Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2015

Продължителност на имунитета при деца, ваксинирани при раждане с рекомбинантни ваксини срещу хепатит В

виж като PDF
Текст A
П. Теохаров1, А. Кеворкян2
1НЦЗПБ, гр. София, 2МУ, гр. Пловдив


България е сред първите страни, присъединили се към инициативата на Световната Здравна Асамблея за включване на ваксината срещу хепатит В в имунизационните програми на страните-членки. Същевременно малко са изследванията в страната върху продължителността на протекцията, осигурена от ваксината, особено при деца. Проучването обхвана 141 деца, ваксинирани при раждане с рекомбинантни ваксини срещу HBV[1]. Средната възраст на изследваните 141 деца е 9.76±0.64 години. Ваксините са приложени, съобразно действащия в страната Имунизационен календар. През периода, обхващащ изследването (1992–2007), е прилагана ваксината Engerix B (SmithKline Biologicals), с прекъсване за две години (1999-2000), когато е използвана ваксината - Euvax B (LG Chemical LTD). Интервалът след проведената имунизация с хепатит B ваксина е между 5 и 15 години, като децата бяха разделени на три групи (5, 10 и 15 години) след приключване на пълния имунизационен курс.

Прието е персистирането на постваксиналния имунитет да се измерва и оценява по няколко начина: наличие на анамнестичен имунен отговор след бустер доза ваксина, изследване in vitro на В- и Т-клетъчна активност, определяне дела на инфектираните сред имунизираните и серопревалентни проучвания[2].

Приложихме два от цитираните способа за определяне продължителността на постваксиналния имунитет:

1. Определяне персистирането на постваксиналния имунитет при деца посредством проследяване дела на инфектираните с HBV сред имунизираните

Кръвните проби бяха изследвани за наличие на три маркера на HBV инфекция - HBsAg, anti-HBc и количествено за определяне на anti-HBs антитела (Табл. 1).

Табл. 1. Резултати от сероепидемиологично проучване с HBV маркери (anti-HBs, HВsAg, anti-HBc) при имунизирани срещу хепатит B деца.

Брой изследвани (n)

anti-HBs ≥ 10mIU/ml

n (%)

anti-HBs <10mIU/ml

n (%)

HВsAg (-),anti-HBc (-)

HВsAg (+), anti-HBc (+)

141

95 (67.4%)

45 (31.9%)

1 (0.7%)

 

Протективни anti-HBs антитела (≥10 mIU/ml) се доказаха при 95 от изследваните 141 деца (67.4%) при средна геометрична концентрация (GMС), възлизащ на 63.6 mIU/ml. Антителата под граничния праг от 10 mIU/ml са установени при 46 (32.6%) деца. Изследванията установяват намаляване нивото на anti-HBs антителата при деца, имунизирани на възраст под 1 година[3], като спадът е най-изразен през първата година след имунизацията и в последствие темпът на снижение се забавя[4]. В резултат на множество наблюдения, за закономерност се приема фактът, че с времето количеството на протективните anti-HBs антитела спада под възприетия за граничен праг от 10 mIU/ml при 10-50% от ваксинираните преди 10-15 год.[5].

Само при едно (0.7%) от изследваните 141 деца се доказа наличие на HВsAg, anti-HBc и липса на anti-HBs, насочващо към диагнозата хронична HBV инфекция. Не се доказаха случаи на т.нар. ”breakthrough” инфекция. Разпределението на децата с негативен резултат за маркерите HВsAg и anti-HBc (общо 140) в зависимост от продължителността на периода след имунизация и наличието на серопротекция (дял на децата с anti-HBs ≥10 mIU/ml) и средната геометрична концентрация (GMС) на антителата са представени на Табл. 2.

Табл. 2. Ниво на серопротекция (anti-HBs≥10 mIU/ml, %) и GMC (mIU/ml) в зависимост от продължителността на периода след имунизация срещу хепатит В.

Период след имунизация

(години)

Брой изследвани (n)

anti-HBs

≥10 mIU/ml     n (%)

anti-HBs

<10 mIU/ml     n (%)

Pearson χ2

GMC, mIU/ml

I гр.

(5.54±0.2)

52

44 (84.6)

8 (15.4)

10.93; p<0.05

76.05

II гр.

(10.42±0.31)

52

29 (55.8)

23 (44.2)

58.1

III гр.

(14.9±0.41)

36

22 (61.1)

14 (38.9)

50.33

Общо

140

95

45

 

63.57

                 

Най-значима степен на серопротекция се наблюдава в I-ва група - 84.6% (44/52), при която интервалът след проведената имунизация е най-кратък – средно 5.54 год. Установи се спад в степента на серопротекция с времето. Това е най-изразено в групата, при която имунизацията е проведена преди 10 години – наличие на anti-HBs ≥10 mIU/ml в 55.8% (29/52), като разликата спрямо групата, при която имунизацията е най-отдалечена във времето (III гр.) - 61.1% (22/36), не е статистически значима (р>0.05). Количеството на протективните антитела варира в много широк диапазон ‑ от 10 до 1 080 mIU/ml, като преобладаващият брой деца 64/95 (67%) бяха с количества под 100 mIU/ml (Фиг. 1).

Не се установиха значими различия в нивото на постваксиналния имунитет по пол - 71.01% при момчета при GMС 51.51 mIU/ml и в 64.8% при момичета при GMС 75.34 (p>0.05). Данните от проучването показват, че количеството на антителата, индуцирани от ваксината, спадат с времето и може да достигнат до много ниски или дори недоловими нива. Отсъствието на доказуеми антитела при лица, имунизирани преди години, обаче не означава задължително загуба на протекция. Индиректно доказателство за наличието на протекция при 99.3% от ваксинираните преди 5-15 години 141 деца може да се приеме отсъствието на хронична инфекция.

Фиг. 1. Разпределение на постваксиналните антитела при деца (n=95) със стойности на anti-HBs ≥10 IU/ml.

   

                  

2. Определяне персистирането на постваксиналния имунитет при деца посредством доказване на анамнестичен имунен отговор след бустерна доза ваксина.

Широко прилаган, индиректен способ за измерване на продължителността на протекцията е доказване на наличието на имунна памет, провокирана от допълнителен прием ваксина. Наличието на имунна памет може да се оцени чрез измерване на имунния отговор при бустерна доза ваксина, приет като анамнестичен имунен отговор (АИО). Прието е АИО да се дефинира при образуване на anti-HBs антитела в защитен титър (≥10 IU/ml) в периода между 2 и 4 седмици след прилагане на бустер при лица, които нямат измерими стойности на антителата.

От общо 45 деца със стойности на anti-HBs <10 mIU/ml, с бустерна доза педиатрична ваксина (Engerix-B, GSK, Belgium), бяха имунизирани 24 деца (53.3%), като на контролното изследване се явиха 23 от тях. Анамнестичният имунен отговор се определяше след утвърден интервал (14-28 дни), подобно на повечето публикувани проучвания в света[6,7]. Резултатите са показани на Фиг. 2.

АИО в нашето проучване се установи при всички деца - 100% (23/23), което доказва персистирането на имунологична памет поне 5 до 15 години след проведена имунизация. По литературни данни след провокация (бустер), нивото на отговорилите с протективни титри срещу хепатит Вварира в широк диапазон: 71.3%[8] до 100%[9].

Наличието при 100% от децата на anti-HВs след бустерната доза показва персистиране на имунологичната памет повече от 10-15 години след имунизация на здрави новородени с хепатит В ваксина, независимо че след бустерната доза (в рамките на 1 година) се очаква тяхната концентрация отново да спадне[10].

Фиг. 2. Резултат от изследването за анамнестичен имунен отговор (АИО) след бустерна доза ваксина при 23 деца с първоначална стойност на anti-HBs <10 IU/ml.

             

При децата с АИО средната геометрична концентрация след бустера достигна 337.38 mIU/ml или над пет пъти по-висока стойност в сравнение с групата деца с първоначално изходно количество на anti-HBs ≥10 IU/ml. Количеството на anti-HBs след ваксиналната стимулация варира между 15-955 mIU/ml (Фиг. 3).

Фиг. 3. Разпределение на постваксиналните антитела при деца (n=23) с първоначална стойност на anti-HBs <10 IU/ml след бустерна доза ваксина.

            

Прилагайки скала за оценяване на стойността на имунния отговор на изследваните проби, се разпределя в три групи: при стойност на anti-HBs в диапазона от 10-50 mIU/ml оценяваме имунния отговор като "слаб", в диапазона от 50-100 mIU/ml и >100 mIU/ml имунният отговор се оценява като "добър" и "много добър", съответно. Съпоставяйки имунния отговор в двете групи:

1) без бустер, 5 до 15 г. след имунизацията и

2) след бустер при деца с начален титър на anti-HBs <10 mIU/ml по прeдставената скала (Фиг. 4), прави впечатление, че в групата без бустер с най-висок относителен дял са децата с титри на антителата в диапазона 10-50 mIU/ml ("слаб" отговор) – 42%, а в група след бустер най-висок е относителният дял на отговорилите в диапазона >100 mIU/ml ("много добър" отговор) – 82.6% (p<0.05).

Бустерната доза ваксина успешно стимулира паметовите клетки и индуцира не само бърз, но и силен отговор. Други изследователи също установяват, че ваксиналната стимулация води до образуване на anti-HВs >100 mIU/ml в над 50% от случаите[11].

Фиг. 4. Съпоставяне силата на имунния отговор в групата с първоначална стойност на anti-HBs ≥10 mIU/ml и групата с АИО.

          

Проучвания сочат, че имунитетът след ваксинация срещу хепатит тип В се поддържа дълго след намаляването на anti-HBs антитела <10 mIU/ml, благодарение на имунологичната памет, детерминирана от HBsAg-специфичните паметови В-лимфоцити[12], като проучванията в тази област продължават.

Ефикасността на имунизацията с хепатит В ваксина е проучвана при различни имунизационни схеми и ваксини в различни страни. През последните 30 години са натрупани много научни факти в света и у нас относно епидемиологичната, имунологичната и икономическата ефективност на хепатит В ваксината. Наблюдава се редуциране както на общата заболяемост от хепатит В, така и драстично намаляване на заболяемостта от хепатит В сред имунизираните от 1992 до 2006 г. деца както в страни, въвели универсалната имунизация, така и в България[13,14].

Продължителността на протекцията след рутинна имунизация на новородени с хепатит В ваксина се проучва и в момента, като периодът на изследванията достига 30 години. Констатираният спад в титъра на постваксиналните антитела в това проучване е установен във всички досегашни изследвания в тази област, като установяването на имунна памет е от особена важност за определяне срока на протекция срещу HBV на имунизираните контингенти. Проучванията в тази насока са правени и ще продължават да се правят за установяване с точност на срока на протекция, при използване на най-разпространените, рекомбинантни ваксини, използвани в над 160 страни по света.

Особената важност на тези проучвания произхожда от необходимостта да се определи моментът и възрастта (особено при децата, ваксинирани при раждане) за включване на бустерна доза, за поддържане на адекватен хуморален имунитет срещу HBV, ако извършваните по света проучвания покажат необходимост от това.

През 2000 г. Европейска консенсусна група, конструирана за изграждане на становище относно продължителността на постваксиналния имунитет, индуциран от хепатит В ваксината, формира консенсус, според който натрупаните научни наблюдения и доказателства не подкрепят на този етап необходимостта от бустерна доза хепатит В ваксина при имунокомпетентни индивиди (новородени, деца и подрастващи), отговорили на първичната ваксинална схема. През 2002 г. и 2009 г. СЗО потвърждава това становище, като се подчертава необходимостта от оценка на персистирането на имунна памет във времето в страните, провеждащи имунизация срещу хепатит тип В[15]. Получените от нас резултати показват наличието на имунна памет при всички проучени деца, получили бустерна доза ваксина, 5-15 години след първоначалния курс на имунизация с рекомбинантна ваксина срещу хепатит тип В, като в следствие на това липсват данни за необходимост от бустерна доза ваксина срещу HBV на този етап при провеждането на имунизация според Имунизационния календар в България.

 

Изводи:

  • Имунизацията с рекомбинантни ваксини срещу хепатит тип В при деца осигурява надеждна и дълготрайна протекция.
  • При спад на специфичните антитела под защитния титър бустерна доза доказва наличието на имунна памет при деца.

              

                 

Кногопис:
1. Teoharov P, Kevorkyan A, Petrova N, Baltadzhiev I, Van Damme P.Immune memory and immune response in children from Bulgaria 5-15 years after primary hepatitis B vaccination. Pediatric Infeсt. Dis J, 2013, 32 (1):51-53.
2. Leuridan E., P. van Damme. Hepatitis B and the need for a booster dose. Clin Infect Dis. 2011. 53(1): 68-75.
3. Saffar MJ, MS Rezai. Long-term antibody response and immunologic memory in children immunized with hepatitis B vaccine at birth. Indian pediatrics. 2004, vol 41, 1232-1237.
4. CDC. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of Hepatitis B virus infection in the United States. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part I: Immunization of Infants, Children, and Adolescents. MMWR, 2005,54 (RR 16);1-23
5. Fitz Simons D, François G, Hall A. Long-term efficacy of hepatitis B vaccine, booster policy, and impact of hepatitis B virus mutants.Vaccine, 2005,23 : 4158-66.
6. Poorolajal J, Mahmoodi M, Majdzadeh R, et al. Seroprotection of hepatitis B vaccine and need for booster dose: a meta-analysis. Journal of Hepatitis Monthly 2009, l 9, (4) 293-304.
7. Zanetti AR, Mariano A, Romanò L, D'Amelio et al .Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet. 2005, 366(9494):1379-84.
8. Lu CY, Ni YH, Chiang Bl, Chang MH et al. Humoral and cellular immune responses to a hepatitis B vaccine booster 15- 18 years after neonatal immunization. J Infect Dis. 2008; 197(10): 1419-26.
9. Dahifar H., A. Ghorbani, F. Mousavi. Anti-HBs in immunized children with Cuban hepatitis B vaccine and impact of booster dose after five years. Pak J Med Sci. 2008; 24(4):571-4
10. Williams IT, ST Goldstein, J Tufa et al. Long term antibody response to hepatitis B vaccination begining at birth and to subsequent booster vaccination. Pediatr Infect Dis J.2003; 22(2):157-63.
11. Jack AD, AJ Hall, N. Maine, et al. What level of hepatitis B antibody is protective? Journal of Infectious Diseases.1999; 179:489-92.
12. Samandari T., AE. Fiore, S. Negus et al. Differences in response to a hepatitis B vaccine booster dose among Alaskan children and adolescents vaccinated during infancy. Pediatrics. 2007; 120; e373-e381.
13. But D, CL Lai, WL Lim et al. Twenty- two years follow- up of a prospective randomized trial of hepatitis B vaccines without booster dose in children: final report. Vaccine, 2008, l. 26, (51): 6587-91.
14. Yuen M-Fung, W-L Lim, AO Chan et al. 18- year follow-up study of a prospective randomized trial of hepatitis B vaccinations without booster doses in children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2(10): 941-45
15. WHO:Hepatitis B vaccines.Wekly Epidemiol Rec,2009, 40: 405-442.