Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2015

Нитратите повече от симптоматично лечение?

виж като PDF
Текст A




Нитратите са донор на NO (азотен оксид)[2]. NO има време на полуживот само няколко секунди (t½=3-5 sec) и принципът му на действие е описан едва през 1987 г.[2]
NO е един от най-мощните естествени вазодилататори[2].Освобождавайки NO, всички нитрати действат идентично на EDRF (endothelium-derived relaxing factor) и независимо от наличието на интактен ендотел[2]. Нитратите (NO) имат дилатиращ ефект и при увредени съдове, които не могат да произвеждат EDRF[2].

Oсновните свойства на ISDN, на един от най-често използваните нитрати (isosorbide dinitrate), са обобщени по-долу:

 

Фармакодинамични свойства

  • ISDN води до релаксация на съдовата гладка мускулатура, като по този начин предизвиква вазодилатация[2,3].
  • Дилатира венозните съдове и намалява преднатоварването[3].
  • Намалява следнатоварването с действието си върху артериалните, а в по-високи дози - и артериоларните съдове[3].
  • Дилатира коронарните съдове и подобрява снабдяването на миокарда с кислород[3,4].
  • ISDN понижава лявовентрикуларното крайно диастолно налягане, преднатоварването, следнатоварването и съдовото съпротивление, като по този начин намалява кислородната консумация и повишава притока на кислород към миокарда[3,4].

 

Фармакокинетични свойства

Чрез ензимно денитриране ISDN се биотрансформира до фармакологично активните метаболити IS-2-N (isosorbide-2-mononitrate) и IS-5-N (isosorbide-5-mononitrate)[5].
IS-2-N и IS-5-N са вазодилататори, които достигат високи плазмени концентрации (основно IS-5-N) и спомагат фармакологичното действие на ISDN[5,6].
Относителната бионаличност на ISDN във форма с удължено освобождаване надвишава 80%, в сравнение със стандартните таблетки[7,8].
Началото на действие на ISDN, приложен перорално, е след 15-30 минути. Максимален ефект се постига средно след около 1 час, а продължителността на действие в зависимост от лекарствената форма и дозата е 4-12 часа[9].

 

Хемодинамични ефекти

ISDN* понижава значително средното пулмо-артериално налягане със 7.5% на 4-тия час и 9% на 8-мия час (p<0.05 спрямо placebo)[10].
ISDN* намалява значително пулмо-артериалното диастолно налягане на 4-ия, 6-ия и 8-мия час, в сравнение с placebo. Максималното му понижение е на 8-мия час с 18% (p<0.001)[10].
ISDN* понижава прогресивно пулмо-капилярното вклинено налягане. В сравнение с контролните стойности, понижението е статистически значимо още на първия час (23%; p<0.001) и достига своя максимум от 30% на 2-ия час (p<0.001). Пулмо-капилярното вклинено налягане остава ниско и достига плато (27%) до 8-мия час (p<0.01)[10].

*ISDN: 40 mg isosorbide dinitrate с удължено освобождаване.

 

Антиисхемични ефекти

ISDN притежава антиисхемични ефекти, които се демонстрират електрокардиографски с промяна в депресията на ST-сегмента. Значително по-малка депресия на ST-сегмента се отчита 2 и 6 часа след приложението на ISDN, спрямо контроли (p<0.01 продължителността на изследваните интервали при контроли, на втори, както и на шести час е идентична)[11].
ISDN редуцира значително ангинозните пристъпи, в сравнение с placebo. В сравнение с контролен период, седмичната честота на отчетените ангинозни пристъпи намалява с 91% при симптоматични пациенти приемащи isosorbide dinitrate и само с 41% при пациенти, получaващи placebo (p<0.01)[11].
ISDN увеличава значително продължителността на многостепенен тредмил тест спрямо контроли. Промяната е от 310.8±36.8 до 388.5±41.5 секунди (p<0.01) на 2-ия час и от 301.8±30.5 до 372.8±36.2 секунди (p <0.01) на 6-ия час след приложението на ISDN[11].

 

Антиагрегантни ефекти

ISDN и IS-2-MN инхибират значимо АДФ (аденозин-дифосфат) и адреналин индуцирана тромбоцитна агрегация (p<0.05) в дози по-високи от 10-7м[12].
IS-2-MN е по-ефикасен от ISDN по отношение инхибиране на тромбоцитната агрегация и намаляване производството на тромбоксан B2 след АДФ (минимална ефективна концентрация: 10-7м) и адреналин (минимална ефективна концентрация: 10-6м) инициирана тромбоцитна агрегация[12].
IS-5-MN е най-малко ефективното от трите съединения (ISDN, IS-2-MN и IS-5-MN), практически e неактивно в концентарации достижими in vivo[12].
Съществува синергизъм между свойствата на ISDN и простациклин. В дози от 10-4 до 10-6м ISDN намалява IC50* за простациклин от 2.7±1.2 до 0.36±0.2 nм[12].

*IC50: концентрация на простациклин, необходима за инхибиране на тромбоцитната агрегация наполовина.

 

Други ефекти

NO инхибира тромбоцитната адхезия към съдовия ендотел[13].
NO потиска стимулиращите растежа въздействия на норепинефрина в сърдечни миоцити и фибробласти[14].
NO потиска митогенезата и пролиферацията на съдови гладкомускулни клетки[15].
Продължителният прием на нитрати след инфаркт има ефект върху левокамерното ремоделиране: ефективно намалява левокамерното натоварване, предпазва миокарда от изтъняване в зоната на инфаркта и от по-нататъшното му разпространение, редуцира камерната дилатация и увеличението на масата[16].

 

Защо и как трябва да се използват в наши дни?

Причини за използването на нитрати като основно медикаментозно лечение при пациенти с исхемична болест на сърцето могат да бъдат[17].

  • -Високоефикасни са при ангина пекторис и безсимптомна (тиха) миокардна исхемия.
  • -Намаляват преднатоварването чрез венодилатация, което е полезно в допълнение и при застойна сърдечна недостатъчност.
  • -Дилатират коронарните артерии в престенотичните, стенотичните и постстенотичните сегменти и подобряват колатералния кръвоток.
  • -Хомогенизират дисбаланса в кръвотока на миокарда.
  • -Демонстрират антитромбоцитни ефекти.
  • -Нитратите са физиологични заместители на EDRF при ендотелна дисфункция.
  • -Имат минимални нежелани лекарствени реакции.
  • -Лечението с нитрати е свързано с ниски разходи.
  • -Предотвратяване развитието на нитратен толеранс.

Общоприето е, че са необходими ежедневни ниско-нитратни интервали, за да се избегне развитието на толерантност[17].
Установено е, че двукратният прием на ISDN 20 mg в 08:00 и 13:00 часа ефективно предотвратява развитието на толеранс. Приемането на 30 mg ISDN в 07:00, 12:00 и 17:00 часа също не води до привикване[17].

 

Пероралните нитрати: повече от симптоматично лечение при коронарно артериално заболяване?

Нитратите са ефективни антиангинозни и антиисхемични агенти, чиято сигурност е известна отдавна[18].
В допълнение към подобряването на симптомите при пациенти с хронично коронарно артериално заболяване, тези средства намаляват и миокардната исхемия при пациенти със стабилна и нестабилна стенокардия[18].
След прекаран инфаркт на миокарда, нитратите са ефективни за облекчаване на белодробната конгестия, за лечение на повишено кръвно налягане и остра левокамерна недостатъчност[18].
Mногото проучвания проведени с перорални нитрати при лечение на коронарна болест на сърцето и сърдечна недостатъчност ясно подчертават, че тези лекарства са сигурни и имат повече от симптоматична роля в лечението на пациенти с остра и хронична исхемична болест на сърцето, в резултат на коронарно артериално заболяване[18].

 

Книгопис:

1. Schwemmer M, Bassenge E. New approaches to overcome tolerance to nitrates. Cardiovasc Drugs Ther. 2003 Mar;17(2):159-73.
2. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA. 1987 Dec;84(24):9265-9.
3. Abrams J. Vasodilator therapy for chronic congestive heart failure. JAMA. 1985 Dec 6;254(21):3070-4.
4. Schartl M, Dougherty C, Rutsch W, Schmutzler H. Hemodynamic effects of molsidomine, isosorbide dinitrate, and nifedipine at rest and during exercise. Am Heart J. 1985 Mar;109(3 Pt 2):649-53.
5. Chasseaud LF, Down WH, Grundy RK. Concentrations of the vasodilator isosorbide dinitrate and its metabolites in the blood of human subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1975 Apr 4;8(3-4):157-60.
6. Bogaert MG. Clinical pharmacokinetics of nitrates. Cardiovasc Drugs Ther. 1994 Oct;8(5):693-9.
7. Assinder DF, Chasseaud LF, Taylor T. Plasma isosorbide dinitrate concentrations in human subjects after administration of standard and sustained-release formulations. J Pharm Sci. 1977 Jun;66(6):775-8.
8. Taylor T, Chasseaud LF, Major RM, Leaf FC, Bonn R, Darragh A, Lambe RF. Bioequivalence of a sustained-release isosorbide dinitrate formulation at steady-state. Biopharm Drug Dispos. 1985 Apr-Jun;6(2):119-29.
9. Corwin S, Reiffel JA. Nitrate therapy for angina pectoris. Current concepts about mechanism of action and evaluation of currently available preparations. Arch Intern Med. 1985 Mar;145(3):538-43.
10. Dubourg O, Gueret P, Ferrier A, Farcot JC, Terdjman M, Rigaud M, Beaumont D, Bardet J, Bourdarias JP. Controlled, eight-hour haemodynamic study of a sustained-release formulation of isosorbide dinitrate in moderate left ventricular failure. Eur J Clin Pharmacol. 1984;27(3):259-63.
11. Lee G, Mason DT, Amsterdam EA, Miller RR, DeMaria AN. Antianginal efficacy of oral therapy with isosorbide dinitrate capsules. Prolonged benefit shown by exercise testing in patients with ischemic heart disease. Chest. 1978 Mar;73(3):327-32.
12. De Caterina R, Giannessi D, Mazzone A, Bernini W. Mechanisms for the in vivo antiplatelet effects of isosorbide dinitrate. Eur Heart J. 1988 Jan; 9 Suppl A:45-9.
13. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium. Lancet. 1987 Nov 7;2(8567):1057-8.
14. Calderone A, Thaik CM, Takahashi N, Chang DL, Colucci WS. Nitric oxide, atrial natriuretic peptide, and cyclic GMP inhibit the growth-promoting effects of norepinephrine in cardiac myocytes and fibroblasts. J Clin Invest. 1998 Feb 15;101(4):812-8.
15. Garg UC, Hassid A. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1989 May;83(5):1774-7.
16. Jugdutt BI, Khan MI. Effect of prolonged nitrate therapy on left ventricular remodeling after canine acute myocardial infarction. Circulation. 1994 May;89(5):2297-307.
17. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Current status of the clinical usefulness of nitroglycerin, isosorbide dinitrate and isosorbide-5-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38 Suppl 1:S35-51.
18. Thadani U. Oral nitrates: more than symptomatic therapy in coronary artery disease? Cardiovasc Drugs Ther. 1997 May;11 Suppl 1:213-8.