Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2015

Медикаментозна алергия - Международен консенсус (International CONsensus - ICON)

виж като PDF
Текст A
д-р Янислава Илиева
СБАЛОЗ "М. Марков" – гр. Варна


Лекарствата могат да предизвикат няколко различни типа имунологични реакции, които заедно с неалергичните реакции на лекарствена свръхчувствителност (DHRs) съставляват 15% от всички нежелани лекарствени реакции. Неалергичните DHRs наподобяват алергичните, но при тях не се доказва никакъв имунологичен механизъм. Реакциите на лекарствена свръхчувствителност са от изключително значение за клиницисти и пациенти и са най-честата причина за постмаркетинговото оттегляне на различни лекарства. Макар най-честата проява на DHRs да са уртикарията и макуло-папулозните ерупции, се наблюдават и много други разнообразни клинични проявления. DHRs засягат 7% от общата популация и са важен проблем на общественото здраве. Недиагностицирането (недокументирането), така и свръхдиагностицирането (прекалената употреба на термина „алергия“), имат еднакви неблагоприятни последствия: лимитиране на терапевтичните опции за лечение, използването на все по-скъпи медикаменти с потенциално по-слаба ефективност, както и до неправилното заключение, че пациентът е „алергичен“ към всички медикаменти.

Съществуват различни регионални, национални и международни ръководства и консенсуси, разглеждащи отделни аспекти на DHRs. Наскоро създадената iCAALL (Международна колаборация за астма, алергия и имунология) има задача да обедини всички знания в един Международен консенсус (International CONsensus - ICON).

Реакциите на лекарствена свръхчувствителност (DHRs) са нежелани реакции на фармакологични продукти (активни субстанции и помощни вещества), които клинично наподобяват алергия. Според дефиницията на СЗО DHRs са тип В нежелани лекарствени реакции, които са дозонезависим, непредсказуем, вреден и нежелан отговор към приет медикамент в доза, нормално използвана от всички хора. Реакциите тип А включват свръхдоза и фармакологични реакции, които са дозозависими и предсказуеми. Една реакция към медикамент може да се класифицира като медикаментозна алергия само тогава, когато се установява имунологичен механизъм (или специфични антитела към медикамента или Т-клетки). Когато се подозира алергична медикаментозна реакция, предпочитаният термин е реакции на лекарствена свръхчувствителност (DHR), защото истинската медикаментозна алергия и неалергичната лекарствена свръхчувствителност се диференцират изключително трудно въз основа само на клиничните прояви на реакциите, особено в случаите на остро и тежко протичане на тези състояния.

Дефиниция на реакции на лекарствена свръхчувствителност (DHR)

  1. Реакциите на лекарствена свръхчувствителност (DHRs) са нежелани реакции към фармакологични продукти, които клинично наподобяват алергия.
  2. Медикаментозната алергия е реакция на лекарствена свръхчувствителност (DHR), при която се установява имунологичен механизъм (специфични антитела към медикамента или Т-клетки).
  3. Реакция на лекарствена свръхчувствителност (DHR) е предпочитаният термин, когато се подозира алергична медикаментозна реакция.

Класификацията на реакциите на лекарствена свръхчувствителност е предизвикателство, защото при много лекарствени реакции и клинични изяви подлежащият механизъм остава неустановен. Клинично, реакциите на лекарствена свръхчувствителност се класифицират като непосредствени или от забавен тип в зависимост от времето на тяхната поява.

Класификация на реакциите на лекарствена свръхчувствителност

  1. Реакциите на лекарствена свръхчувствителност са хетерогенни.

  1. Клинично могат да бъдат класифицирани като:

а) Непосредствени реакции на лекарствена свръхчувствителност, индуцирани от IgE-медииран механизъм, възникващи 1-6 часа от последния прием на медикамента - уртикария, ангиоедем, конюнктивит, ринит, бронхоспазъм, гастроинтестинални симптоми (гадене, повръщане, диария, коремна болка), анафилаксия или анафилактичен шок.

b) Не-непосредствени (от забавен тип) реакции на лекарствена свръхчувствителност: макулопапулозният екзантем, уртикарията от забавен тип, фиксирана лекарствена ерупция, васкулит, токсична епидермална некролиза, синдром на Ствънс-Джонсън, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми – DRESS, остра генерализирана екзантемна постулоза; засягат се вътрешни органи, самостоятелно или с кожни симптоми (DRESS, васкулит): хепатит, ОБН, пневмонит, анемия, неутропения, тромбоцитопения.
  

  3. По механизъм на възникване могат да се класифицират като алергични и неалергични.

Непосредствените реакции на лекарствена свръхчувствителност вероятно са индуцирани от IgE-медииран механизъм и възникват 1-6 часа от последния прием на медикамента. Обикновено възникват още в първия час след първото приложение на нов медикамент. Манифестират се с изолирани симптоми, като уртикария, ангиоедем, конюнктивит, ринит, бронхоспазъм, гастроинтестинални симптоми (гадене, повръщане, диария, коремна болка) или анафилаксия или анафилактичен шок. В някои ръководства системните симптоми, не-IgE-зависимите, „подражаващи“ на анафилаксията, се означават като „анафилактоидни“ реакции. Днес за тези реакции EAACI и WAO препоръчват термина неалергични реакции на свръхчувствителност.

Не-непосредствените (от забавен тип) реакции на лекарствена свръхчувствителност се проявяват по всяко време 1 час след първоначалното приложение на лекарството. Обикновено възникват след много дни на лечение и често се свързват със забавения Т-клетъчно зависим тип на алергичните реакции. Макулопапулозният екзантем и уртикарията от забавен тип са най-честите клинични прояви на не-непосредствените реакции на лекарствена свръхчувствителност.

Лекарствата могат да индуцират всички типове имунологични реакции описани от Кумс и Гейл, но най-често те са IgE или Т-клетъчно медиирани.


Класификация на лекарствената алергия

Тип

Тип имунен отговор

Патофизиология

Клинични симптоми

Типична хронология на реакцията

I

IgE

Дегранулация на мастоцити и базофили

Анафилаксия

Ангиоедем

Уртикария

Бронхоспазъм

Между 1-6 часа от приема на медикамент

II

IgG и комплемент

IgG и комплемент зависима цитотоксичност

Цитопения

 

5-15 дни от започване на лечението

III

IgM или IgG и комплемент или FcR

Отлагане на имунни комплекси

Серумна болест

Уртикария

Васкулит

7-8 дни от започване на лечението за серумна болест/

уртикария

7-21 дни за васкулит

IVa

Th1( IFN-ɣ)

Моноцитно възпаление

Екзема

1-21 дни от началото на лечението

IVb

Th2 (IL-4 и IL-5)

Еозинофилно възпаление

Макулопапулозен екзантем

DRESS

1-няколко дни за МПЕ от започване на лечението

2-6 седмици за DRESS

IVc

Цитотоксични Т- клетки (перфорин, гранзин В,FasL)

Кератиноцитна смърт медиирана от CD4 или CD8

Макулопапулозен екзантем

Постуларен екзантем

1-2 дни за фиксирана лекарствена ерупция

4-28 дни за постуларен екзантем

IVd

Т-клетки (IL8/CXCL8)

Неутрофилно възпаление

Остра генерализирана екзантемна постулоза

1-2 дни от започване на лечението

 

Патогенеза и патофизиология

Имунни/алергични и неимунни/неалергични реакции

Медикаментозната алергия е нежелана реакция, при която антитела и/или активирани Т-клетки са директно насочени към медикамента или един, или няколко от неговите метаболити.

Много реакции със симптоми, наподобяващи алергия, погрешно се преценяват като „истинска“ медикаментозна алергия. Предполагаемият патологичен механизъм при тях включва:

-      Неспецифична хистаминолиберация от мастоцити и базофили (опиати, радиоконтрастни вещества, ванкомицин).

-      Акумулация на брадикинин (АСЕ-инхибитори).

-      Активация на комплемента (протамин).

-      Алтернативен път в метаболизма на арахидоновата киселина (аспирин и НПВС).

-      Фармакологично индуциран бронхоспазъм (ß-блокери, серен диоксид, освобождаван от сяра съдържащи медикаменти).


Непосредствени реакции на лекарствена свръхчувствителност
Непосредствените реакции на лекарствена свръхчувствителност се развиват в резултат на IgE-продукция на антигенспецифични В-лимфоцити след сенсибилизация. IgE-антителата се свързват с високоафинитетния FcRI на повърхността на мастоцитите и базифилите, създавайки мултивалентно свързващо място за антигена на медикамента. При следващо въздействие на медикамента, антигенът (най-често хаптен-протеинов комплекс) се свързва с IgE, стимулирайки освобождаването на преформирани медиатори (напр. хистамин, триптаза, цитокини като TNF-λ) и продукцията на нови медиатори (напр. простагландини, левкотриени, кинини и други цитокини). Преформираните медиатори предизвикват отговор за минути, докато цитокинната инфламаторна компонента се развива след няколко часа, времето необходимо за протеинова синтеза и образуване на нови имунни клетки. Бета-лактамната анафилаксия е най-добрият пример за непосредствена алергична реакция на лекарствена свръхчувствителност.

Не-непосредствени (от забавен тип) реакции на лекарствена свръхчувствителност
Повечетоне-непосредствени (от забавен тип) реакции на лекарствена свръхчувствителност се медиират от Т-лимфоцити. Кожата е най-често засяганият орган, макар че всеки орган може да бъде засегнат. Например диклофенак, както и други НПВС, могат да причинят имуномедиирана увреда на черния дроб, което може да се обясни с чернодробния метаболизъм и селективна модификация на чернодробни протеини. Важно е да се отбележи, че едно и също лекарство може да предизвика различни клинични симптоми при различни индивиди, независимо че лекарството се приема в една и съща доза и по един и същи начин. За да се стимулират нативните Т-клетки, дентритните клетки обработват антигена и той се транспортира до регионалните лимфни възли. За да развие ефективен имунен отговор, имунната система трябва да бъде активирана и да изпрати важни сигнали, често наричани „опасни“ сигнали. При достигане до лимфните възли антигенът се представя на нативните Т-клетки. Антигенспецифичните Т-клетки мигрират до таргетните органи и при реекспозиция на антигена се реактивират като продуцират цитокини, които регулират отговора и цитотоксини (напр. перфозин, гранзими и гранулизин), които предизвикват тъканната увреда.

Химична основа на медикаментозната алергия
Според теорията за хаптена, за да се стимулира реакция, медикаментът трябва да действа като хаптен и да се свърже необратимо с белтък, образувайки антиген. Тази теория съответства за химичните вещества, но не и за карбохидратни или други компоненти на лекарства, като инсулин, ензими, моноклонални антитела и рекомбинантни протеини. Тя е приложима за оралните лекарства, които преференциално се свързват с протеини, като албумина в стомашния сок. В повечето случаи стомашният сок смила и инактивира хаптен-белтъчния комплекс. Болшинството от лекарствата не са директно протеин-реактивни, формирането на хаптена е следствие на метаболитна активация.

Алтернативната хипотеза (концепция за фармакологично взаимодействие с имунния рецептор) предполага, че лекарството, макар и по-малко от традиционните антигени, може да взаимодейства директно с имунологичния рецептор, образувайки обратима връзка. Според тази хипотеза медикаментът може да се свърже директно и да активира Т-клетката или да се свърже с HLA молекула, като активира Т-клетката индиректно.

Клинична картина
Непосредствените реакции на лекарствена свръхчувствителност най-често се изявяват с уртикария, ангиоедем, конюнктивит, ринит, бронхоспазъм, гастроинтестинални симптоми (гадене, повръщане, диария, коремна болка), анафилаксия или анафилактичен шок.

Не-непосредствените (от забавен тип) реакции на лекарствена свръхчувствителност се проявяват по-често с макулопапулозен екзантем, уртикария от забавен тип, фиксирана лекарствена ерупция, васкулит, токсична епидермална некролиза, синдром на Ствънс-Джонсън, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми – DRESS, остра генерализирана екзантемна пустулоза; засягат се вътрешни органи, самостоятелно или с кожни симптоми (DRESS, васкулит): хепатит, ОБН, пневмонит, анемия, неутропения, тромбоцитопения.

Белези за тежест (опасност) от реакциите на лекарствена свръхчувствителност
Подходът към пациент с предполагаема реакция на лекарствена свръхчувствителност в острата фаза включва няколко стъпки:

- Подробно снета анамнеза за приетия медикамент (тип, доза, продължителност на приема).

- Подробно описване на симптомите (тип, начало, локализация и еволюция).

- Пълно изследване на кожата и лигавиците (вкл. уста, очи, гениталии).

- Специално внимание към белезите за тежест на клиничното състояние.

 

Този подход води към коректна диагноза, подходящ избор на алергични тестове в последствие и правилно лечение за спиране на лечението или не.

Симптоми

 

Заплашващи знаци

 

Диагноза

Внезапно начало на множество симптоми от различни органи и системи

 

-

Понижено артериално налягане

 

-

Анафилактичен шок

Инспираторна диспнея

Дисфагия

Сиалорея

 

-

 

 

-

Ларингиален едем

Болезнена кожа

Атипични таргетни лезии

Ерозии на лигавицата

(≥2 по различни лигавици)

 

 

 

-

Мехури по кожата, були

Знак на Николски

Кръвна картина

(левкопения, тромбоцитопения)

Бъбречна функция

(↑ урея, креатинин)

 

 

 

-

Синдром на Стивън-Джонсън

Токсична епидермална некролиза

Температура >38.5оC

Зачервяване на кожата >50%

Оток на лицето

 

 

-

Лимфаденопатия (≥2 локализации)

Кръвна картина

(еозинифилия, атипични лимфоцити)

Чернодробни изследвания

(↑ чернодробни трансаминази)

Протеинурия

 

 

-

DRESS

HSS (хиперсензитивен синдром)

DiHS (лекарствено индуциран хиперсензитивен синдром)

Пурпура

Инфилтративни папули

Некроза

 

 

-

Кръвна картина

(екстремна тромбоцитопения)

Бъбречна функция

(протеинурия,↑ урея, креатинин)

Хипокомплементемия

 

 

-

Васкулит


Диагноза на медикаментозната алергия

Диагнозата се поставя на базата на анамнезата, клиничната картина и ако е възможно чрез in vivo и in vitro тестове. За съжаление, само няколко клинични и биологични инструмента са налични и валидирани.

Анамнезата трябва да бъде снета внимателно и да включва хронология на симптомите (предхождаща експозиция; времетраенето от последната доза до появата на симптомите; ефекта от спиране на лечението), предишни медицински състояния на пациента (налични предходни алергични болести, свързани или не с прием на лекарства; хронична уртикария/риносинуит, които са се влошили от приема на определен медикамент, като аспирин или други НСПВС). За унифициране и детайлизиране на анамнезата са разработени специални въпросници. Диагнозата е много по-трудна, когато пациентът посещава алерголог след отзвучаване на симптомите. Изключително полезни тогава са направени снимки в острата фаза на заболяването. При съмнение за лекарствена алергия предполагаемият медикамент причинител се спира след анализ на полза/риск, като се отчита наличието на опасни/тежки симптоми. Много реакции по презумпция се приемат за алергични по своята същност, но по-задълбочения преглед често отхвърля алергична генеза.

Специфичното алергологично изследване трябва да се осъществи 4-6 седмици след пълно отзвучаване на алергичните симптоми. Колко рано може да се направи тестуване без резултатите да бъдат фалшиво-отрицателни е неизвестно. От една страна, след интервал от време повече от 6-12 месеца, някои медикаментозни тестове може да са вече негативни (отрицателни или фалшиво-отрицателни) при последващ провокационен тест с медикамента. Изхождайки от клиничната картина, трябва да се предположи патогенетичният механизъм, за да се избере подходящият метод за тестуване.

Диагнозата се основава на анамнезата и клиничната картина, която рядко е специфична за реакциите на лекарствена свръхчувствителност. В действителност симптомите често предполагат, но не са задължително дифинитивни за поставяне на диагнозата медикаментозна алергия. Ефектът от спиране приема на медикамента не винаги е решаващ (напр. възвръщане на уртикарията няколко часа след спиране на медикамента) и няма биологичен тест, който да е надежден и специфичен. Често информацията е недостатъчна или непълна (неточна хронология, неизвестно име на медикамента, прием на няколко медикамента едновременно), което затруднява откриването на причинно-следствената връзка.

Кожните тестове са най-достъпният метод за потвърждаване или отхвърляне на сенсибилизация. Тези тестове трябва да са стандартизирани и да се осъществяват от обучен екип 4-6 седмици след настъпила медикаментозна реакция. Кожните тестове се избират според предполагаемия патогенетичен механизъм. Така, за непосредствените реакции на свръхчувствителност се използват кожни тестове с убождане (prick test) или интрадермални проби, важни за откриване на реактивни хаптени и демонстрация на IgE-зависим механизъм на алергичната реакция. Тестът с убождане се препоръчва за начален скрининг заради своята простота, бърз резултат, ниска цена и висока специфичност. Интрадермалните тестове се осъществяват, когато тестовете с убождане са негативни. Те осигуряват повишена чувствителност към лекарствено-специфичните IgE и трябва при възможност да се прилагат за медикаменти, които имат инжекционна форма. Чувствителността и информативността на метода варира значително. Те са „добри“ за определяне на реакциите от бърз тип към ß-лактамни антибиотици, невромускулни блокери, платиниеви соли и хепарин, но „лоши“ за повечето други лекарства.

За да се демонстрира Т-клетъчен механизъм на не-непосредствените реакции на свръхчувствителност (представящи се с кожни симптоми, като макулопапулозен екзантем, настъпващ часове след последния прием на медикамента), се използва patch тест и/или итрадермален тест с късно отчитане. За съжаление, освен алергичните реакции към някои антибиотици и малък брой други лекарства, за повечето лекарствени алергени няма стандартизирани и валидирани тестови концентрации както за активните съставки, така и за помощните вещества. Много често лекарството не е достъпно в адекватна за тестуване форма, защото имуногенен е неговият метаболитен дериват, а не самият медикамент.

Тестуването на хора без предхождаща анамнеза за алергични медикаментозни реакции е неоправдано и не се препоръчва дори за предоперативна подготовка.

Медикаментозният провокационен тест е златният стандарт за идентифициране на причинителя на реакцията на свръхчувствителност. Това е последният етап от стъпаловидния подход в диагностицирането на медикаментозната алергия поради риска от предизвикване на тежка алергична реакция. Тестът е с висока специфичност. Препоръчва се прилагането му само в специализирани центрове, разполагащи с екип и оборудване за справяне с тежки усложнения и реакции.

Подобни тестове обикновено са необходими за НПВС, локални анестетици, ß-лактамни антибиотици, както и други антибиотици, когато кожните тестове са негативни, но силно се подозира алергия към тях. Осъществяват се след интервал от поне 1 месец от настъпила реакция на свръхчувствителност, по възможност със същия медикамент, предизвикал първата реакция. Понякога тестът може да се извърши с алтернативен медикамент, който е по-безопасен (напр. циклооксигеназен 2 антагонист се толерира по-безпроблемно от НСПВС при налична кръстосана реактивност). Пътят на въвеждане на лекарството при провокационния тест трябва да съответства на пътя, по който медикаментът е приет от пациента при развитие на алергичната реакция. Всепризната контраиндикация за провеждането на провокационния тест е тежка алергична реакция в миналото, с изключение на случаите, в които медикаментът е жизненонеобходим за лечение на заболяване или животозастрашаващо състояние и няма друг аналог, като първо се обсъди възможността за десенсибилизация. Независимо от предимствата на провокационния тест пред всички останали тестове има и някои ограничения. Първо, пациентите не одобряват реекспозицията си на действието на лекарство, което считат за вредно и опасно. Второ, тестът може да предизвика отново тежка алергична реакция. И не на последно място, негативният тест не доказва толерантност към медикамента в бъдеще, а само, че няма реакция на свръхчувствителност към момента на провеждането му и то само към дозата, която е приложена.

Наличието на надеждни биологични тестове би било изключително предимство, особено при пациенти, получаващи едновременно няколко лекарства и преживели животозастрашаващи алергични реакции, когато кожните тестове са негативни или невъзможни за провеждане. С малки изключения (за детерминантите на пеницилин G) наличните биологични методи за диагноза на медикаментозната алергия са с ниска чувствителност, макар да се приемат за високоспецифични (>90%). Не е открит метод за предсказване на имуногенния потенциал на лекарствата. Резултатите трябва да се интерпретират изключително внимателно. Негативният тест не изключва медикамента като причинител на алергичната реакция, а позитивният тест показва само чувствителност към лекарството, без надеждно да потвърждава причинно-следствената връзка - реакция/медикамент. Изолирането само на специфични IgE към медикамент (пеницилин, химопапаин или тетаничен токсоид) не поставят диагнозата медикаментозна алергия, но тя може да се приеме, ако тези нива са свързани с клинични симптоми и положителни кожни тестове. Определянето на специфични IgG и IgM-антитела представлява интерес само в случаите на лекарствено индуцирана цитопения, реакции от тип III към ваксини и алергия към декстрани. Хистаминолиберацията in vitro в пълноценна кръв при наличие на медикамент корелира добре с кожните prick тестове и нивото на специфични IgE за невромускулни блокери, но не и за други лекарства. В случаите на остра алергична реакция може да се измерят нивата на хистамин и триптаза в кръвта, които да докажат наличието на мастоцитна и базифилна активация. Базофилен активационен тест на флоуцитометрия е в процес на валидация за някои лекарства. За лекарствено индуцирани II и III тип алергични реакции може да се приложат: тест на Кумс, in vitro хемолитичен тест, определяне на факторите на комплемента или на циркулиращи антитела.


Принципи на управление на медикаментозната алергия

Анафилаксията трябва да бъде лекувана незабавно и адекватно, като всеки медикамент, за който се предполага, че е предизвикал реакцията, трябва да бъде спрян.

В острата фаза на алергичната реакция, предполагаемият причинител, както и всички останали „по-малко необходими“ медикаменти, трябва да се спрат възможно най-бързо, за да се подобри прогнозата. Когато пациентът е преживял не-анафилактична реакция, и симптомите са отзвучали напълно, решението за окончателно спиране на приема на медикамента се взема след преценка на ползата и риска.

Установяването на точния причинител дава по-големи възможности за прицелни превантивни мерки. Индивидуалните мерки включват писмено документиране на специфичния причинител, отразяването му в електронно досие, писмени указания за пациента с листа на медикаментите, които трябва да избягва, както възможните алтернативи. Понякога за уточняване на алтернативно лечение се налага хоспитализация с тестуване и провокация, особено когато медикаментите са от един и същи клас.

Превантивни мерки, като премедикация (напр. бавно инжекционно приложение, прилагане на КС или антихистамини), могат да бъдат полезни основно при неалергичните реакции на лекарствена свръхчувствителност (ванкомицин, някои невромускулни блокери, йод-съдържащи контрастни вещества или химиотерапевтици).

Кортикостероидите и антихистамините могат да не предотвратят достатъчно надеждно IgE-зависимата анафилаксия.

Лекарствената десенсибилизация се дефинира като състояние на временна ареактивност/толерантност към медикамент, който е предизвикал реакция на свръхчувствителност. За да се обхванат класическите IgE-медиирана и не-IgE-медиирана лекарствена десенсибилизация се въвежда понятието „индукция на медикаментозен толеранс“ или „въвеждане в лекарствена поносимост“.

Няма общоприет единен протокол за медикаментозна десенсибилизация (изключение прави аспиринът). Въпреки всичко, възможността за десенсибилизация трябва да се има предвид, когато медикаментът е основен или няма друга алтернатива, или резултатите от алтернативното лечение са незадоволителни, както в случаите със сулфонамиди при болни със СПИН, хинолони при пациенти с кистична фиброза, алергия към туберкулостатици, хемохроматоза с алергия към десфораксамин, таксани и химиотерапевтици на платинена основа при лечение на рак и т.н.


Заключение

Диагнозата на реакциите на лекарствена свръхчувствителност често е изключително предизвикателство и изисква внимателен подход. Наличието на малко валидирани тестове и методики за определяне на медикамента причинител затрудняват ежедневната работа на клиницистите. Провокационните тестове са златен стандарт, но изискват не само подходяща експертиза, но и поемане на известен риск, поради което са лимитирани и се извършват само във високоспециализирани центрове. Не могат да се прилагат в острата фаза на заболяването с налични кожни изменения. Необходими са валидирани биологични тестове за диагноза, достъпни на всички алерголози и клиницисти, за подобряване на грижата за тези пациенти.

Медикаментозната алергия може да предизвика тревожност и да влоши качеството на живот при тези пациенти. Лекарят, ангажиран с лечението им, трябва да е наясно с потенциалните дългосрочни психологически последствия и ефекти на връзката лекар-пациент, особено когато е необходимо започване на лечение с нов медикамент.

 

Книгопис:
Allergy 69 (2014) 420–437 © 2014 International Consensus on drug allergy –position paper
P. Demoly1, N. F. Adkinson2, K. Brockow3, M. Castells4, A. M. Chiriac1, P. A. Greenberger5, D. A. Khan6, D. M. Lang7, H.-S. Park8, W. Pichler9, M. Sanchez-Borges10, T. Shiohara11 & B. Y.-H.
Thong12

1. D_epartement de Pneumologie et Addictologie, Hopital Arnaud de Villeneuve, University Hospital of Montpellier, France and Sorbonne Universit_es, Paris, France;
2. Division of Allergy and Clinical Immunology, The Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, The Hopkins Bayview Medical Campus, Baltimore, MD, USA;
3. Department of Dermatology and Allergology Biederstein, Technische Universit at Munchen, Munich, Germany;
4. Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA;
5. Division of Allergy-Immunology, Northwestern University Feinberg School ofMedicine, Chicago, IL;
6. Division of Allergy & Immunology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX;
7. Department of Allergy/Immunology, Respiratory Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH, USA;
8. Department of Allergy and Clinical Immunology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea;
9. Division of Allergology, Department of Rheumatology and Allergology/Clinical Immunology, Inselspital, University of Bern, Bern, Switzerland;
10. Allergy and Clinical Immunology Department, Centro Medico Docente La Trinidad, Caracas, Venezuela;
11. Department of Dermatology, Kyorin University School of Medicine, Tokyo, Japan;
12. Department of Rheumatology, Allergy and Immunology, Tan Tock Seng Hospital, Singapore

To cite this article: Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park H-S, Pichler W, Sanchez-Borges M.

D_epartement de Pneumologie et Addictologie, Hopital Arnaud de Villeneuve, University Hospital of Montpellier, France and Sorbonne Universit_es, Paris, France;

Division of Allergy and Clinical Immunology, The Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, The Hopkins Bayview Medical Campus, Baltimore, MD, USA;

Department of Dermatology and Allergology Biederstein, Technische Universit at Munchen, Munich, Germany;

Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA;

Division of Allergy-Immunology, Northwestern University Feinberg School ofMedicine, Chicago, IL;

Division of Allergy & Immunology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX;

Department of Allergy/Immunology, Respiratory Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH, USA;

Department of Allergy and Clinical Immunology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea;

Division of Allergology, Department of Rheumatology and Allergology/Clinical Immunology, Inselspital, University of Bern, Bern, Switzerland;

Allergy and Clinical Immunology Department, Centro Medico Docente La Trinidad, Caracas, Venezuela;

Department of Dermatology, Kyorin University School of Medicine, Tokyo, Japan;

Department of Rheumatology, Allergy and Immunology, Tan Tock Seng Hospital, Singapore

P. Demoly1