Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2015

Дискриминиращи и прогностични индикатори при пациенти с чернодробна цироза

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Аделаида Русева
Клинична лаборатория, УМБАЛ „Д-р Г. Странски”, гр. Плевен


Резюме: Прогнозата и преживяемостта на пациентите с чернодробна цироза зависят изключително от стадия на заболяването. Проучват се различни индикатори за разграничаване на отделните стадии и за прогнозиране на преживяемост. Диагностицирането на декомпенсирана цироза може да има сериозно отражение по отношение пациентния мениджмънт.

Ключови думи: чернодробна цироза, прогнозиране на преживяемост, СТР точковата система, MELD.

Важността на разграничаването на компенсирана от декомпенсирана чернодробна цироза се определя основно от връзката им с прогнозата и преживяемостта на пациентите – тези с компенсирана цироза имат значително по-добра прогноза и преживяемост в сравнение с пациентите с декомпенсирана цироза. Освен това, диагностицирането на декомпенсирана цироза може да има сериозно отражение по отношение пациентския мениджмънт (включително плануване за чернодробна трансплантация) и превенцията на свързаните с цирозата усложнения[1].

Системата за класификация на Child-Turcotte е разработена през 1964 г. за оценка на риска при пациенти, подлежащи на оперативна портална декомпресия и включва два обективни критерия – билирубин и албумин, и три променливи – асцит, енцефалопатия и нутриционен статус.

През 1972 г. Pugh модифицира тази система и тя става извстна като точкова система на Child-Turcotte-Pugh (СТР). СТР точковата система отново включва 5 параметъра, но нутриционният статус е заменен с протромбиново време. Включ­ването на албумина и протромбиновото време трябва да отразяват синтетичната, а на билирубина – елиминационната функция на черния дроб. В действителност, албуминът, билирубинът, протромбиновото време и енцефалопатията представляват прогностични маркери, свързани не само с оценка на чернодробната „функция”. Така, концентрацията на албумина зависи не само от синтетичната функция на черния дроб, но също и от загубата му през съдовете при сепсис и асцит[2]. Концентрацията на билирубина нараства не само при увредена чернодробна функция, но и в резултат на бъбречна недостатъчност, хемолиза или сепсис[3]. Удължаването на протромбиновото време може да е резултат от промени в хемостатичната система, като сепсисът е една от основните причини за това[4]. Сепсис или бъбречна недостатъчност могат също да допринесат за развитие на метаболитна енцефалопатия[5]. Ето защо, СТР точковата система може да се разглежда по-скоро като система за мултиорганна оценка при пациенти с цироза, отколкото като възможност за оценка единствено на чернодробната функция[6]. Включените пет критерия, както и използваните cut-off стойности, са избрани емпирично, така че да се дефинират три различни групи с нарастваща тежест на заболяването: А, В и С[7].

Въз основа на сумата от точките от тези пет показателя пациентът бива категоризиран в един от трите класа на СТР системата: А, В и С[8] (Табл. 1).

Child-Turcotte-Pughкласове, получени на база общ брой точки:

Клас А = 5-6 точки (най-малко тежко чернодробно заболяване)

Клас В = 7-9 точки (умерено тежко чернодробно заболяване)

Клас С = 10-15 точки (най-тежко чернодробно заболяване)

Клинични и

лабор. критерии

 

1 точка

 

2 точки

 

3 точки

Енцефалопатия

Няма

Лека до умерена

тежка

Асцит

Няма

Лек до умерен

тежък

Билирубин (mg/dl)

< 2

(<34.2 µmol/l)

2-3

(=34.2 -51.3)

>3

(>51.3µmol/l)

Албумин (g/dl)

>3.5

(> 35 g/l)

28-35

<2.8

<28 g/l

РТ (сек)удълж.

РТ (INR)

<4

<1.7

4-6

>6

>2.3

Табл. 1.Тристепенна класификация по СТР.

 

Прави впечатление, че общият брой точки (5-15) не е равномерно разпределен в отделните класове, най-вероятно за да отразява по-ефективно клиничното влияние на всеки нарстващ (А→В→С) клас по отношение прогнозата на заболяването[6].

СТР-точковата система има няколко ограничения: Установено е, че тази система за оценка има ограничен дискриминиращ капацитет, напр. пациент със серумен билирубин 210 mkmol/l ще получи същия брой точки, както пациент с 52 mkmol/l, въпреки че е известно, че билирубинът е важен прогностичен индикатор. Освен това два от петте индикатора (асцит и енцефалопатия) се интерпретират субективно. Не трябва да се пропуска и фактът, че кървенето от варици, който е съществен маркер за чернодробна декомпенсация, не е включено в СТР-точковата система.

Въпреки ограниченията тази система е проста, не изисква сложни изчисления, клиницистите широко я използват като прогностичен модел при пациенти с цироза. Препоръчва се оценка по СТР-точковата система при всяка клинична визита. Без чернодробна трансплантация, по-малко от 50% от пациентите с клас С декомпенсирана цироза имат преживяемост 1 година[9]. Някои автори препоръчват четири-степенна система за класификация на цирозите. Степени 1 и 2 се класифицират като компенсирана цироза, а степени 3 и 4 – като декомпенсирана цироза. Рискът от смърт нараства значително с нарастването на степените (Табл. 2).

 

Компенсирана цироза

Декомпенсирана цироза

Степен

Степен 1

Степен 2

Степен 3

Степен 4

Клиника

Варици (-)

Асцит (-)

Варици (+)

Асцит (-)

Варици (+)

Асцит (+/-)

Кървене (+/-)

Асцит (+)

Смърт (до 1 год.)

1%

3%

20%

57%

 Табл. 2. Четиристепенна система за класификация на цирози.

 

Тъй като цирозата принадлежи към групата заболявания, за които преживяемостта е принципен въпрос, основната насока на прогностичните модели при пациенти с цироза, е оценка на вероятността от смърт в определен времеви интервал. Освен това, те представляват количествена оценка на функционалния «резерв» на черния дроб, както и на възможността за прилагане на оперативна интервенция или други агресивни терапевтични действия. Сред серията от нови прогностични системи[10,11], прогностичната система MELD (Model for End Stage Liver Disease) се предлага като най-обещаваща алтернатива на СТР-точковата система[12]. Включването на CREA като маркер на бъбречната функция е една от определящите причини за превъзходството на MELD пред СТР[13].

Първоначално създаденият модел от Malinchoc и сътр. е с цел предсказване на преживяемостта след трансюгуларен интрахепатален портосистемен шънт (TIPS). С помощта на мултивариантен анализ е установено, че сред възможните променливи четири обективни променливи имат значимо и независимо влияние върху преживяемостта – билирубин, креатинин, INR и причината за развитие на цироза: алкохол и холестаза или други причини. Използвана е логаритмична транс­формация на количествени данни с оглед намаляване въздействието на екстремни резултати. Въведеният регресионен коефициент към всяка прогностична променлива отразява тяхната тежест при оценка на риска за смърт.

Рисковата оценка за всеки пациент се изчислява на база на следното уравнение:

R = 0.957 loge (CREA mg/dl) + 0.378 loge (TBil mg/dl) +

+ 1.120 loge (INR) + 0.643*
* - причина за цироза, като при причина алкохол или холестаза се задава „0”, а при друга причина – „1”[14].

След лека модификация моделът започва да се нарича MELD. За по-лесно приложение, променливите в уравнението се умножават по 10 и се закръглят, при което се получава следната формула:

MELD = 9.6 loge (CREA mg/dl) + 3.8 loge (TBil mg/dl) +

+ 11.2 loge (INR) + 6.4*
* - причина за цироза, като при причина алкохол или холестаза се задава „0”, а при друга причина – „1”[12].

MELD може да варира в границите от 6 до 40[15].

Приема се, че MELD адекватно предсказва смъртност както при хоспитализирани, така и при амбулаторни пациенти с цироза, че моделът може да се прилага при пациенти с различна причина за развитие на цироза и различна тежест на заболяването, че MELD се явява полезна скала за прогнозиране на преживяемост (Фиг. 1).

Фиг. 1. 3-месечна смъртност на базата на MELD (по 13).

 

За целта се използва с-статистика в ролята на общ оценител на възможността на MELD да предскаже определено събитие (смърт). Тази статистика, която се базира на определяне площта под ROC кривата (AUROC) варира от 0 до 1. Резултат =0.5 означава, че използваната система е без стойност по отношение предсказването на определено събитие. При резултат =1 (възможно само теоретично) системата се оценява като перфектна. Има данни, според които с-статистиката за MELD има стойност от порядъка на 0.7 за предсказване на преживяемост от 1 година след TIPS, което означава клинично-полезен. MELD се приема като надежден маркер при прогнозиране на 1- и 5-годишна преживяемост сред пациенти с широк спектър на чернодробни заболявания[16].

Статистиката за 3-месечна смъртност показва следните стойности за MELD[17]:

MELD <9 = 2.9% смъртност

MELD 10-19 = 7.7% смъртност

MELD 20-29 = 23.5% смъртност

MELD 30-39 = 60% смъртност

MELD >40 = 81% смъртност

Установено е също, че MELD е добър прогностичен маркер в случаите на кървене от варици, спонтанни бактериални перитонити и хепаторенален синдром[18,19,20].

На тази база, от 2002 г. MELD се прилага в САЩ като референтна оценяваща система при чернодробна трансплантация, като са направени две допълнителни модификации:

  • Последната променлива: причината за цироза се заменя с постоянна величина = 6.4. При пациенти с концентрация на билирубина и креатинина под 1 mg/dl, съответно 17 и 90 mkmol/l, и INR <1, същите се закръгляват на 1 за предотвратяване появата на отрицателни резултати за MELD[15].
  • Пациенти с цироза за трансплантация с хепатоцелуларен карцином (НСС) се оценяват с 24 или 29 точки по MELD за риск от смърт в рамките на 3 месеца, в зависимост от стадия на тумора (I стадий – единичен възел, по-малък от 2 cm, или II стадий – единичен възел, между 2 и 5 cm, или 2, или 3 възела, всеки от тях по-малък от 3 cm). От 2003 г. тези MELD точки са намалени, съответно на 20 и 24, поради свръхприоритизиране на пациентите с НСС. В резултат на включването на допълнителни точки, броят на пациентите, диагностицирани с НСС, нараства трикратно[21].

И СТР и MELD имат следните ограничения:

  • Мултивариантният анализ за определяне на променливата, която да бъде включена в оценяващата формула, може да се разглежда като по-надежден метод в сравнение с емпиричната селекция на променливи. Но трябва да се има предвид, че мултивариантният анализ се прави на базата на променливи, които първоначално също са подбрани емпирично. Следователно не може да бъде изключено съществуването на важна променлива, която не се взема предвид при изчисляване на MELD[6].
  • Всички променливи, включени в MELD, за разлика от СТР, са теоретически обективни. На практика, нивата на креатинина и билирубина могат да бъдат променени в резултат на терапевтични интервенции, развиване на сепсис, както и при хемолиза[6]. Интерференцията на билирубина при измерване на креатининовата концентрация също може да доведе до вариации при опредеделяне на MELD, което да се отрази на приоритизирането за чернодробната трансплантация. Установено е, че с нарстване на билирубиновата концентрация, нарастват вариациите при определяне на креатинин: при TBil <100 mkmol/l, вариацията в MELD е по-малка или равна на 3 точки, при TBil >400 mkmol/l, вариацията в MELD е по-малка или равна на 7 точки[22]. Самото измерване на креатинина е обременено със значителна междулабораторна вариация, основно свързана с вида на използвания биохимичен анализатор и не толкова с принципа на използвания метод[23].
  • Сред трите променливи в MELD – билирубин, креатинин и INR, последната е с междулабораторна вариация около 25%, което може да се транслира във вариация на MELD до около 20%[24]. Дискусионен е и изборът на INR, вместо други маркери за коагулация, като РТ в сек. или РТ в %. Проведено е проучване за изследване на РТ със седем различни тромбопластинови реактиви, които предварително са калибририани чрез изследване на пациенти, приемащи Вит. K антагонисти и здрави индивиди, с оглед определяне на ISI (vka), необходимо за превръщане на РТ в INR. За всеки от тромбопластините e определен и ISI (liver), чрез заместване при калибрирането на плазмите от пациенти с Вит. K антагонисти, с такива – от пациенти с цироза. Получената средна стойност със седемте тромбопластина се е различавала значимо (р<0.001) за INR (vka), за разлика от средната стойност за INR (liver). Аналогично, определените MELD (vka) се различават значително (р<0.001) при използване на различни тромбопластини, за разлика от MELD (liver)[25,26]. Освен това, протромбиново време, както и тромбоцитният брой често са абнормални и насочват към състояние на хипокоагулабилитет. Обаче относително лошата корелация между кървене и резултатите от лабораторните тестове, както и установените наскоро факти, че генерирането на тромбин и тромбоцитната адхезия са нормални при пациенти с хронични чернодробни заболявания, подкрепят схващането, че тези пациенти могат да са в хемостатичен баланс като резултат от едновременни промени както по отношение на про-, така и на антикоагулантната активност.

Поради успоредните промени на про- и антихемостатичните процеси пациентите с хронични чернодробни заболявания (ХЧЗ) имат една ребалансирана хемостаза. Това ново ниво на баланс е в по-малка степен стабилно в сравнение с баланса при здрави индивиди. При настъпване на усложнения при пациентите с ХЧЗ, като инфекция или бъбречна недостатъчност, съществуващият баланс лесно може да бъде нарушен и изтеглен към хипо- или хиперкоагулационен статус. Повечето изследвания върху хемостатичния баланас са проведени при пациенти с компенсирана чернодробна цироза. Остава открит въпросът дали този баланс се запазва и при пациенти с тежка декомпенсация.

Принципно ограничение при използването на MELD е необходимостта от сравнително сложни изчисления, което ограничава неговото използване при леглото на болния. Логаритмичните трансформации на количествените променливи се правят с оглед подобряване на тяхната значимост в статистическия модел. Все още няма ясно доказателство, че това статистическо усъвършенстване води до значимо подобрение при определяне на MELD[6]. Освен това, няма ясно посочени „отрязващи” стойности за MELD, категоризиращи индивидуалния пациент по отношение на риска от смърт[15]. С въвеждането на MELD асцитът е отстранен от списъка с променливи, използвани за оценка на прогнозата. Въпреки че интерпретацията може да бъде субективна, установено е, че персистиращият асцит и нисък натрий идентифицират подгрупа от пациенти със сравнително нисък MELD (под 21) и висок риск от ранна смърт[27,28].

Концентрацията на Na+ е обективен показател за тежестта на заболяването. При пациенти с цироза хипонатриемията възниква в резултат на задръжка на вода. Системната артериална вазодилатация води до освобождаването на антидиуретичен хормон, който индуцира дилуционна хипонатриемия. Тъй като активирането на тези механизми корелира със степента на портална хипертония, то може да се приеме, че хипонатриемията е индиректен маркер за портална хипертензия при цироза[29].

Някои проучвания установяват, че хипонатриемията е силен предиктор за ранна смърт, независимо от MELD[28,30,31]. Всяко намаление в концентрацията на Na+ с 1 mmol/l, когато той е в граници между 120 и 135 mmol/l, съответстват на 12% намаление в 3-месечната прогноза за преживяване[31]. На базата на тези данни MELD е модифициран в MELD-Na[32].

Точността на този модел се приема като малко по-добра от тази на MELD при приоритизиране на нуждаещите се от трансплантация. Установено е, че ефектът на хипонатриемията е по-висок при пациенти с нисък MELD, в сравнение с тези с висок MELD. Ограничението при използването на серумния натрий за изчисляване на MELD-Na идва от факта, че значими промени в концентрацията на този показател могат да са резултат от други фактори, като напр. назначаване на диуретици[15].

Мултивариантни анализи сочат, че освен концентрацията на Na+ и възрастта на пациента е независимо свързана с риска от смърт. В тази връзка се предлага интегриран модел – iMELD. Във формулата за изчисляване на iMELD, коефициентът на MELD се приема с тежест = 1, коефициентът за възраст е 0.3 за всяка година от възрастта на пациента и -0.7 – за концентрацията на серумния натрий. За избягване на отрицателни стойности към резултата се добавя 100. Приема се, че iMELD е по-добър при предсказването на неблагоприятен изход в рамките на 3, 6 и 12 месеца сред независима кохорта от пациенти с цироза, включени в листа за трансплантации: auROC нараства съответно с 8.6%, 11.3% и с 13.4%[33].

       

Заключение

MELD/iMELD предлага точна кратковременна прогностична информация и би трябвало да се изчислява при всички пациенти с цироза или напреднало чернодробно заболяване.

 

 

 

kнигопис:

1. Thornton, K. et al. Evaluation and Рrognosis of patients with cirrhosis. www.hepatitisc.uw.edu/go/evaluation-staging-monitoring/evaluation-prognosis-cirrhosis
2. Fleck A, Raines G, Hawker F, Trotter J, Wallace PI, Ledingham IM, et al. Increased vascular permeability: a major cause of hypoalbuminaemia in disease and injury. Lancet 1985;1:781–784.
3. Moseley RH. Sepsis and cholestasis. Clin Liver Dis 2004;8:83–94.
4. Plessier A, Denninger MH, Consigny Y et al. Coagulation disorders in patients with cirrhosis and severe sepsis. Liver Int 2003;23:440–448.
5. Kunze K. Metabolic encephalopathies. J Neurol 2002;249:1150–1159.
6. Franc¸ois Durand, Dominique Valla. Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child–Pugh versus MELD. Journal of Hepatology 42 (2005) S100–S107
7. Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. In: Child CG, editor. The liver and portal hypertension. Philadelphia: W. B. Saunders Co., 1964; 50.
8. Pugh RN, IM Murray-Lyon, JL Dawson at al. Transection of the esophagus for bleeding esophageal varices. Br J Surg. 1973; 60: 646-649.
9. D Amico G., G. Garsia-Tsao, L. Pagliaro. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J. Hepatol. 2006; 44:217-231.
10. Merli M, Riggio O, Dally L. Does malnutrition affect survival in cirrhosis? PINC (Policentrica Italiana Nutrizione Cirrosi) Hepatology 1996;23:1041–1046.
11. Poynard T, Naveau S, Doffoel M. et al. Evaluation of efficacy of liver transplantation in alcoholic cirrhosis using matched and simulated controls: 5-year survival. Multi-centre group. J Hepatol 1999;30:1130–1137.
12. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with endstage liver disease. Hepatology 2001;33:464–470.
13. Wiesner R, Edwards E, Freeman R et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology 2003;124:91–96.
14. Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology 2000;31:864–871.
15. F Durand, D. Valla. Assessment of prognosis pf cirrhosis. Semin Liver Dis 2008;28[1]: 110-122.
16. Said, A., J. Williams, J. Holden et al. Model of end-stage liver disease score predicts mortality across a broad spectrum of liver disease. J. Hepatol 2004; 40:897-903
17. Organ Procurement and Transplantation Network. 2007 OPTN/SRTR Annual Report.
18. Chalasani N, C. Kahi, F. Francois et al. Model of end-stage liver disease (MELD) for predicting mortality in patients with acute variceal bleeding. Hepatology 2002; 35: 1282-1284.
19. Evans L., W. Kim, J.Poterucha, P. Kamath. Spontaneous bacterial peritonitis in asymotomatic outpatients with cirrhotic ascites. Hepatology 2003; 37: 897-901.
20. Alessandria C., O. Ozdogan, M. Guevara et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome: relevance to liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 1282- 1289.
21. Hayashi PH, J .Trotter, L.Forman, et al. Impact of pretransplant diagnosis of hepatocellular carcinoma on cadveric liver allocation in the era of MELD. Liver Transpl 2004;10:42–48.
22. Cholongitas E, L.Marelli , A. Kerry, A. Burroughs. Different methods of creatinine measurement significantly affect MELD scores. Liver Transpl. 2007 Apr;13[4]:5
23-9.23. Miller WG, Myers GL, Ashwood ER et al. State of the art in accuracy and interlaboratory harmonization.Arch Pathol Lab Med. 2005 Mar;129[3]:297-304.
24. Trotter J., J. Olson, J. Lrfkowitz et al. Changes in international normalized ratio (INR) and model of end-stage liver disease (MELD) based on selection of clinical laboratory. Am J Transplant 2007;7:1624-1628.
25. Tripodi A., V. Chantarangkul, M. Primignani et al. The international normalized ratio calibrated for cirrhosis (INR liver) normalizes prothrombin time results for model of end-stage liver disease calculation. Hepatology 2007; 46[2]: 520-527.
26. Bellest L., V. Eschwege, R. Poupon et al. A modified international normalized ratio as an effective way of prothrombin time standardization in hepatology. Hepatology 2007; 46[2]: 528-534.
27. Senyal A., C. Genning, K. Reddy et al. The north American study for the treatment of refractory ascites. Gastrenterology 2003; 124:634-641.
28. Heuman D., S. Abou-Assi, A. Habib et al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death. Hepatology 2004; 40: 802-810.
29. Albillos A., L. Colombato, R. Grszmann. Vasodilatation and sodium retention in prehepatic portal hypertension. Gastrenterology 1992; 102:931-935.
30. Biggins S., H.Rodrigues, P. Bacchetti et al. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 32-39.
31. Londono M., A. Cardenas, M. Guevara et al. MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation. Gut 2007;56:1283-1290.
32. Biggins S.,W. Kim, N. Terrault et al. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD. Gastrenterology 2006; 130:1652-1660.
33. Luca A., B. Angermayr, G. Bertolini, F. Et al. An integrated MELD model including serum sodium and age improves the prediction of early mortality in patients with cirrhosis. Liver Transpl. 2007; 13[8]: 1174-1180.