Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2015

Клинична значимост на човешките херпесни вируси 6 (HHV-6) и 7 (HHV-7)

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Златко Кълвачев, дмн
Вирусолог в УМБАЛ и ДКЦ „Софиямед“


 Човешките херпесни вируси 6 (HHV-6) и 7 (HHV-7) са розеоловируси, членове на бета-херпесната субфамилия. Първичното заразяване с тях се случва в ранната детска възраст и обикновено протича като леко грипоподобно заболяване, понякога с кожен обрив (rash; exanthema subitum). Двата вируса са широко разпространени сред здравите хора, като латентният вирус се открива в макрофагите и/или T-лимфоцитите. Носителството е пожизнено, като реактивацията на HHV-6 и HHV-7 най-често протича асимптомно, но вирусите се излъчват със слюнката. Масово е разбирането, че тези вируси са безобидни, но нерядко реактивираният вирус може да доведе до развитие на тежко заболяване, особено при пациенти с потиснат имунитет.

HHV-6 и HHV-7 имат типичните морфологични характеристики на херпесните вируси: окръглени частици с големина 160-200 nm, двойно-верижен ДНК-ов геном, икосаедрален капсид, ограден от т.нар. тегумен и външна липидна обвивка с клетъчен произход, пронизана от вирусни гликопротеини (Фиг. 1).

Фиг. 1. Електронна микрография (а) и схематично устройство (б) на херпесните вируси.

(а)     

(б)

                    

HHV-6 е изолиран през 1986 г. от кръвни мононуклеарни клетки на имунокомпроментирани пациенти, а по-късно са идентифицирани вариантите HHV-6А и HHV-6B. HHV-7 е изолиран няколко години по-късно (1990 г.) от T-лимфоцитите на здрави кръводарители. Сравнителните проучвания доказват генетичното, биологичното и имунологичното им сходство с другите херпесни вируси, поради което са включени в херпесвирусното семейство (Табл. 1).

Табл. 1. Семейство Херпесни вируси (Herpesviridae).

Подсемейство

Род

Вид

Alphaherpesvirinae

Simplexvirus

Human herpesvirus 1

Human herpesvirus 2

Varicellovirus

Human herpesvirus 3 (Varicella-Zoster virus)

Betaherpesvirinae

Cytomegalovirus

Human herpesvirus 5 (Cytomegalovirus)

Roseolovirus

Human herpesvirus 6

Human herpesvirus 7

Gammaherpesvirinae

Lymphocriptovirus

Human herpesvirus 4 (Epstein-Barr virus)

Rhadinovirus

Human herpesvirus 8 (Kaposi’s sarcoma virus)

         

И двата вируса са повсеместно разпространени - специфични серумни антитела от клас IgG се откриват при над 90% от хората от всички възрасти. Установено е, че най-често първичната инфекция с HHV-6 и HHV-7 се случва при децата на възраст 1-2 години.

Начинът на разпространение остава неясен, но това, че първичната репликация на HHV-6 протича в епителните клетки и се открива в слюнката предполага, че контактният и/или въздушно-капковият механизъм на предаване са водещи, специално за HHV-6B. Вродени инфекции се документират при около 1% от ражданията и са асимптомни. Секвенционните анализи на HHV-6, изолирани от майка и дете, показват, че и вертикалният начин на заразяване е възможен.

Заразяването с HHV-7 също най-често се осъществява чрез пряк контакт и/или по въздушно-капков механизъм, защото вирусът се открива в слюнката на здрави индивиди. За разлика от HHV-6 обаче засега няма доказателства за конгенитална HHV-7 инфекция. Въпреки това HHV-7 ДНК се открива в около 10% от изследваната кърма, което предполага възможност за заразяване при кърмене.

Подобно на другите херпесни вируси, HHV-6 и HHV-7 навлизат в период на пожизнена латентна форма на инфекция след първичното заразяване. Проявата и може да бъде „истински латентна“ – без продукция на инфекциозен вирус, или „хронична“ – с продукция на минимални количества инфекциозни вирусни частици. И двете форми на латентност могат да се наблюдават в един и същи организъм, но докато „хроничната“ се документира основно в слюнчените жлези, „истинската латентна форма“ с епизоди на периодична реактивация се наблюдава предимно в макрофагите и CD4+ T-клетките.

Специфични HHV-6 вирусни секвенции могат да се открият в различни тъкани на здрави индивиди – кожно-епителни клетки, урогенитална мукоза, фибробласти, щитовидна жлеза, панкреас, черен дроб и др., а ДНК секвенции на HHV-7 се откриват в клетки от стомашна лигавица. За отбелязване е обаче, че няма доказателства за вирусна реактивация в тези клетки.

 

Връзка на HHV-6 и HHV-7 с различни клинични прояви.

Първичната HHV-6 инфекция при деца води до развитие на т.нар. „шеста болест“ (exanthemа subitum; roseola infantum) с висока температура и обрив. Заболяването обикновено протича леко, но понякога може да се наблюдават конвулсии. Редките усложнения се изразяват с развитие на хепатит, артрит, енцефалопатия и реактивен хемофагоцитен синдром.

Първичната HHV-6 инфекция при юношите се среща по-рядко и се проявява като неясно фебрилно състояние и/или хетерофилно-негативна инфекциозна мононуклеоза. Обикновено, когато се развие клинична картина, тя се дължи на реактивирана HHV-6 инфекция и обикновено се наблюдава при имунокомпроментирани пациенти. Реактивация на HHV-6 може да се наблюдава и при имунокомпетентни, най-често във връзка с друго заболяване. Клинично проявените инфекции в тези случаи обикновено са свързани с варианта HHV-6B, като причината за това остава неуточнена.

Възможно място за реактивация и съответно увреждане от HHV-6 е ЦНС. Описани са различни клинични състояния както при малки деца с първична инфекция, така и при по-големите (реактивация) - енцефалити, демиелинизиращи енцефаломиелити и миелопатия. HHV-6 ДНК секвенции се откриват при пациенти с темпорално-лобова епилепсия, което говори за вероятна етиологична връзка. И в тези случаи вариантът HHV-6A се открива по-често в ликвора, отколкото в периферната кръв и/или слюнката на децата, поради което се счита за по-невротропен.

HHV-6 е важен патоген при трансплантираните. HHV-6 инфекция или реактивация се документира при около 50% от трансплантираните с костен мозък и при 20-30% от бъбречно и чернодробно трансплантираните, обикновено 2-3 седмици след трансплантацията. При по-голямата част от трансплантираните се открива HHV-6B. Описана е и супер инфекция с HHV-6 на реципиент с друг щам на вируса, произтичащ от донора. Вирусната инфекция/реактивация може да се прояви с висока температура, левкопения, кожни обриви, пневмония, подтисната функция на костния мозък, енцефалит и отхвърляне на присадения орган.

Спектърът от заболявания, свързани с първичната инфекция с HHV-7, е подобен на този при HHV-6, въпреки че протичането им като цяло е по-леко. HHV-7 инфекцията обикновено протича безсимптомно, но понякога при децата се наблюдава повишена температура без обрив и exanthema subitum. Въпреки относително малкото описани случаи, първичната инфекция с HHV-7 при деца може да доведе до развитие на увреждане на ЦНС, вкл. хемиплегия и температурни конвулсии и гърчове. HHV-7 ДНК се открива и в ликвора на болни от епилепсия.

Обсъжда се ролята на HHV-7 и при някои случаи на хепатити, неясни температурни състояния, симптоми, наподобяващи на инфекция с вируса на Epstein-Barr и мононуклеоза при отсъствие на EBV. Високи титри на антитела към HHV-7 се откриват и при някои случаи на хронична умора, но връзката между вируса и заболяването остава дискусионна.

Силно ограничена е информацията за ролята на HHV-7 при трансплантирани. Предполага се, че HHV-7 може да води до забавеното функциониране на присадения орган, но засега инфекцията не може да се свърже категорично с определен клиничен синдром. Много е вероятно HHV-7 да води до реактивиране на HHV-6, поради което ефектите на HHV-6 да припокриват тези на HHV-7. Други проучвания показват, че HHV-7 може да играе ролята на ко-фактор при заболявания, причинени от CMV при трансплантираните. Възможна е и едновременната реактивация и на трите вируса (HHV-7, HHV-6 и CMV).

От изложеното става ясно, че проблемите, свързани с HHV-6 и HHV-7 не са лесни за решаване. Трудно е да се разграничат случаите, в които вирусите играят реална роля при определено заболяване или те просто присъстват в увредените клетки, предвид широкото им разпространение сред хората. Дебатът се фокусира и върху това, дали откриването на специфични вирусни ДНК секвенции в кръвта е свързано с активната им репликация (виремия) или става дума за „изтичане“ на вирусна ДНК от латентно инфектираните клетки. Дискусията, започнала още с откриването на тези вируси, продължава.

       

            

Книгопис:
1. Caselli E., Di Luca D. (2007). Molecular biology and clinical associations of Roseoloviruses human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7. New microbiologica 30: 173-187.
2. Douglas D. Richman D., Whitley R., Hayden F. (2009). Clinical virology 3rd ed. Chapter “Human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7”. Washington, DC:ASM Press.