Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2015

Съвременни аспекти на приложението на левкотриеновите антагонисти в оториноларингологичната практика

виж като PDF
Текст A
д-р Александър Райнов, дм
Отделениe по Ушни, носни и гърлени болести, Катедра по хирургични болести, Университетска болница „Лозенец” - София


Въведение
Честотата на алергичните заболявания в отоларингологичната практика и на свързаните с тях коморбидни състояния е изключително висока, което определя голямата им социална значимост. В търсене на ефективни схеми на лечение, на базата на задълбочени клинични проучвания, се разработват нови лекарствени средства и модифицирани форми на приложение на вече съществуващи в практиката лекарствени препарати с цел ефективно овладяване на клиничната симптоматика. Разкриването на детайлните патофизиологични механизми, както и познаването на фармакокинетиката и фармакодинамиката на отделните лекарствени препарати, позволяват да се прецизират съществуващите и да се наложат нови стандарти в лечението на алергичните заболявания.

Патофизиологични механизми
Блокаторите на левкотриените (БЛТР) е сравнително нова група лекарствени препарати, създадени за овладяване на поствъзпалителните усложнения при различни възпалителни и алергични заболявания - бронхоконстрикция (повишена контрактилност и хипертрофия на гладката мускулатура), хронично възпаление (струпване на еозинофили), оток (повишен съдов пермеабилитет), повишена мукусна секреция (засилена апоптоза на мукозни клетки и десквамация в лумена на бронхите) и др[1]. Левкотриените (leukotrienes, LTR) са биоактивни продукти (липидни медиатори), деривати на арахидоновата киселина от клетъчните мембрани на еозинофили и мастоцити, получени чрез сложна система от ензимни реакции, които биват два основни класа – LTRB4 и Cystenyl LTR (LTRC4, LTRD4 и LTRE4)[2]. LTB4 чрез рецепторно обусловената си активност изпълнява ролята на хемоатрактант за различни класове левкоцити (неутрофили, еозинофили, моноцити, макрофаги и дендритни клетки)[3], участват в активацията на фагоцитиращите клетки и стимулират диференциацията на Т-клетките[4]. Cystenyl LTR изпълняват ролята на бронхоконстриктори в патогенезата на бронхиалната астма, поддържат възпалението и са свързани с бронхиалната хиперреактивност[5].

Клинични аспекти
Носната полипоза (НП) е форма на хроничен синуит, която се характеризира с образуването на доброкачествени разраствания на лигавицата на носа и околоносните кухини, необходимо условие за което е наличието на алергия и съпътстващо възпаление, които стимулират нарастването на полипозните маси, предизвиквайки високостепенна обструкция в горните дихателни пътища. НП се среща в около 4% от човешката популация, като в 15% от пациентите с НП се наблюдава аспиринова алергия, а в 20-70% от случаите се среща бронхиална астма[6]. НП засяга предимно възрастни пациенти и само в 0.1% от случаите се среща в детска възраст, като често е асоциирана с кистична фиброза. Имайки предвид неспецифичната клинична симптоматика на НП (запушване на носа, намалено обоняние, ринорея), поставянето на диагнозата се извършва от оториноларинголог чрез ендоскопско изследване на носа и образно изследване (най-често компютърна томография). Наскоро беше доказана повишена експресия на Cystenyl LTR рецептор клас LTR1 в лигавицата на пациенти с НП, което предполага налично възпаление и възможност за консервативно терапевтично повлияване с БЛТР[7]. В двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично проучване е проследен ефектът от приложението на 10 mg монтелукаст при възрастни пациенти с НП за период от 6 седмици[8]. В сравнение с плацебо-контролираната група е установено значително подобрение на клиничната симптоматика, понижаване концентрация на възпалителните медиатори в носен смив и трайно понижаване на еозинофилната концентрация в периферното кръвообращение и носен смив на 2 и 6 седмица след приключване на монотерапията с монтелукаст. Извършена е сравнителна оценка на ефекта от приложението на мометазон фуроат (400 µg два пъти дневно) и еднократен прием на монтелукаст (10 mg/ден) при пациенти с НП след прекарано оперативно лечение (сфеноетмоидектомия) в продължение на 6 месеца[9]. Ефектът от лечението е обективизиран чрез компютърна томография, проследяване на броя на еозинофилите в носен смив и периферия, SNOT тест. Почти 2 пъти по-често са наблюдавани постоперативни рецидиви при пациентите, лекувани с монтелукаст (48%), в сравнение с групата с мометазон фуроат (20%).

Обструктивната сънна апнея (ОСА) в детска възраст се дължи не само на хипертрофията на лимфната тъкан в състава на назофарингеалните и небните тонзили, но в голяма степен и на съпътстващото възпаление, в което активно участие взимат и левкотриените[10]. Предполага се, че засилените вибрации на меките тъкани по време на хъркане могат да доведат до стимулирането на възпалителни промени в тонзиларната тъкан, което от своя страна ще доведе до повишена експресия и регулация на Cystenyl LTR рецептори[11]. Два вида Cystenyl LTR рецепторни структури (LTR1 и LTR2) са установени в по-високите нива на експресия в проби на тонзиларна лимфна тъкан при пациенти със свързани със съня нарушения в дишането (sleep related breathing disturbances, SBD)[11]. Чрез неинвазивна методика е определена концентрацията на левкотриените и простагландините в състава на издишания дихателен кондензат (exhaled breathing condensate, EBC)[12]. При пациентите със SDB е установено повишаване единствено на концентрациите на левкотриените (LTB4 и Cystenyl LTR) в състава на EBC, докато концентрациите на простагландините остават непроменени. Нещо повече, установена е правопропорционална зависимост с тежестта на SDB – концентрацията на левкотриените се увеличава с нарастване на тежестта на SDB. Тези локални промени биха могли да се дължат на миграция на неутрофили, които да доведат до повишена експресия на Cystenyl LTR рецептори от клас LTR1[13]. Доказано е наличието на възпалителни промени в лигавицата на носа и орофарингеалната мукоза и при възрастни пациенти със SDB[10,14,15]. Описаните локални възпалителни промени, както и повишаването на системните маркери на възпаление (CRP и СУЕ)[16] при пациенти със SDB, дават основание за приложението на БЛТР в консервативната схема на лечение на ОСА.

При пациентите с ОСА и аденотонзиларна хипертрофия (АТХ) не съществуват унифицирани критерии за избор на определена лечебна схема. Емперично е прието, че пациенти с апнеа/хипопнеа индекс (apnea/hypopnea index, AHI) по-голям от 5, са подходящи за оперативно лечение, а при пациентите с AHI <1 се считат за хабитуални хъркачи и не подлежат на специално лечение. За голямата част от пациентите със стойности на AHI=1-5 остава изборът за консервативно лечение[17]. Монтелукаст е селективен LTR-1 антагонист, който се е утвърдил предвид своите безопасни фармакологични свойства като средство на избор в лечението на бронхиална астма и алергичен ринит в детска възраст. Монтелукаст съществува в няколко разновидности на пазара: 4 mg сашета (от 6 месеца – 2 години), 4 mg дъвчащи таблетки (2-5 години), 5 mg дъвчащи таблетки (6-14 години) и 10 mg филм таблетки (>15 години и възрастни), приема се еднократно вечер, независимо от приема на храна. Предложена е схема за лечение с монтелукаст в продължение на 16 седмици при пациенти с АТХ и АHI=1-5 е показал висока степен на ефективност, като резултатът е обективизиран чрез полисомнографски анализ (polysomnography, PSG), в началото и в края на лечебния период, и чрез латерография на епифаринкса са определени промените в съотношението аденоид/назофарингеално пространство по метод на Fujioka[18]. В двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване е проследена ефективността от 12-седмично лечение с монтелукаст като монотерапия при пациенти с лека форма на ОСА[19]. Отчетено е подобряване на PSG показателите (>50% намаляване на AHI при 62% от пациентите) и значително намаляване на размера на аденоидната вегетация след лечението с монтелукаст. Важността на съпътстващото възпаление като фактор, поддържащ патофизиологичните механизми на ОСА, е демонстриран при пациенти (2-10-годишна възраст) с тежка ОСА, които са претърпели оперативно лечение (аденотонзилектомия), но е регистрирана остатъчна постоперативна средно тежка SDB симптоматика (AHI=1-5). При тези случаи се предполага, че резидуалната лимфна тъкан продължава да отделя възпалителни медиатори, които могат да доведат до дисфункция на горните дихателни пътища (ГДП) и повишена склонност към колабиране[20,21]. При тези случаи е проведено комбинирано консервативно лечение с интраназален кортикостероид (ИКС) – воден разтвор на будезонид (еднократен прием вечер) и БЛТР – монтелукаст за период от 12 седмици[22]. Значително подобрение на PSG критерии (AHI, нива на десатурация, респираторен ароусал индекс) и повишена проходимост на ГДП (обективизирана чрез латерография) са регистрирани в края на 12-седмичното комбинирано лечение, съпроводено от висока степен на поносимост без значими странични действия на използваните медикаменти.

Заключение
В ежедневната клинична практика лекарите се сблъскват с редица предизвикателства, свързани с поставянето на прецизна диагностика и избор на подходящо лечение на пациентите с алергични заболявания. Хроничният характер на заболяванията, както и комбинираното засягане на различни органи и системи в човешкия организъм, определят разнообразната, често неспецифична симптоматика, което изисква допълнителна специализирана инструментална и/или лабораторна диагностика, за което е от съществено значение извършването на навременна консултация с представители на различни клинични специалности (оториноларинголог, пулмолог, алерголог и др.). Изработването на единен стандартизиран подход при поставянето на диагнозата и съгласуването на лечебната стратегия е ключова стъпка за ефективно повлияване на алергичните заболявания и свързаните с тях социално-значими усложнения.

 

Книгопис:
1. Szefler SJ. Leukotriene modifiers: what is their position in asthma therapy? The Journal of allergy and clinical immunology 1998; 102:170-172.
2. Liu M, Yokomizo T. The role of leukotrienes in allergic diseases. Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology 2015; 64:17-26.
3. Huang WW, Garcia-Zepeda EA, Sauty A, Oettgen HC, Rothenberg ME, Luster AD. Molecular and biological characterization of the murine leukotriene B4 receptor expressed on eosinophils. The Journal of experimental medicine 1998; 188:1063-1074.
4. Miyahara N, Ohnishi H, Matsuda Het al. Leukotriene B4 receptor 1 expression on dendritic cells is required for the development of Th2 responses and allergen-induced airway hyperresponsiveness. Journal of immunology 2008; 181:1170-1178.
5. Drazen JM. Leukotrienes as mediators of airway obstruction. American journal of respiratory and critical care medicine 1998; 158:S193-200.
6. Grigoreas C, Vourdas D, Petalas K, Simeonidis G, Demeroutis I, Tsioulos T. Nasal polyps in patients with rhinitis and asthma. Allergy and asthma proceedings : the official journal of regional and state allergy societies 2002; 23:169-174.
7. An YH, Hong SL, Han DH, Lee CH, Min YG, Rhee CS. Expression of the cysteinyl leukotriene 1 receptor and glucocorticoid receptor-beta in nasal polyps. European archives of oto-rhino-laryngology: official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies 2013; 270:1373-1378.
8. Schaper C, Noga O, Koch Bet al. Anti-inflammatory properties of montelukast, a leukotriene receptor antagonist in patients with asthma and nasal polyposis. Journal of investigational allergology & clinical immunology 2011; 21:51-58.
9. Vuralkan E, Saka C, Akin Iet al. Comparison of montelukast and mometasone furoate in the prevention of recurrent nasal polyps. Therapeutic advances in respiratory disease 2012; 6:5-10.
10. Rubinstein I. Nasal inflammation in patients with obstructive sleep apnea. The Laryngoscope 1995; 105:175-177.
11. Goldbart AD, Goldman JL, Li RC, Brittian KR, Tauman R, Gozal D. Differential expression of cysteinyl leukotriene receptors 1 and 2 in tonsils of children with obstructive sleep apnea syndrome or recurrent infection. Chest 2004; 126:13-18.
12. Goldbart AD, Krishna J, Li RC, Serpero LD, Gozal D. Inflammatory mediators in exhaled breath condensate of children with obstructive sleep apnea syndrome. Chest 2006; 130:143-148.
13. Ebenfelt A, Ivarsson M. Neutrophil migration in tonsils. Journal of anatomy 2001; 198:497-500.
14. Sekosan M, Zakkar M, Wenig BL, Olopade CO, Rubinstein I. Inflammation in the uvula mucosa of patients with obstructive sleep apnea. The Laryngoscope 1996; 106:1018-1020.
15. Boyd JH, Petrof BJ, Hamid Q, Fraser R, Kimoff RJ. Upper airway muscle inflammation and denervation changes in obstructive sleep apnea. American journal of respiratory and critical care medicine 2004; 170:541-546.
16. Tauman R, Ivanenko A, O'Brien LM, Gozal D. Plasma C-reactive protein levels among children with sleep-disordered breathing. Pediatrics 2004; 113:e564-569.
17. Goodwin JL, Kaemingk KL, Fregosi RFet al. Clinical outcomes associated with sleep-disordered breathing in Caucasian and Hispanic children--the Tucson Children's Assessment of Sleep Apnea study (TuCASA). Sleep 2003; 26:587-591.
18. Fujioka M, Young LW, Girdany BR. Radiographic evaluation of adenoidal size in children: adenoidal-nasopharyngeal ratio. AJR American journal of roentgenology 1979; 133:401-404.
19. Goldbart AD, Greenberg-Dotan S, Tal A. Montelukast for children with obstructive sleep apnea: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatrics 2012; 130:e575-580.
20. Hatipoglu U, Rubinstein I. Inflammation and obstructive sleep apnea syndrome pathogenesis: a working hypothesis. Respiration; international review of thoracic diseases 2003; 70:665-671.
21. Gozal D, Burnside MM. Increased upper airway collapsibility in children with obstructive sleep apnea during wakefulness. American journal of respiratory and critical care medicine 2004; 169:163-167.
22. Kheirandish L, Goldbart AD, Gozal D. Intranasal steroids and oral leukotriene modifier therapy in residual sleep-disordered breathing after tonsillectomy and adenoidectomy in children. Pediatrics 2006; 117:e61-66.