Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2015

Aлергични конюнктивити

виж като PDF
Текст A
д-р Даниела Митова, дм
Очна клиника „Света Петка”, гр. Варна


Kлючови думи: мастоцити, хистамин, хиперсензитивна реакция, антихистамини, стабилизатори на мастоцитите, кортикостероиди

Представляват чест проблем в офталмологичната практика, като по статистика между 15% и 20% от населението страда от алергичен конюнктивит. Класифицирани са в пет типа:

  1. Сезоненен алергичен конюнктивит.
  2. Целогодишен алергичен конюнктивит.
  3. Вернален кератоконюнктивит.
  4. Атопичен кератоконюнктивит.
  5. Контактен алергичен конюнктивит.

Класическите симптоми на заболяването включват сърбеж, сълзене, зачервяване и дискомфорт. Патогенетично в процеса са въвлечени хистамин, метаболити на арахидоновата киселина, цитокини и хемокини от мастоцитите, T-лимфоцитите, еозинофилите, резултат от възпалителен отговор в повърхностните тъкани на окото.

Патогенеза на алергичните конюнктивити
Алергичната реакция е хиперсензитивна реакция, която може да бъде IgE или Т-лимфоцитно медиирана. Може да бъде остра или хронична и да засяга конюнктивата, клепачите и роговицата. Острата алергична реакция е резултат от IgE медиирана дегранулация на мастоцитите и протича като I тип реакция на свръхчувствителност. Хроничната алергична реакция е резултат от активация на еозинофилите и Th-хелперните цитокини и протича като IV тип реакция на свръхчувствителност. И при острата, и при хроничната алергична реакция дегранулацията на мастоцитите води до активиране на ензимна каскада, генерираща проинфламаторни медиатори. Към острите алергични конюнктивити се числят сезонният и целогодишният конюнктивит; към хроничните - верналният и атопичният кератоконюнктивит. Ключова роля в патогенезата на алергичното възпаление в окото играят мастоцитите в конюнктивата. Те освобождават хистамин, туморнекротизиращ фактор (TNF)-α, интерлевкин-4 (IL-4), IL-13. Aктивирането на CD4+ Th-хелперни клетки (Th2) предшества освобождаването на цитокини, като IL-4, IL-13, IL-5 и IL-10. При сезонните алергии предимно се освобождават TNF-α и IL-4. При атопичния кератоконюнктивит са повишени нивата на interferon-γ. Епителните клетки на конюнктивата и фибробластите реагират на повишените нива на цитокини с експресия на ICAM-1, IL-6, IL-8, eotaxin, както и с хиперактивация на Тh-хелпери. Това води до екзацербация на инфламаторния отговор и хронифициране на състоянието. Генетични вариации в експресията на IL-10 са отговорни за чувствителността на мастоцитите към алергени.

Конюнктивата е васкуларизирана тъкан с високо съдържание на дендритни клетки и макрофаги, които са отговорни за локалния имунитет. Антиген-представящите клетки, като дендритните (лангерхансови) клетки, макрофагите и В лимфоцитите, са важно звено при разпознаването и адекватния отговор на Т лимфоцитите към антигените. Макрофагите експресират цитокини, дендритните клетки активират Th-хелперните клетки. Антиген представящите клетки активират Тm мемори клетките и продукцията на IL-12. При хронични алергични състояния драстично се увеличават нивата на Тm мемори лимфоцитите.

Мастоцитно-медиираните остри алергични състояния, като сезонен и целогодишен алергичен конюнктивит, се определят като първи тип реакция на свръхчувствителност. Тук процесът минава през три фази - сенсибилизация, ранна и късна фаза. При сенсибилизацията алергенът се предава от антиген-представящите клетки на молекулите от клас II на MHC като пептидни фрагменти. Това е стимул за активирането на Th-хелперните клетки, които от своя страна отделят проинфламаторни цитокини. Тези цитокини водят до синтез на IgE от В клетките. IgE се свързва с FcεRI рецепторите върху мастоцитите, които при последваща експозиция на алергени се крослинковат. Това променя пермеабилитета на мастоцитната мембрана и води до освобождаване на възпалителни медиатори, като хистамин, серотонин, левкотриени, простагландини, карбоксипептидаза А, тромбоцит активиращ фактор (PAF), катепсин G, неутрофили и еозинофили. Тези медиатори активират първата фаза от една остра алергична реакция и обуславят характерната симптоматика на оток, зачервяване, сърбеж, сълзене. В последната фаза на процеса се установява нарушение в мембранните фосфолипиди и синтез на възпалителни медиатори, като простагландини, левкотриени и тромбоксан, които привличат допълнително клетки на възпалението с натрупване в тъканите на еозинофили и неутрофили.

T-клетъчно-медиираните реакции са познати като IV тип реакция на забавена свръхчувствителност. Такъв тип имунен отговор се наблюдава при атопичния и верналния кератоконюнктивит. Налице е взаимодействие между антигена и Th-хелперните клетки с последващо освобождаване на цитокини. Тип IV реакция минава през две фази - сенсибилизация и активация.

В по-нови проучвания се установява участието на конюнктивалните гоблетови клетки при алергичните реакции. Хистаминът, левкотриените и простагландините директно стимулират гоблетовите клетки да секретират муцин.

Възпалителната инфилтрация в стромата и епитела на конюнктивата води до вторични промени в бариерната функция. Нарушава се секрецията и на акцесорните слъзни и мейбомиевите жлези. Това води до вторичен сух синдром, който спомага за задълбочаване и хронифициране на клиничното състояние при алергичните конюнктивити.

Задълбоченото познаване на патогенетичните механизми при очните алергии позволява адекватно и обусловено лечение.

Клиника на алергичните конюнктивити

1. Сезонен/целогодишен алергичен конюнктивит
Представляват 25-50% от всички случаи на очна алергия. Тук алергените (полени, прах, акари) се свързват с IgE рецепторите на мастоцитите. Клиничните симптоми на сърбеж, сълзене и зачервяване се съпътстват от конюнктивална инекция и папиларна реакция по тарзалната конюнктива. Хистологичен анализ на слъзния филм установява наличие на мастоцити, IgE антитела, хистамин, триптаза, eotaxin и еозинофилен катийонен протеин.

2. Атопичен кератоконюнктивит
Клинично се установява зачервяване и оток на клепачите, сълзене, парене и сърбеж. Може да се усложни с роговични мътнини и васкуларизация на роговицата. Налице е папиларна хипертрофия на долната тарзална конюнктива, конюнктивална фиброза, често наличие и на хроничен блефарит. Основни медиатори на възпалението са цитокини секретирани от Th-хелперните клетки, еозинофилите и мастоцитите.

3. Вернален кератоконюнктивит
Тук спадат 0.5% от очните алергии. Среща се при деца между 5 и 15 год. Характеризира се със сърбеж, сълзене, фотофобия, наличие на мукозен секрет. Представлява хронично очно възпаление, при което е налице Th-медиирана експресия на IgE и активация на мастоцитите. В сълзите се установяват повишени нива на TNF-α, хистамин, триптаза, IgE и IgG антитела. В тарзалната конюнктива се установяват гигантски папили. Често пациентите имат кератопатия. При тежките случаи може да се развие роговична язва с последваща левкома.

4. Контактна алергия
Най-често е резултат от приложението на околоочна козметика или медикаменти за очно приложение. Представлява Th-медииран имунен отговор. Често е налице и контактен дерматит.

Лечение на алергичните конюнктивити

1. Aнтихистамини
Tопикалните антихистамини са предпочитано средство на избор. Те действат чрез Н1-рецепторна блокада. Съществуват първа и втора генерация антихистамини. Първа генерация (chlorpheniramine, cyclizine) се съпътстват от седативен ефект, резултат от липофилния си характер и бърза пенетрация през кръвно-мозъчната бариера. Те също така се свързват неспецифично с H2-рецепторите и водят до сърдечна аритмия. Втора генерация H1-рецепторни антагонисти (levocabastine, azelastine, emedastine, аlcaftadine) нямат седативен ефект. Levocabastine 0.5% очна суспензия се препоръчва за лечение на сезонни и целогодишни алергични конюнктивити. Emedastine difumarate 0.05% е високоселективен H1-рецепторен антагонист по-мощен от ketotifen и levocabastine. Olopatadine е селективен H1-рецепторен антагонист и стабилизатор на мастоцитите. Притежава и антиинфламаторна активност.

При тежки състояния могат да се комбинират системни и локални медикаменти.

2. Стабилизатори на мастоцитите
Предотвратяват дегранулацията и инхибират освобождаването на хистамин от мастоцитите, като така блокират възпалителната каскада при алергичните реакции. Такива са натриевият кромогликат, недокромил натрий, pemirolast 0.1%, lodoxamide. Ефективни са както при остри, така и при хронични състояния. Не се наблюдават съществени локални и системни странични ефекти. Имат дозо-зависим ефект. В комбинация с антихистамини и кортикостероиди дават добри резултати като редуцират терапевтичните дози на медикаментите. Lodoxamide 0.1% е най-мощен от тази група (2 500 пъти по-мощен от натриевия кромогликат), като освен стабилизация на мастоцитите води и до блокиране на еозинофилния хемотаксис и антиген индуцираната секреция на хистамин, левкотриени и ейкозаноиди. Препоръчва се за лечение на вернален кератоконюнктивит.

3. Медикаменти с двойно действие
Това са H1-антагонисти, които стабилизират мастоцитите, блокират еозинофилния хемотаксис и подтискат генерирането на левкотриени и цитокини. В тази категория спадат olopatadine, ketotifen, azelastine, epinastine, bepostatine. Azelastine също инхибира PAF и ICAM-1.

4. НСПВС
Намаляват симптомите на болка и възпаление, асоциирани с алергичния отговор. Повлияват хроничната фаза при алергичните конюнктивити. Те блокират продукцията на възпалителни медиатори, като простагландини и левкотриени, чрез инхибиране на циклооксигеназата. Използват се локално indomethacin 1%, ketorolac 0.5%, diclofenac 0.1% и flurbiprofen. Използват се в комбинирани схеми с антихистамини с добър терапевтичен отговор.

5. Кортикостероиди
Топикалните кортикостероиди мощно инхибират възпалителните медиатори при алергични състояния. Най-често използваните стероиди са hydrocortisone, triamcinolone, clobeta-sonebutyrate, fluromethalone, rimexalone, prednisolone, dexamethasone, loteprednol etabonate, difluprednate. Последните два препарата са нови и се характеризират с липса на характерните за кортизоновите препарати странични ефекти поради бърза метаболизация на химичното вещество. Медикаментите от тази група блокират лимфоцитната миграция, фибробластната активация, капилярната дилатация и пролиферация; намаляват отока, ръбцообразуването и инфламаторната реакция. Страничните ефекти, като катарактогенеза, офталмохипертензия и бактериални инфекции, ограничават приложението им за дълъг период. Локални кортикостероиди (топикални) се назначават за кратък период при тежките остри и хронични алергични конюнктивити често в комбинация с антихистамин и лубрикант.

6. Имуномодулатори
Редица медикаменти от тази група(cyclosporine A, tacrolimus, mycophenolate mofetil, leflunomid, rapamycin, capoxone, laquinimod, infliximab) са показали ефективност при лечение на имуно-медиирани очни заболявания. Cyclosporin A е имуносупресор, който инхибира еозинофилната инфилтрация, като се намесва в тип IV имуно-алергична реакция. 0.1% циклоспорин очна суспензия се препоръчва при лечение на вернален и атопичен кератоконюнктивит. Използва се също Tacrolimus 0.03% очен мехлем с добър ефект.

Експериментално се проучва ефективността на нови медикаменти с имуностимулиращ ефект като ISS-ODN. Лечението с ISS е показало по-добри резултати в сравнение с тези с дексаметазон при липса на странични ефекти. Разработва се H4-хистамин-рецепторен блокер за регулиране на Т-клетъчно медиирания отговор при лечение на очните алергии.

Проучва се също ефективността на микофеноловата киселина, която инхибира Т- и B-лимфоцитната репликация при лечение на алергичните конюнктивити. Хуманизирано моноклонално антитяло срещу eotaxin 1 (блокира рецепторите за еотаксин върху мастоцитите) се проучва при лечението на алергичните конюнктивити.

7. Лечение на вторичния сух синдром
Възпалителната инфилтрация на конюнктивата от неутрофили, еозинофили, лангерхансови клетки води до вторична дисфункция на гоблетовите клетки и мейбомиевите жлези. Резултат от това е отключването на вторичен сух синдром, който води до дразнене, парене и сълзене. Реактивно възпаление в тъканите води до хронифициране на състоянието и резистентност към стандартно лечение. Препоръчва се назначаване на лубриканти, пунктални оклудери и НСПВС за дълъг период от време заедно с антихистамини от втора генерация. Кортикостероидна терапия се назначава за кратък период в намаляваща доза.

Книгопис:
1. Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern 2012-2013
2. Michael S. Blaiss, MD et all., Diagnosis and treatment of nasal and ocular allergies: the Allergies, Immunotherapy, and RhinoconjunctivitiS (AIRS) surveys, Ann Allergy Asthma Immunol 112 (2014) 322e328
3. Marta Sacchetti, Alessandra Micera,Alessandro Lambiase,Tear levels of neuropeptides increase after specific allergen challenge in allergic conjunctivitis, Molecular Vision 2013; 19:1515-1525
4. Mario La Rosa et all., Allergic conjunctivitis: a comprehensive review of the literature, Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:18
5. Osmo Kari, K Matti Saari, Updates in the treatment of ocular allergiesUpdates in the treatment of ocular allergies, Journal of Asthma and Allergy, 149-159
6. Gyan P. Mishra et all., Recent Patents and Emerging Therapeutics in the Treatment of Allergic Conjunctivitis, Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2011 January ; 5(1): 26–36
7. Daniel R. Saban, PhD, Virginia Calder, PhD, Chuan-Hui Kuo, New Twists to an Old Story: Novel Concepts in the Pathogenesis of Allergic Eye Disease, Curr Eye Res. 2013 March ; 38(3): 317–330. doi:10.3109/02713683.2012.747617
8. Amir A. Azari, MD, Neal P. Barney, MD, Conjunctivitis: A Systematic Review of Diagnosis and Treatment, JAMA. 2013 October 23; 310(16): 1721–1729. doi:10.1001/jama.2013.280318
9. Simone Eperon & Marouen Berguiga & Pierluigi Ballabeni, Total IgE and eotaxin (CCL11) contents in tears of patients suffering from seasonal allergic conjunctivitis, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2014) 252:1359–1367
10.Serum levels of IL-17 in patients with vernal keratoconjunctivitis: a preliminary report, European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2013; 17: 1242-1244
11. Clinical and Developmental Immunology, Volume 2013, Article ID 919742, 11 pages

X
X

Лечение на вторичния сух синдром

Възпалителната инфилтрация на конюнктивата от неутрофили, еозинофили, лангерхансови клетки води до вторична дисфункция на гоблетовите клетки и мейбомиевите жлези. Резултат от това е отключването на вторичен сух синдром, който води до дразнене, парене и сълзене. Реактивно възпаление в тъканите води до хронифициране на състоянието и резистентност към стандартно лечение. Препоръчва се назначаване на лубриканти, пунктални оклудери и НСПВС за дълъг период от време заедно с антихистамини от втора генерация. Кортикостероидна терапия се назначава за кратък период в намаляваща доза.

Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern 2012-2013

Michael S. Blaiss, MD et all., Diagnosis and treatment of nasal and ocular allergies: the Allergies, Immunotherapy, and RhinoconjunctivitiS (AIRS) surveys, Ann Allergy Asthma Immunol 112 (2014) 322e328

Marta Sacchetti, Alessandra Micera,Alessandro Lambiase,Tear levels of neuropeptides increase after specific allergen challenge in allergic conjunctivitis, Molecular Vision 2013; 19:1515-1525

Mario La Rosa et all., Allergic conjunctivitis: a comprehensive review of the literature, Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:18

Osmo Kari, K Matti Saari, Updates in the treatment of ocular allergiesUpdates in the treatment of ocular allergies, Journal of Asthma and Allergy, 149-159

Gyan P. Mishra et all., Recent Patents and Emerging Therapeutics in the Treatment of Allergic Conjunctivitis, Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2011 January ; 5(1): 26–36.

Daniel R. Saban, PhD, Virginia Calder, PhD, Chuan-Hui Kuo, New Twists to an Old Story: Novel Concepts in the Pathogenesis of Allergic Eye Disease, Curr Eye Res. 2013 March ; 38(3): 317–330. doi:10.3109/02713683.2012.747617

Amir A. Azari, MD, Neal P. Barney, MD, Conjunctivitis: A Systematic Review of Diagnosis and Treatment, JAMA. 2013 October 23; 310(16): 1721–1729. doi:10.1001/jama.2013.280318

Simone Eperon & Marouen Berguiga & Pierluigi Ballabeni, Total IgE and eotaxin (CCL11) contents in tears of patients suffering from seasonal allergic conjunctivitis, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2014) 252:1359–1367

A.M. ZICARI, M. NEBBIOSO, Serum levels of IL-17 in patients with vernal keratoconjunctivitis: a preliminary report, European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2013; 17: 1242-1244

J. Galicia-Carreón et all., An Imbalance between Frequency of CD4+CD25+FOXP3+Regulatory T Cells and CCR4+ and CCR9+ Circulating Helper T Cells Is Associated with Active Perennial Allergic Conjunctivitis, Clinical and Developmental Immunology, Volume 2013, Article ID 919742, 11 pages