internal Medicine, April 2009, Wiesbaden, Germany.
  22. B. Georgiev et al. J Hypert. 2005 B. Georgiev, N. Gotcheva, N. Penkov, V. Baytcheva, Il. Tomov: The use of ACE-inhibitors and angiotensin-II-antagonists in outpatient practice J. Hypertension, 2004, vol 22, suppl 1, S210
  23. Burnier M. et al. Medication adherence and persistence as the cornerstone of effective antihypertensive therapy. Am J Hypertens 2006;19:1190-1196.
  24. Gupta A. et al. Compliance, safety and effectiveness of fixed dose combinations of antihypertensive agents: a metaanalysis. Hypertension 2010; 55: 399-407.
  25. Van Wijk B. et al. Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs. J Hypertens 2005;23:2101-2107.
  26. Ho P. et al. Effect of medication nonadherence on hospitalization and mortality among patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med 2006;166:1836-1841.
  27. Kunbhani D. et al. Adherence to Secondary Prevention Medications and Four-year Outcomes in Outpatients with Atherosclerosis. Am J Med 2013;126:693-700.
  28. Chowdhury R. et al. Adherence to cardiovascular therapy: a meta-analysis of prevalence and clinical consequences. Eur Heart J 2013;34:2940-2948.