Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2015

Фенотипизиране и персонализиран подход за диагноза и лечение на алергичния ринит

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ваня Цветкова-Вичева
УМБАЛ „Д-р Георги Странски”, гр. Плевен


Абстракт

Алергичният ринит е една от най-разпространените болести със значителна заболеваемост и съществена финансова тежест. Подобно на много други хронични заболявания има широк спектър от клинични аспекти и съпътстващи състояния, като астма, риносинузит, дерматит, конюнктивит. Приблизително 85% от пациентите с астма страдат и от алергичен ринит. Приема се, че до 20% от индивидите с прояви на носна алергия имат и придружаващо възпаление на синусите. При деца с алергичен ринит често усложнение е възпаление на средното ухо с излив. Проявите на сънна апнея в някои случаи се свързват с тежко протичащ ринит и назална конгестия. Тези съпътстващи заболявания определят различни клинични фенотипове на алергичния ринит. В хода на самостоятелна изява на клиничните симптоми бихме могли да използваме понятието „вътреболестно фенотипизиране“, включващо общоприетите подтипове на ринита. Хроничният ход на болестта налага необходимост от точна диагноза, превантивни усилия и ефективно лечение, насочени към отделния индивид. Последните постижения в технологиите и придобитите знания за човешкия геном вдъхновяват редица учени да определят персонализираната медицина като съвременна революция в здравеопазването.

Разпространението на алергичния ринит (АР) в общата популация е 30%. Терминът ринит се използва за описване на характерни симптоми, като назална обструкция, ринорея, кихане и сърбеж в резултат на възпаление или дисфункция на носната лигавица. В около една трета от случаите болестта протича едновременно с бронхиална астма. След „революцията” на доказателствената медицина (evidence-based medicine) сме свидетели на „революцията” на персонализираната медицина. Двете парадигми взаимно се допълват. Персонализираната медицина се основава на принципа, че дразнителите от околната среда причиняват множество клинични симптоми (фенотипове), предизвикани от съответни патофизиологични механизми (ендотипове) у различните индивиди (генотипове). Клиничните симптоми предопределят фенотипна класификация на болестните субтипове. През последните години се налага и концепцията за ендотипове - класифициране на базата на патофизиологични механизми. Насоките за лечение на отделните болести, в т.нар. guidelines са изготвени на базата на научни доказателства, основани на клинични изследвания. Целта е да се обединят знанията и терапевтичният подход към конкретните болести да бъде стандартизиран, обикновено приложим при по-голяма част от пациентите. Въпреки това, дори в контекста на добре контролираните проучвания, резултатите от лечението варират при различните индивиди. Вероятна причина за различния отговор на приложените медикаменти е генетично обусловена индивидуална възприемчивост. В контекста на персонализирания подход пациентите се нуждаят от използване на комбинирани изследвания (генетични и др.) за предсказване предразположението към болестта, прогноза за протичането и отговор на лечението с цел подобряване на здравето. Евентуална „персонализирана” стратегия за АР би могла да включва изследвания на био- и генетични маркери, последвани от комбинирана медикаментозна и имуномодулираща терапия.

Класически класификацията по фенотип има основно значение при вземане на решение за терапевтичния план. Най-често се коментират два основни фенотипа на ринита: алергичен и неалергичен. В първия случай възпалението е Th2 медиирано със синтез на специфични IgE антитела към инхалаторни алергени: полени, микрокърлежи в домашен прах, хлебарки, фунги, животински пърхот и др. Субфенотиповете на АР включват традиционните “сезонен” и “целогодишен” и респективно чувствителност към сезонни и целогодишни алергени. Класифицирането по продължителност на симптомите (интермитентен и персистиращ) и по тежест (лек, умерен, умерено тежък/тежък) с влияние върху качеството на живот поставя акцент върху пациента като субект на болестните усещания. Неалергичният ринит е хетерогенна група от недостатъчно проучени заболявания с подобни на АР симптоми, по-трудно влияещи се от лечението. Напоследък се използва и определението „локален алергичен ринит“ (ЛАР) като самостоятелен ендотип с подобни на АР симптоми и наличие на локални алерген специфични IgE антитела (Табл. 1). Някои проучвания предполагат, че ЛАР е ранен стадий на АР, а в друг случай след 5-годишно проследяване, същият не прогресира до системни прояви. Имунологичната характеристика на ЛАР аналогично на системната форма включва Th2 възпалителна реакция в резултат на лигавична секреция на специфични IgE антитела и акумулиране на еозинофили, базофили мастоцити и CD3+/CD4+ Т-лимфоцити. Подобно на АР, ЛАР може да се класифицира като сезонен, целогодишен, итермитентен, персистиращ и лек и умерен/тежък.

 

Анамнеза

Физикален преглед

in vitro/in vivo тестове

АР

Симптоми: запушване,

ринорея, кихане, сърбеж

 

Фамилна анамнеза за атопия

 

Ранно начало (<20)

 

Паралелен алергичен конюнктивит, атопичен дерматит, астма, хранителна алергия

 

Allergic shiners: тъмно оцветяване -   периорбитално

 

Линии на Demie-Morgan: гънки на долния клепач

 

Алергична гънка: хоризонтална гънка в близост до върха на носа

 

Gothic arch: стеснение на твърдото небце

 

Лигавица: бледост, оток, хиперемия, прозрачна течност

SPT: кожни проби с убождане със стандартни алергенни препарати

 

Алергенспецифични IGEВ серум

 

Назален секрет за еозинофили (>10) - не се прилага рутинно

Локален АР

Симптоми: водниста хрема, сърбеж, запушване, кихане

 

Ранно начало

 

Фамилна анамнеза за атопия

 

Често асоцииран с астма и конюнктивит

Липса на клинични/ендоскопски доказателства за риносинузит

Назален секрет за еозинофили - не се прилага рутинно

 

Назален провокационен тест с алергени и/или специфични IgE и триптаза в назален лаваж - не се прилага рутинно

Табл.1

В случаите с неалергичен ринит по-често се наблюдава неутрофилно възпаление, а патофизиологичните механизми не са изяснени. Класифицирането на ринита като алергичен и неалергичен е съществено за определяне на прогнозата и лечението.

Фиг. 1. Алергична възпалителна каскада (Mullol et al, Allergy 2015; 70:1–24)

Фиг. 2. Взаимодействие на PAF с PAF рецептори на човешки еозинофили (Mullol et al, Allergy 2015; 70:1–24)

През последните години тромбоцит-активиращият фактор (PAF) придобива все по-голямо значение като един от важните медиатори в алергичната реакция от I тип (Фиг.1). Докато хистаминът причинява сърбеж и кихане, PAF, левкотриените и простагландините са отговорни за назалната конгестия. Тромбоцит-активирищият фактор е липиден медиатор секретиран при фосфолипаза А2-медиирания метаболизъм на фосфатидилхолина. Експресията на PAF и de novo синтезирани рецептори се осъществява предимно в мастоцити, тромбоцити, неутрофили, моноцити, еозинофили, базофили и епителни клетки. PAF провокира тромбоцитна агрегация и активиране на макрофаги, неутрофили и еозинофили. В еозинофилните клетки PAF модулира два отделни сигнални пътища (Фиг. 2). В зависимост от активирания G протеин, PAF индуцира хемотаксис или дегранулация на еозинофилите. В този смисъл тромбоцит-активирищият фактор се превръща в един от най-мощните медиатори на еозинофилен хемотаксис в дихателните пътища при алергичен ринит и астма. Допълнителни ефекти са повишена пропускливост на съдовете, допринасяща за увеличаване на носната секреция.

Някои нови антихистамини, като Rupatadine, проявяват двоен афинитет към Н1-хистаминови и PAF рецепторите. Актуални проучвания доказват, че Rupatadine инхибира активността на PAF в носната лигавица и подтиска симптомите на АР в значителна степен при сравнение с Levocetirizine. Мета-анализ, включващ над 2 500 пациенти, представя клинични доказателства за положителното влияние на Rupatadine върху алергичния риноконюнктивит при деца и възрастни предимно чрез инхибиране на мастоцитната дегранулация. Въвеждането в клиничната практика на антихистамини с по-широк спектър на действие би облекчило в по-голяма степен симптомите на АР. Допълнителни ефекти на някои от модерните Н1 блокери са понижена дегранулация на мастоцити, забавена акумулация на възпалителни клетки и подтисната левкотриенова секреция.

Проучванията върху човешкия геном се приемат за основа на бъдещето на персонализираната медицина. Молекулярните изследвания и клиничните характеристики, определящи фенотипната изява на болестта, обаче запазват значението си при определяне на лечението. Генетичните изследвания, свързани с АР, на този етап не дават „обещание“ за ранна диагностика и бърза корекция на геннния дефект. Новите терапевтични възможности включват освен модерните антихистамини и усъвършенствани методи за имунотерапия въз основа на по-добро разбиране баланса между Th1, Th2 клетки и техните цитокини. Усилията са насочени към блокиране активността на IgE антитела, PAF, брадикинин, триптаза, левкотриени и простагландини.

Най-използваният съвременен алгоритъм за лечение на АР включва следните етапи:

А. Избягване на алергени и дразнители.

Б. Антихистамини.

В. Интраназални кортикостероиди.

Г. Левкотриенови рецепторни антагонисти.

Д. Алергенна имунотерапия.


Книгопис:
1. Mullol J1, Bousquet J, Bachert C, Canonica WG, et al. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria. Allergy 2008: 63 (Suppl. 87): 5–28.
2. Giavina-Bianchi P. Defining phenotypes in rhinitis: a step toward personalized medicine. J Allergy Clin Immunol 2015;135(1):151-2.
3. Papadopoulos NG, Bernstein JA, Demoly P, Dykewicz M, Fokkens W, Hellings PW, Peters AT, Rondon C, Togias A, Cox LS. Phenotypes and endotypes of rhinitis and their impact on management: a PRACTALL report. Allergy 2015; DOI 10.1111/all.12573.
4. Nikolaos G Papadopoulos, Ioana Agache, Sevim Bavbek, Beatrice M Bilo, Fulvio Braido, Victoria Cardona, Adnan Custovic, Jan deMonchy, Pascal Demoly, Philippe Eigenmann1, Jacques Gayraud et al. Research needs in allergy: an EAACI position paper, in collaboration with EFA. Clin Transl Allergy. 2012 Nov 2;2(1):21.
5. Redekop WK, Mladsi D. The faces of personalized medicine: a framework for understanding its meaning and scope. Value Health. 2013 Sep-Oct;16(6 Suppl):S4-9