Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2015

SGLT2 инхибиторите – нови възможности в лечението на захарен диабет тип 2

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ж. Геренова, д-р Захари Никитов
Клиника по Ендокринология, МБАЛ „Проф. Ст. Киркович”, гр. Стара Загора


Захарен диабет тип 2 е заболяване с прогресиращ ход поради намаляване във времето на бета-клетъчната функция, което е причина болшинството глюкозопонижаващи медикаменти да са с лимитирани възможности за контрол на кръвнозахарните нива. Това обяснява все по-големия интерес към нови терапевтични възможности, каквато е SGLT2 инхибицията. Блокирането на SGLT2 рецепторите води до понижаване на кръвната захар чрез увеличаване на глюкозурията. Този механизъм на действие е директен, не зависи от функцията на бета клетката и инсулиновата резистентност. Поради различните механизми на въздействие върху кръвнозахарните нива, комбинирането на SGLT2 инхибиторите с медикаментите по друг начин, регулиращи глюкозната хомеостаза, открива нови хоризонти в лечението на пациентите със захарен диабет.

Въведение

Захарният диабет тип 2 (ЗД тип 2) представлява дисрегулация на глюкозната хомеостаза, която се характеризира с персистираща хипергликемия, резултат на нарушена бета клетъчна функция и инсулинова резистентност.
Според СЗО повече от 347 млн. души боледуват от захарен диабет, като огромната част от тях са със ЗД тип 2. През 2012 г. 4.8 млн. са загинали от захарен диабет и са похарчени 471 млрд. долара за лечение на диабетно болните. Средната продължителност на живота на диабетиците е с 10 год. по-малка отколкото на останалата популация и въпреки множеството варианти за лечението му, ЗД тип 2 остава състояние изискващо нови по-ефективни терапевтични подходи.
Заболяването е прогресиращо и пациентите често се нуждаят от комбинация от два, три и повече медикаменти, с цел да се постигне и поддържа добър контрол върху кръвната захар.
Нормално кръвно захарните нива се поддържат в тесни граници с участието на черния дроб, панкреаса, мускулите, бъбреците, мастната тъкан и гастроинтестиналния тракт, като глюкозните транспортери, принадлежащи към GLUT фамилията и тази на натриево-глюкозните котранспортери (SGLT) играят ключова роля за това. В бъбреците SGLT1 и SGLT2 са отговорни за активната реабсорбция на глюкозата в проксималните тубули. SGLT1 са представени също в тънките черва, където са отговорни за глюкозната резорбция в гастроинтестиналния тракт, докато SGLT2 се откриват основно в бъбрека.

 

Роля на бъбрека в глюкозната хомеостаза

Бъбреците нормално филтрират средно около 180 g глюкоза от плазмата всеки ден и почти цялото количество се реабсорбира в проксималния тубул. Тази система е високоефективна. При здрави по-малко от 0.5 g глюкоза дневно се губи чрез бъбреците. Около 90% от реабсорбцията се осъществява в проксималното извито каналче с помощта на SGLT 2, а останалите 10% се реабсорбират в правия сегмент на проксималния тубул чрез SGLT 1 (Фиг. 1). Важно е да се отбележи, че SGLT 2 са контранспортери с нисък афинитет, но с висок капацитет да транспортират глюкозата, докато обратно SGLT 1 са с висок афинитет, но нисък капацитет.

SGLT транспортират глюкозата и натрия от тубулния лумен в цитоплазмата на тубулните клетки чрез активен транспортен механизъм работещ чрез ATP зависимата натриево-калиева помпа разположена базолатерално.
В експериментални условия при здрави индивиди в хода на венозна инфузия на глюкоза е установено, че с покачване на нивото на кръвната захар нараства и нейната реабсорбция в бъбречния тубул, докато се достигне максималният реабсорбтивен капацитет на бъбрека. Над този праг започва отделянето на глюкоза в урината, като отделеното количество е в линеарна зависимост с концентрацията на кръвната захар и респективно количеството на филтрираната глюкоза.

 

Патофизиология на ЗД тип 2 в светлината на порочния октет

Въпреки че хипергликемията, резултат на нарушената бета клетъчна функция и инсулиновата резистентност са в основата на заболяването, то в последните години бяха идентифицирани и други механизми, участващи в патогенезата му. В допълнение на нарушената бета клетъчна функция и инсулиновата резистентност в мускулите и черния дроб, редица фактори – мастна тъкан (засилена липолиза), алфа клетки на панкреаса (хиперглюкагонемия), гастроинтестинален тракт (намален инкретинов ефект), бъбреци (засилена глюкозна реабсорбция) и мозък (инсулинова резистентност)  играят важна роля в появата и персистирането на хипергликемията. Заедно тези осем фактора образуват „порочния октет”, Фиг. 2.

 

Ефекти на персистиращата хипергликемия

  1. Промени в бета клетъчната функция – персистиращата хипергликемия води до намалена чувствителност на бета клетката към глюкозния стимул, тоест отделя се все по-малко инсулин при една и съща глюкозна стимулация. Обсъжда се ролята на оксидативния стрес в прогресивното намаление на бета клетъчната функция. Хипергликемията предизвиква натрупване на свободни радикали поради надхвърляне на капацитета на гликолитичната верига и метаболизма на излишната глюкоза се извършва по алтернативни пътища като глюкозилацията, глюкозната автооксидация и митохондриалното разграждане.
  2. Инсулинова резистентност – тя се проявява много рано в развитието на диабета. Затлъстяването и намалената физическа активност са водещи рискови фактори в нейното развитие и задълбочаване.  До появата на нарушен глюкозен толеранс инсулиновата резистентност се придружава от хиперинсулинемия. Тъканите, които експресират неинсулинозависими GLUT транспортери (GLUT2) могат да поемат глюкозата пасивно при състояние на хипергликемия. Такива са бета клетките, интестиналните, бъбречните, епителните клетки и хепатоцитите. Инсулинова резистентност съществува в мастната и мускулната тъкан, които експресират GLUT4. Даун-регулацията на тези рецептори може да е протективен механизъм срещу токсичните ефекти на високите глюкозни нива. Този протективен механизъм за мускулите (които метаболизират основното количество от плазмената глюкоза при затлъстяване), може да доведе до ускоряване и засилване на патологичните последици за останалите тъкани. Инсулинът е мощен стимулатор на липогенезата. Следователно едно състояние на инсулинова резистентност, както при ЗД тип 2 е свързано с натрупване на продукти на липолизата в много тъкани, включително бета клетките. Освен това супресивното действие на инсулина върху производството на VLDL липопротеини от черния дроб е нарушено с резултат изразена хипертриглицеридемия. Тези промени в липидния метаболизъм водят до потискане използването на глюкозата, нарушена инсулинова сигнализация и намаляване на отделянето на инсулин от бета клетката.
  3. Ренална реабсорбция на глюкозата при диабет – хипергликемията при некотролиран диабет води до надхвърляне на прага за ренална реабсорбция на глюкозата и до поява на глюкозурия. При животински модели и върху култури от човешки проксимални тубулни клетки е установено, че в условия на персистираща глюкозурия се увеличава значително експресията на SGLT2, което от своя страна засилва реабсорбцията на глюкозата и хипергликемията.

 

SGLT2 инхибицията – нова възможност в лечението на ЗД тип 2

Всички известни до момента глюкозопонижаващи медикаменти, с изключение на акарбозата, имат индиректен механизъм на действие върху нивото на плазмената глюкоза, като модифицират или бета клетъчната функция, и/или инсулиновата резистентност. Прогресивното намаляване на способността на бета клетката да продуцира инсулин е част от естествения ход на заболяването и води до необходимостта да се търсят нови подходи за лечение. Селективното инхибиране на SGLT 2 предизвиква глюкозурия в рамките на 60-70 g за ден. Това води до директен, понижаващ ефект върху кръвната захар, който е независим от бета клетъчната функция. Намаляването по този начин на хипергликемията дори може да доведе до подобряване на функцията на бета клетката (намаляване на глюкозна токсичност) и увеличаване на инсулиновата чувствителност.
От десетилетия медицината познава заболяването фамилна ренална глюкозурия. Това състояние се дължи на мутации в гена, кодиращ SGLT 2 и количеството на отделената с урината глюкоза може да достигне 120 g дневно. Въпреки това кръвната захар остава нормална поради повишената глюконеогенеза от черния дроб. Както отдавна е известно, тези хора имат нормална функция на бъбреците и черния дроб и не са предразположени към развитие на захарен диабет и инфекции на уринарния тракт. От друга страна блокирането на SGLT 1 в тънкото черво може да предизвика глюкозно-галактозна малабсорбия и като резултат тежка диария и дехидратация.
Друга причина за повишения интерес в последните години към този терапевтичен подход е изтъкнатият по-горе факт, че в условията на персистираща хипергликемия при ЗД тип 2 се увеличава експресията на SGLT 2 котранспортерите в проксималния тубул, което като цяло увеличава реабсорбцията и задълбочава хипергликемията.
Ефектите на SGLT2 инхибицията са в процес на проучване:

  • Степен на снижаване на повишената нива на кръвната захар.
  • Загуба на калории и от там промени в теглото.
  • Ефект върху артериалното налягане.
  • Бета-клетъчна функция и инсулинова резистентност.
  • Риск от хипогликемии.
  • Възможни инфекции на уринарния тракт и микотични генитални инфекции като следствие от глюкозурията.

В заключение, можем да кажем, че инхибирането на SGLT2 предизвиква глюкозурия и намалява кръвно-захарните нива, без да причинява малабсорбия на глюкозата и галактозата в червата и този директен механизъм на действие е независим от бета-клетъчната функция и инсулиновата резистентност. Медикаментите на базата на SGLT2 инхибицията са коренно различни от останалите глюкозопонижаващи медикаменти, които оказват ефекта си върху нивото на кръвната глюкоза индиректно и действието им зависи почти изцяло от способността на бета-клетката да произвежа инсулин, което както е добре известно, прогресивно намалява в хода на заболяването. Поради различните механизми на въздействие върху кръвно-захарните нива, комбинирането на SGLT2 инхибиторите с медикаменти по друг начин регулиращи глюкозната хомеостаза открива нови хоризонти в лечението на пациентите със захарен диабет.

 

Книгопис:

  1. DeFronzo RA, Davidson JA and Del Plato S. The role of the kidney in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia. Diabetes Obes Metab. 2012:14:5-14.
  2. Hardman TC , Rutherford P, Dubrey SW, et al. Sodium – glucose co – transporter 2 inhibitors: From apple tree to „Sweet Pee”. Curr Pharm Des. 2010; 16: 3820-3838.
  3. DeFrozo RA From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58:773-795.
  4. Wright EM, Hirayama BA and Loo DF: Active sugar transport in health and disease. J Inern Med. 2007; 261:32-43.
  5. Chao EC and Henry RR : SGLT2 inhibition – A novel strategy for diabetes mellitus. Nat Rev Drug Discov. 2010:9:551-559.