Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2015

Възпаление при остър коронарен синдром - половообуловени различия

виж като PDF
Текст A
д-р Ния Семерджиева1, проф. д-р Стефан Денчев, дм2, д-р Аделина Цакова3, доц. Милена Стойчева, дм4
1Клиника по кардиология, Медицински университет – гр. София, УМБАЛ „Александровска”, 2 Клиника по кардиология, Медицински институт на МВР – гр. София, 3Централна клинична лаборатория, Медицински университет – гр. София, УМБАЛ „Александровска”, 4Катедра „Медицина на труда”, Факултет по обществено здраве, Медицински университет – гр. София


През 1974 г. Ross и сътр. предлагат теория, според която атеросклерозата се инициира като възпалителна реакция в „отговор на увреда“ на съдовата стена и по-късно я описват по-точно като процес на хронично възпаление с ниска степен на активност[36]. Ridkerи сътр. съобщават, че пациентите с повишен риск от остър коронарен синдром (ОКС) имат персистиращо повишени нива на възпалителни биомаркери, някои от които са с различна прогностична стойност в зависимост от пола на пациента[34]
С-реактивният протеин (CRP) е един от най-изследваните нови маркери за коронарна атерсклероза. Eкспериментални проучвания показват, че С-реактивният протеин e не само показател за възпалителна активност, но и участва в патогенезата на миокардното увеждане. Той е локализиран в атеросклеротичните лезии, богати на макрофаги, които го секретират[49]. Свързвайки се с рецептори върху човешките неутрофили, CRP ги активира. C-реактивният протеин съдейства за ангажирането на левкоцити в областта на усложнената атеросклеротична плака като индуцира експресията на адхезионни молекули (ICAM-1, VCAM-1, P-селектин) и на хемокини (моноцитен хемоатрактантен протеин - МCP-1) от клетките на съдовата стена[31,32]. CRP повишава синтеза на матриксини металопротеинази (ММP-9) и активира цитокини (интерлавкин-8, IL -8), което предразполага към руптурата на атеросклеротичната плака и настъпването на ОКС[9]. Като повлиява фактори на кръвосъсирването и фибринолизата: тъканният плазминоген активатор (t-PA) и на инхибитора на плазминоген активатор тип 1 (PAI-1) CRP предразполага към развитието на протромботично състояние[11,41]. Локалният ефект върху ендотелните клетки – индукция на експресията на Р-селектин също благоприятства коронарната атеротромбоза[18]. Налице са данни, че CRP потиска апоптозата на неутрофилите[22], а повишената преживяемост на активираните неутрофили е фактор, който усилва възпалителната реакция[21]. Интензивността на натрупването на CRP в миокарда корелира с големината на инфарктната зона. В неговата нативна пентамерна конформация С-реактивният протеин разпознава фосфохолинови групи в увредените клетки и активира системата на комплемента за унищожаването им[1], което е един от механизмите за задълбочаване на миокардната некроза при ОКС.        
Известно е, че в патогенезата на острите коронарни синдроми участват възпалителни клетки, привлечени от съединения, образувани от исхемичния миокард. Възпалителните клетки освобождават оксидативни ензими и ензими, които разграждат екстрацелуларния матрикс[35,37]. Ремоделирането на сърцето след ОКС се осъществява от миокардни фибробласти, активирани от реактивните кислородни радикали – продукт на оксидазите. По този начин левкоцитите участват едновременно в необратимото увреждане и в процеса на оздравяване на миокaрда с формиране на цикатрикс. Нарушената виталност на миокарда в зони с възстановена перфузия е резултат и от блокиране на терминалните разклонения на коронарните артерии от агрегати от левкоцити, еритроцити, фибрин и от оток на съдовата стена[13]. Микроваскуларното увреждане, в което участват и левкоцитите е свързано с по-голяма загуба на миокард и по-голяма зона на инфаркт. Не на последно място неутрофилните левкоцити и моноцитите играят роля в процеса на развитие на рестенози след перкутанни интервенции с имплантране на стент и допринасят за някои от усложненията след остър коронарен синдром[24].
Експериментални проучвания демонстрират сигнификантно понижение в експресията на CRP oт възпалително-активирани клетъчни култури при приложение на естрогени, което се съпровожда от понижено отлагане в миокарда на CRP и комплемент и с по-ограничена зона на инфаркт[4,10]. Въпреки изследванията с клетъчни култури, резултатите от много обсервационни проучвания при хора поставят под съмнение ролята на половите хормони за активиране на възпалението[25,33,48]. Все още липсват  достатъчно данни за свързаните с пола на пациента различия в активността на възпалителната реакция при остър коронарен синдром.

 

Цели и задачи

Цел на настоящето проучване е да се оцени значението на възпалението за свързаните с пола различия в патогенезата и прогнозата на острите коронарни синдроми. За постигане на тази цел изследвахме зависимостта между нивата на възпалителните маркери – брой левкоцити (WBC), високосензитивен С-реактивен протеин (hsCRP) и стойностите на лабораторни и ехографски показатели за миокардно увреждане в острата фаза на коронарния синдром и при проследяване на шестия месец. Оценихме корелацията на повишението на възпалителните маркери в острата фаза и на шестия месец с честотата на усложненията една година след остър коронарен синдром при индивиди от двата пола.

 

Изследвана група

Проучването включва 199 пациенти (95 жени, 47.74% и 104 мъже, 52.26%), приети в Клиниката по кардиология на УМБАЛ “Александровска” с диагноза остър коронарен синдром и 38 индивида (21 жени и 17 мъже) с ниска клинична вероятност или изключена чрез ангиографско изследване коронарна артерoсклероза. От проучването са изключени пациентите с остри инфекциозни заболявания, със заболявания, протичащи с хронично активиране на възпалението, неоплазии и хоспитализирани по-малко от две седмици след оперативни интервенции, поради влияние на тези състояния върху нивата на възпалителните маркери. При всички пациенти е изследван високосензитивен С-реактивен протеин и са определени левкоцитният брой, ензимните маркери за миокaрдна некроза (креатин фосфокиназа - СРК, МВ фракцията на креатин-фосфокиназата - CPK-MB и високосензитивния тропонин Т - hsTnT), фракцията на изтласкване (ФИ) и крайният систоличен обем (КСО) на лявата кaмeра в острата фаза на коронарния синдром. При 156 (78.39%) от пациентите (59 жени и 77 мъже) и при 30 (78.95%) от контролните индивиди (17 жени и 13 мъже) са определени нивата на половите хормони 17β-естрадиол (Е2), общ тестостерон (Т) и дехидроепиандростерон-сулфат (DHEA-S). При 79 (39.7%) болни (34 жени и 45 мъже) е проследен hsCRP, aпри 81 – 40.70% (от които 34 жени и 47 мъже) е оценена отново ехографски систолната функция на сърцето на шестия месец след коронарния синдром. При всички пациенти са регистрирани усложненията – рехоспитализации, свързани с акцелерация на стенокардната симпоматика, реваскуларизации, повторен остър коронарен синдром, мозъчен инсулт и сърдечно-съдова смърт една година след първоначалната хоспитализация.
Всички участници са запознати предварително с протокола на проучването и са подписали информирано съгласие, съобразено с изискванията на етичната комисия на болницата и с Декларацията от Хелзинки.

 

Материали и методи

Изследваният биологичен материал е получен чрез центрофугиране на периферна кръв за 15-20 min/5000xg. Пробите са съхранени при температура -20°C до провеждане на лабораторните изследвания. Количественото определяне на Е2, Т и DHEA-S е проведено по електрохемилуминесцентен имунологичен метод (ЕCLIA). Методът на определяне на концентрациите на hsCRP е усилена с частици имунонефелометрия. Нивата на ензимните маркери за миокардна некроза и левкоцитният брой са определени със стандартни методи, използавани в централната клинична лаборатория на болницата.
Фракцията на изтласкване и крайният систолен обем на лявата камера са оценени с М- и 2 D-ехокардиография.
Статистическият анализ е осъществен с версия 16 на програмата SPSS, като са използвани χ2 метод, методи на Мann-Whitney, Kruskal-Wallis, ANOVA, параметричен и непараметричен корелационен анализ. За статистически достоверни са приети  получените зависимости с ниво на значимост <0.05.

 

Резултати

Плазмените концентации на hsCRPи броят на левкоцитите при пациентите с ОКС, при проследяване на шестия месец, и при индивиди от двата пола без коронарна атеросклероза са представени на Табл. 1 и Фиг. 1 и Фиг. 2. Статистическата значимост на различията им в зависимост от пола е отразена на Табл. 1.

Фиг. 1. Плазмени концентации на hsCRP при пациентите с ОКС (hsCRP1), при проследяване на шестия месец (hsCRP2) и при контролни индивиди (hsCRPконтр.).

Фиг. 2. Брой левкоцити при пациентите с ОКС.

Taбл.1. Плазмени концентации на hsCRPи брой на левкоцитите при пациентите с ОКС, при проследяване на шестия месец и при контролни индивиди.

При мъжете с ОКС нивата на hsCRP в острата фаза на коронарния синдром  са сигнификантно по-високи, а броят на левкоцитите показва тенденция за по-високи стойности. Противоположно на резултатите при остър коронарен синдром, при здрави мъже и жени на средна възраст без коронарна атеросклероза плазмените концентрации на hsCRP са по-високи при индивидите от женски пол, въпреки че тази зависимост не достига статистическа значимост в това проучване.
По-високите нива на Е2 се асоциират с повишението на hsCRP в острата фаза на коронарния синдром при пациентите от двата пола. Плазмените концентрации на тестостерон при пациентите от женски пол корелират позитивно с броя на левкоцитите, докато при мъжете с ОКС по-високите нива на тестостерон са свързани с по-малък левкоцитен брой със слаба статистичска значимост. При здравите жени, за разлика от мъжете на средна възраст без коронарна атеросклероза, физиологично по-високите плазмени концентрации на ендогенен Е2 корелират с по-високи нива на hsCRP (Табл. 2).

Табл. 2. Зависимост между половите стероиди и изследваните възпалителни маркери: левкоцитен брой при ОКС (WBC) и hsCRP  при ОКС (hsCRP1), при проследяване на шестия месец (hsCRP2), при индивиди без коронарна атеросклероза (hsCRPконтр.).

Максималното нарастване на hsCRPе свързано с пиковите нива на ензимните маркери за некроза на миокарда при пациентите от двата пола, с изключение на креатин-фосфокиназата при изследваните жени с ОКС (Табл. 3).

Табл. 3. Зависимост между нивата на hsCRP и ензимните маркери за миокардна некроза в острата фаза на коронарния синдром при мъже и жени.

Табл. 4. Корелация на показателите за левокамерна систолна функция с hsCRP в острата фаза на коронарния синдром.Табл. 4 и 5 отразяват корелацията между показателите за левокамерна систолна функция с hsCRPв острата фаза на коронарния синдром (ФИ1, КСО1 и hsCRP1) и при проследяване на шестия месец (ФИ2, КСО2 и hsCRP2). Максималното повишение на hsCRPв острата фаза на коронарния синдром е свързано с понижени фракции на левокамерно изтласкване и по-големи крайни систолични обеми при първоначалната хоспитализация при пацентите от мъжки пол и в цялата група пациенти, независимо от пола. Този ефект не се запазва на шестия месец след ОКС. За разлика от мъжете при жените с ОКС повишението на CRPпри ОКС не корелира с промяна на систолната функция, но определя по-високи крайни систолични обеми при проследяване.  

Персистиращо по-високите нива на hsCRP на шестия месец след ОКС също определят повишени крайни систолични обеми при проследяване, но без характерна връзка с пола (Табл. 5).

Taбл. 5. Корелация на показателите за левокамерна систолна функция с hsCRP при проследяване.

Табл. 6. Асоциация на плазмените концентрации на hsCRP в острата фаза на коронарния синдром (hsCRP) с честотата на усложнения в края на първата година.Следващите таблици отразяват прогностичното значение на плазмените концентрации на hsCRP в острата - hsCRP1 (Табл. 6) и хроничната фаза - hsCRP2 (Табл. 7) на коронарния синдром. Максималните нива на hsCRP, които са определени след 48-ия час от началото на ОКС, не са свързани с риска от повторни исхемични събития и смърт при едногодишно проследяване (Табл. 6).

 

Перситиращото повишение на hsCRP на шестия месец се асоциира със сигнификантно по-висока честота на рехоспитализациите, поради акцелерация на стенокардната симптоматика, на  реваскуларизациите и на всички усложнения (рехоспитализации, реваскуларизации, ОКС, мозъчен инсулт и сърдечно-съдова и несърдечна смърт) при едногодишно проследяване. При тази зависимост не се установяват половообусловени различия (Табл. 7).

Тaбл. 7. Зависимост между нивата на hsCRP на шестия месец (hsCRP) и честотата на усложнения след ОКС.

Табл. 8. Корелация на повишението на левкоцитите при ОКС с показателите за миокардна некроза.При ОКС повишението на левкоцитите се асоциира позитивно с тежестта на миокрдната некроза при двата пола (Табл. 8).

Tабл. 9. Зависимост на повишението на левкоцитите при ОКС с показатели за левокамерна систолна фунцкия в острата фаза на коронарния синдром и на шестия месец.Левкоцитозата в острата фаза на коронарния синдром е свързана с преходно пронижение на контрактилната фунцкия (понижени фракции на изтласкване на лява камера) само при при жените. Подобна зависимост се установява и при всички изследвани пациенти с ОКС, независимо от пола (Табл. 9). Повишението на левкоцитите при ОКС предразполага към ремоделиране на лявата камера – по-големи систолни обеми и влошена фракция на изтласване на шестия месец след ОКС при пациентите от мъжи пол и на цялата група, за разлика от изследваните жени с ОКС (Табл. 9).

Тaбл. 10. Зависимост на броя на левкоцитите при ОКС с исхемичните усложнения и смъртността при едногодишно проследяване.Броят на левкоцитите в острата фаза на коронарния синдром корелира негативно специфично за пациентите от мъжки пол с повишената смъртност поради сърдечно-съдови и несърдечни причини след ОКС (Табл. 10).

          

Обсъждане

Влияние на половите хормони върху нивата на hsCRP и броя на левкоцитие при ОКС.

Честотата на имуноoбусловени заболявания е по-голяма при индивидите от женски пол и при мъжете с хипогонадизъм[29]. Проучвания при мъже с миокарден инфаркт в млада възраст показва, че нивата на общия и нa биоактивния тестостерон са понижени в сравнение с мъже без коронарна атеросклероза[45], а след 50-годишна възраст по-високите нива на общ естрадиол определят риск от миокарден инфаркт[45]. Проучвания на възпалителните маркери при мъже показва, че нивата на общия и свободен тестостерон корелират негативно, а на естрадиола позитивно със CRP и броя на левкоцитите[38,48], като хроничната възпалителна реакция е по-изразена при пациентите с по-нисък свободен тестостерон[38]. DHEA-S при мъже е свързан със смъртността при миокарден инфаркт, но за разлика от естрадиола и тестосерона, нивата на DHEA-S не се асоциират с тези на CRP[3,23]. Резултатите от други проучвания поставят под съмнение ролята на андрогените и естрогените при мъжкия пол за активиране на възпалението и риска за развитие на коронарна атеросклероза[25,33,48].
По подобен начин при жените някои от половите хормони оказват различно влияние върху активността на възпалението в зависимост от възрастта. Хиперандрогенизмът при синдром на овариална поликистоза е свързан с метаболитните нарушения и активността на възпалението[40]. Рискът от нефатален миокарден инфаркт и от сърдечно-съдова смърт при овариална поликистоза нараства значимо при пациентките с повишен hsCRP[40]. При жени в перименопауза по-високите нива на свободен тестостерон във физиологични граници също са рисков фактор за настъпването на ОКС[9]. За разлика от Т-плазмените концентрации на слабия надбъбречен андроген DHEA-S при жени в постменопауза без исхемична болест на сърцето не корелират с нивата на CRP и брой левкоцити[14]. Естрогените при жени в репродуктивна възраст без известна атеросклероза имат противовъзпалителни свойства. По-продължителното действие на ендогенните естрогени се асоциира с късна възраст на настъпване на ОКС, с по-малка тежест на коронарната атеросклероза и с анамеза за по-малък брой миокардни инфаркти при жени[39].При жени в репродуктивна възраст се установява негативна зависимост между повишените нива на естрадиола във фазите на менструалния цикъл и плазмените концентрации на CRP[16]. За разлика от младите жени, при жени в постменопаузалния период без анамнеза за исхемична болест на сърцето се установява позитивна корелация на нивта на естрона с броят на левкоцитите[14] и плазмените концентрации на CRP[43]. Този провъзпалителен ефект на естрона се потвърждава и от изследвания при пациентки в постменопауза с преживян миокарден инфаркт[12]. С напредването на възрастта при индивидите от двата пола ендогенните естрогени биха моги да съдействат за развитието и прогресията на коронарна атеросклероза. Някои изследователи предполагат, че понижението на естрогените, а при жени и на тестостерона в процеса на стареенето е естествен механизъм, който потиска активността на възпалението и понижава риска от ОКС. Bowlingи сътр. за пръв път демонстрират в експериментално проучване, че противовъзпалителния ефект на естрогените в артериални съдови клетки е зависим от възрастта[5]. Нашите резултати показват, също че естрадиола корелира с активността на възпалителния отговор – нивата на hsCRP при пациентите от двата пола, а по-високите нива на тестостерон са свързани и с нарастването броя на левкоцитите при жени. Активирането на възпалението, зависимо от хиперестрогенемията при индивидите от двата пола, а при жените и от високите нива на Т, е предполагаемият допълнителен механизъм на миокардна увреда, която настъпва специфично за двата пола в различните фази на коронарния синдром. Guoи сътр. съобщават за противоположна негативна корелация между повишените нива на възпалителните маркери – hsCRP и матриксна металопротеиназа 9 и нивата на естрадиола при по-малка група мъже и жени с ОКС, но без да анализират влиянието на пола върху получената асоциация[17]. Подобно на други проучвания, не откиваме зависимост между нивата на DHEA-S, който е слаб андроген и разглежданите възпалителни маркери както в цялата група пациенти, така и в отделните групи мъже и жени с ОКС. При мъжете физиологично по-високите плазмени концентрации на тестостерон са специфично свързани с по-ниск левкоцитен брой в острата фаза на коронарния синдром, което съответсва на някои получени до момента данни за противовъзпалителния ефект на Т при мъже[27,38].

 

Роля на възпалението за  миокардното увреждане при ОКС - влияние на пола

Проучвания, проведени до момента, показват различна роля на левкоцитие и CRP за тежестта на миокaрдното увреждане и прогнозата след ОКС. Smith и сътр. съобщават, че CRP е свързан само с по-висока честота на неблагоприятни събития, докато повишенитео на левкоцитите отразява големината на инфарктната зона и корелира с развитието на левокамерна дисфунция след ОКС[42]. Повишението на броя на левкоцитите корелира позитивно с тежестта на миокардната некроза при ОКС, с големината на инфарктната зона и негативно с левокамерната систолна функция в острата фаза на коронарния синдром и при проследяване до шестия месец[7,8,28,29,42]. Тази зависимост се обяснява с ефектите на левкоцитите върху тромбообразуването и микросъдовата фунция при ОКС[44]. Не всички изследвания установяват връзка между плазмените концентрации на възпалителния маркер CRP и влошаването на левокамерната систолна фунцкия при остър миокарден инфаркт[6,26,30], въпреки че описват значима позитивна зависимост между повишението на CRP и тежестта на некрозата. Нашите резултати показват, че интензивността на възпалението корелира с тежестта на миокардната некроза и при двата пола. Повишенеито на hsCRP е свързано със систолна дисфункция при мъжете и при всички пациенти, независимо от пола в острата фаза на коронарния синдром. При пациентите от женски пол левокамерното ремоделиране шест месеца след ОКС е зависимо от левкоцитозата по време на ОКС. Персистиращо повишените нива на hsCRP при проследяване са свързани с по-големи крайни систолични обеми на шестия месец след коронарния синдром при всики пациенти. При тази асоциация не се наблюдават половообусловени различия. Тежестта на миокардната некроза се различава между пациентите от мъжки и жениски пол – със статистически сигнификантно по-високи стойности на ензимните маркери за миокардна некроза при мъжете (р-0.000 за CPK, p-0.000 за CRK-MB, p-0.000 за hsTnT). Този резултат е в съответствие с получени до момента данни[47]. В това проучване не се установяват различия, свързани с пола на пациента в честотата на  инфаркт в зоната на лявата и дясната коронарна артерия (р-0.700), както и на ОКС с и без STелевация (р-0.885). Следователно може да се предположи, че разликата в тежестта на миокардната увреда между мъжете и жените в разглежданата група с ОКС се дължи на по-голямата интензивност на острата възпалителна реакция (по-високи нва на hsCRP, p-0.002 и WBC, p-0.082) при пациентите от мъжки пол, която от своя страна е зависима от по-високите нива на естрадиол.

 

Прогностично значение на възпалението при ОКС - половообусловени различия

Влошената левокамерна систолна фунция след миокарден инфаркт има отношение към  усложненията, настъпили при проследяване. Налице са данни, че повишението на CRP шест месеца след остър коронарен синдром може да се използва като маркер за риска от настъпване на неблагоприятни сърдечно-съдови събития (повторен миокарден инфаркт, сърдечна недостъчност, смърт) за разлика от плазмените концентрации на CRP в острата фаза[50]. При индивиди без установена атеросклероза нивата на С-реактивния протеин са по-високи при жените[15]. Този резултат се потвърждава и в нашето проучване. Съществуването на половообусловени различия във връзка с прогностичното значение на С-реактивния протеин за развитие на остър коронрен синдром и други исхемични усложнения е оспорвано. В проучвания С-реактивният протеин се асоциира специфично за пола на индивида с риска от смърт (сърдечно-съдова и несърдечна). При жените смъртността от сърдечни и несърдечни причини нараства само при много високи плазмени концентрации на С-реактивен протеин, докато при мъжете смъртността корелира позитивно с CRP при нискостепенното му трайно повишение[2]. При пациенти с исхемична болест на сърцето честотата на развитие на нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт и инсулт е еднаква при индивидите от двата пола, независимо от по-високите нива на С-реактивния протеин при жените[20]. Настоящето проучване показва по-чести рехоспитализации, реваскуларизации и исхемични усложнения при персистиращо повишени нива на hsCRP на шестия месец след ОКС без специфична зависимост от пола на пациента. Повишението на hsCRPв острата фаза няма прогностично значение при проследяване.
В повечето проучвания левкоцитозата в острата фаза на коронарния синдром е прогностичен показател за развитието на повторен остър коронарен синдром, мозъчен инсулт, реваскуларизация, сърдечно-съдова и несърдечна смърт при проследяване до шестия месец[1,7,8,29,42,46]. Съществуват данни, че левкоцитите играят и основна роля за формирането на ин-стент рестенози след перкутанни интервенции с имплантиране на стент при ОКС. Повишената неоинтимална хиперплазия след инфилтрация с левкоцити, последвана от по-продължително навлизане на моноцити в областта на съдовтата увреда след имплантирането на стент е подлежащият патологичен процес за развитието на стеноза в стента[24]. Нашите резултати показват, че левкоцитозата в острата фаза на коронарния синдром  корелира позитивно само с общата смъртност в края на първата година и единствено при пациентите от мъжки пол. Липсата на връзка с другите исхемични усложнения би мога да се обясни със сравнително малкия брой изследвани пациенти. Необходими са по-големи проучвания с по-дълъг период на проследяве за изясняване на прогностичното значение на  възпалението след при остър коронарен синдром.

Заключение

Обобщението на резултатите от настоящето проучване показва, че възпалителните маркери hsCRP и левкоцитният брой са значимо по-високи при мъжете с остър коронарен синдром. Естадиолът при пациентите от двата пола, а при жените и тестостеронът са свързани с интензивността на острата възпалителна реакция. При мъжете с ОКС тестостеронът вероятно има инхибиращ ефект върху активността на левкоцитите. Интензивността на възпалението корелира с тежестта на миокардната некроза и при двата пола. Повишенеито на hsCRP се асоциира с влошена левокамерна функция при мъжете и при всички пациенти в острата фаза на коронарния синдром, а левкоцитния брой – с левокамернта дисфункция на шестия месец само при жените. Персистиращо повишените нива на hsCRP при проследяване на шестия месец определят по-голяма честота на рехоспитализациите, реваскуларизациите и на всички исхемични усложнения без специфична зависимост с пола на пациента. Левкоцитозата в острата фаза на коронарния синдром  корелира позитивно специфично за мъжкия пол с общата смъртност една година след ОКС.
Успешното повлияване на възпалителния процес при и след остър коронарен синдром може да изиграе значителна роля за подобрената прогноза при пациентите, независимо от техния пол.  Връзката с половите хормони остава неясна, затова и тяхното повлияване не може да бъде терпаетична цел на този етап на познание.

 

 

Книгопис:

  1. Agarwal S.K., Singal I., Hreybe H. and Saba S. Clinical predictors of late death in survivors of acute myocardial infarction. Texas Heart Inst J 2009; 36: 24-30.
  2. Ahdami – Abhari S., Luben R.N., Wareham N.J. and Khaw K.T. Seventeen year risk of all-cause and cause-specific mortality associated with C-reactive protein, fibrinogen and leukocyte count in men and women: the EPIC-Norfolk study. Eur J Epidemiol 2013; 28: 541-550.
  3. Arnlov J., Pencina M.J., Amin S., et al. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease incidence in men. Ann Intern Med 2006; 145: 178-184.
  4. Booth E.A. and Lucchesti B.R. Medroxiprogesterone acetate prevents the cardioprotective and anti-inflammatory effects of 17 beta esteradiol in an in vivo model of myocardial ischemia and reperfusion. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293: H1408-1415.
  5. Bowling M.R., Xing D., Kapadia A., et al. Estrogen effects on vascular inflammation are age dependent: role of estrogen receptors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34: 1477-1485.
  6. Brunetti N.D., Troccoli R., Correale M., et al. C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome: correlation with diagnosis, myocardial damage, ejection fraction and angiographic findings. Int J Cardiol 2006; 109: 248-256.
  7. China S., Nagurney J.T., Brown D.F., et al. Association of leukocyte and neutrophil counts with infarct size, left ventricular function and outcomes after percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction. Аm J Cardiol 2009; 103: 333-337.
  8. Chung S., Song Y.B., Hahn J.Y., et al. Impact of white blood cell count on myocardial salvage, infarct size, and clinical outcomes in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction: a magnetic resonance imaging study.  Int J Cardiovasc Imaging 2014; 30: 129-136.
  9. Cimmino G., Ragni M., Cirillo P., et al. C-reactive protein induces expression of matrix metalloproteinase-9: possible link between inflammation and plaque rupture. Int J Cardiol 2012; Pii S0167-5273(12) 01415-5.
  10. Cossette E., Cloutier I., Tardif K., et al. Estradiol inhibits vascular endothelial cells proinflammatory activation  induced by CRP. Moll Cell Biochem 2013; 373:137-147.
  11. Devaraj S., Hu D.Y., Jialal I., еt al. C–reactive protein increases plasminogen activator inhibitor expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis. Circulation 2003; 107: 398-404.
  12. Dong M., Guo F., Yang J., et al. Detrimental effects of endogenous oestrogen on primary  acute myocardial infarction among postmenosapusal women. Neth Heart J 2013; 21: 175-180.
  13. Engler R.L., Schmid-Schönbein G.W., Pavelec R.S., et al. Leukocytecapillary plugging in myocardial ischemia and reperfusion in the dog. Am J Pathol 1983; 111: 98-111.
  14. Folsom A. R., Golden S. H., Boland L. L., et al. Association of endogenous hormones with C-reactive protein, fibrinogen, and white blood count in post-menopausal women. Eur J Epidemiol 2005; 20: 1015-1022.
  15. Garcia-Moll X., Zouridakis E., Cole D. and Kaski J.C. C-reactive protein in patients with chronic stable angina: differences in baseline serum concentration between women and men. Eur Heart J 2000; 21: 1598-1606.
  16. Gaskins A. J., Wilchesky M., Mumford S.L., et al. Endogenous reproductive hormones and C-reactive protein across the menstrual cycle: the Bio Cycle Study. Am J Epidemiol. 2012; 175: 423-431.
  17. Guo C. , Zhang S., Zhang J., et al. Correlation between the severity of coronary artery lesions and levels of estrogen, hs-CRP and MMP-9. Exp Ther Med  2014; 7: 1177-1180.
  18. Grad E., Pachino R. M., Dananberg H.D., et al. Endothelial C-reactive protein increases platelet adhesion under flow conditions. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301: H730-736.
  19. Guthrie J.R., Taffe J.R., Lehert P., et al. Association between hormonal changes .at menopause and the risk of a coronary event: a longitudinal study. Menopause 2004; 11: 315-322
  20. Khera A., McGuire D.K., Murphy S.A., et al.Race and gender differences in C-reactive protein levels. J Am Coll Cardiol 2005; 46:464-469.
  21. Khreiss T., Jozsef L., Hossain S., et al. Loss of pentameric symmetry of C-reactive protein is associated with delayed apoptosis of human neutrophils. J Biol Chem 2002; 277: 40775-40781.
  22. Khreiss T., József L., Potempa L.A., et al. Opposing effects of C-reactive protein isoforms on shear-induced neutrophil-platelet adhesion аnd neutrophil aggregation in whole blood. Circulation. 2004; 110: 2713-2720.
  23. LaCroix A.Z., Yano K. and Reed D.M.  Dehydroepiandrosterone sulfate, incidence of myocardial infarction, and extent of atherosclerosis in men. Circulation 1992; 86:1529-1535.
  24. Liu Y., Imanishi T., Ikejima H.,  et al. Association between circulating monocyte subsets and in-stent restenosisafter coronary stent implantation in patients with ST-elevation myocardial infarction. Circ J 2010;74:2585-2591.
  25. Maggio M.,Ceda G.P., Lauretani F., et al. Estradiol and inflammatory markers in older men. J Clinl Endocrinol  Metabol 2009; 94: 518-522.
  26. Mather A.N., Fairbain T.A., Aris N.J., et al. Relationship of cardial biomarkers and irreversible myocardial injury follwing acute myocardial infarction as determined by cardiovascular magnetic resonance. Int J Cardiol 2013;166: 458-464.
  27. Malkin C.J., Pugh P.J., Jones R.D., et al. Testosterone as a protective factor against atherosclerosis –immunomodulation and influence upon plaque development and stability. J Endocrinol 2003; 178: 373-380.
  28. Maugeri N., Manfredi A.A. and Maseri A. Clinical and experimental evidences on the prothrombotic properties of neutrophils. Srp Arch Celok Lek 2010;138 Suppl 1:50-52.
  29. Meimoun P., Elkies F., Boulander J., et al. Influence of leukocytes on coronary flow reserve, left ventricular systolic function, and in-hospital events, in patients with acute anterior myocardial infarction treated by primary angioplasty.  Ann Cardiol Angeol (Paris) 2010; 59: 263-70.
  30. Nozari Y.and Geraiely B. Correlation between the serum levels of uric acid and hs-CRP with the occurrence of early systolic failure of left ventricle following acute myocardial infarction. Acta Med Iran 2011; 49: 531-535.
  31. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T., et al. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165-2468.
  32. Pasceri V., Chang J., Willerson J.T., et al. Modulation of C-reactive protein mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation. 2001; 103: 2531-2534.
  33. Pour H.R.N, Grobee D.E., Muller M., et al. Association of endogenous sex hormone with C-reactive protein levels in migddle-aged and elderly men. Clinical Epidemiol 2007; 66; 394-398.
  34. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer М., et al. Elevation of tumor necrosis factor-α and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. N Engl J Med 2000; 101: 2149-2153.
  35. Rohde l.E., Ducharme A., Arroyo L.H., et al. Matrix metalloproteinase inhibition attenuates early left ventricular remodelling after experimental myocardial infarction in mice. Circulation 1999; 99: 3063-3070.
  36. Ross R., 1999. Atherosclerosis-an inflammation disease. N Engl J Med, 340: 115-126.
  37. Rossi F.  The O2-forming NADPH oxidase of the phagocytes: nature, mechanisms of activation and function. Biochim Biophys Acta, 1986; 853: 65-89.
  38. Tsilidis K.K., Rohrmann S., McGlynn K.A., et al. Association between endogenous sex steroid hormones and inflammatory biomarkers in US men. Angiology 2013; 1: 919-928.
  39. Saltiki K., Doukas C., Kanakakis J., et al. Severity of cardiovascular disease in women: relation with exposure to endogenous estrogens. Maturitas 2006; 55: 51-57.
  40. Shaw L.J., Merz N.B., Azziz R., et al. Postmenopausal women with a history of irregular menses and elevated androgen measurements at high risk for worsening cardiovascular event-free survival; results from the national institutes of health-NHLBI sponsored WISE. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1276-1284.
  41. Singh U., Devarai S. and Jialal I. C-reactive protein decreases tissue plasminogen activator activity in human aortic endothelial cells: evidence that C-reactive protein is a procoagulant. Arteriosler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 2216-2221.
  42. Smith J.J, Ottervanger J.P., Slinerland R.J., et al. Comparison of usefulness of C-reactive protein versus white blood cellcount to predict outcome after primary percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction.  Am J Cardiol 2008; 101: 446-451.
  43. Stork S., Bots M. L., Grobbee D. E. and van der Schouw Y.T. Endogenous sex hormones and C-reactive protein inhealthy postmenopausal women. Journal of Internal Medicine 2008; 264: 245-253.
  44. Takahashi T., Hiasa Y., Ohara Y., et al. Relationship of admission neutrophil count to microvascular injury, left ventricular dilation, and long-term outcome in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction. Circ J 2008; 72: 867-872.
  45. Swedarsen M., Vythingum S., Jialall I., et al. Abnormaalities in sex hormones are risk factors for premature manifestation of coronar arery diseased in South African Indian men. Atherosclerosis 1990; 83: 111-117.
  46. Van Diepen S., Vayalle J.P., Newby L.K., et al. The systemic inflammatory response syndrome in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Crit Care Med 2013; 41: 2080-2087. 
  47. Wiviott, S.D., Cannon, P.Ch., Morrow D.A., et al. Differential expression of cardiac biomarkers by gender in patients with unstable angina/non–ST-elevation myocardial infarction. A TACTICS-TIMI 18 Substudy. Circulation 2004; 109: 580-586.
  48. Yang, Y., LV X., Huang W., et al. Study of androgen and atherosclerosis. J Zhejiang SCI 2005; 6B: 931-935.
  49. Yasojima K., Schwab C., McGeer E.G. and McGeer P.L. Generation of C-reactive protein and complement components in atherosclerotic plaques. Am J Pathol 2001; 158: 1039-1051
  50. Zebrack J.S., Anderson J.L., Maycock C.A.,  et al. Usefulness of high-sensitivity C-reactive protein in predicting long-term risk of death or acute myocardial infarction in patients with unstable angina pectoris or acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002; 89: 145-149